CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh 1. Định nghĩa Vàng da ở trẻ sơ sinh là do có sự gia tăng của bilirubin trong máu khi nồng độ bilirubin máu tăng trên 170 mol/l [39],[40]. Vàng da có thể do tăng bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc kết hợp (bilirubin trực tiếp).
Trước một trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da ta cần xác đinh rõ vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý. Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân khác nhau. Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do không tan trong nước, khi nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc tăng bilirubin TT – dạng kết hợp tan trong nước, có thể đào thải ra ngoài qua nước tiểu và qua phân. Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh.
Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý. Do đó, khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da sinh lý hay vàng da bệnh lý. Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 5 sau sinh và tự khỏi sau 1 tuần do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu. Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin máu từ 10 - 14,8 mg% ngày thứ 3 - 5 sau đẻ ở trẻ đủ tháng và dưới 10 mg% ở trẻ đẻ non tháng được gọi là vàng da sinh lý [33].
Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu, thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân 4 khác. Vàng da tăng bilirubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những trẻ có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng da [4],[54]. Theo toán đồ của Maisel và Gifford (1994) thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da tăng nhanh, có thể vàng toàn thân, da vàng sáng hoặc vàng đậm. Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non.
Xét nghiệm nồng độ bilirubin trong máu tăng > 14,8 mg% (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và > 10mg% (170µmol/l) ở trẻ đẻ non tháng hay (tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc 8 µmol/l máu/giờ). Từ đó có lựa chọn quy trình cấp cứu thích hợp theo tuyến và điều kiện trang thiết bị của cơ sở y tế. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp 1. Sự hình thành bilirubin Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của huyết sắc tố.
Dưới xúc tác của enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh từ HEM) ở hệ liên võng nội mô sẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân bằng nhau về số lượng). Sau phân tách, Fe được giữ lại trong cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym biliverdin reductase, tạo thành bilirubin Ixα. Sự tạo thành bilirubin đơn thuần liên quan đến enzym hem oxygenase là một quá trình phổ biến.
Hệ thống lưới nội mô, đặc biệt là lách, cơ quan tiêu hủy hồng cầu già đóng góp lớn cho việc sản xuất bilirubin, 80% HEM có nguồn gốc từ nguồn này, phần còn lại từ quá trình tạo máu không hiệu quả và từ hemoprotein, nonhemoglobin. 5 Hệ liên võng nội mô: Hồng cầu phân hủy thành Hemoglobin Máu: Bilirubin GT + Albumin Gan: Glucuronyl transferase (Ligandin, Protein Y-Z) chuyển bilirubin GT -> Bilirubin TT Đường mật: Bilirubin TT Máu: Bilirubin TT Ruột Tuần hoàn ruột - gan Phân Nước tiểu Sơ đồ chuyển hóa bilirubin 1. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion) Bilirubin ở dạng GT trong máu có công thức dạng 4Z-15Z bilirubin IXα, đó là dạng đồng phân liên kết hydro nội nguyên tử và có điện tích âm, giải thích được bản chất ưa lipid, khi lưu hành trong máu bilirubin được gắn với albumin. Do có điện tích và ưa lipid nên dễ dàng vượt qua màng phospholipid, xâm nhập qua màng tế bào, màng nhau thai, hàng rào máu não, nếu như không được gắn với albumin máu [44].
Theo Wang, bilirubin GT là chất độc tiềm năng, khi vào máu hầu hết được gắn với albumin một cách 6 nhanh chóng rồi được chuyển đến gan, liên kết với ligandin và emzym uridine diphosphate glucuronyl transferase (UDPGT) để tạo thành bilirubin TT, phần bilirubin GT còn lại rất ít, không đủ gây hại cho cơ thể [51]. Bilirubin GT lưu thông trong máu, liên kết thuận nghịch với albumin, tỷ lệ bilirubin/albumin (B/A) < 0,8 (khoảng 7 mg bilirubin gắn với 1 gram albumin) [25],[27]. Sự có mặt của các yếu tố cạnh tranh nội sinh và ngoại sinh, chẳng hạn như một số loại thuốc và một số protein khác như alpha fetoprotein, lipoprotein…có thể ảnh hưởng đến sự liên kết của bilirubin GT với albumin, dẫn đến nồng độ bilirubin GT tăng cao, từ đó có thể vượt qua màng có chứa lipid, bao gồm cả hàng rào máu - não, gây nhiễm độc thần kinh [23],[26],[51],[53]. Bilirubin trực tiếp (kết hợp) Bilirubin GT vào hệ thống tuần hoàn, được gắn với albumin để lưu hành trong máu và vận chuyển tới gan, bilirubin sẽ kết hợp với acid glucuronic dưới tác dụng của enzym uridine diphosphate glucuronyl transferase tạo thành bilirubin TT.
Chuyển hóa bilirubin Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối α methyl. Cấu tạo hình thể trên cầu nối C-5 và C-15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác dụng của quang trị liệu. Dạng Z-Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin GT, vì nó tạo ra các mối liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính vì lý do này mà phần lớn bilirubin không tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào thần kinh [6],[29].
Chuyển hóa bình thường của bilirubin: gồm 4 giai đoạn [24] + Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô. Hemoglobin được tách thành globine và hem. Hem được chuyển thành biliverdine và sau đó thành bilirubin GT vào máu (1gam hemoglobin cho 64 7 mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin). Bilirubin GT dễ thấm qua các màng và dễ hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất phospholipid như da, niêm mạc, não.
+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin GT được vận chuyển chủ yếu trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1 mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [47]. + Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan. Bilirubin GT được gắn vào gan nhờ 2 protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z. Ở đây nhờ enzym glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nước rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột.
Sau khi bilirubin GT đến gan, nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase (UGT1A1). UGT1A1 ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh. Ở tuổi thai 30 – 40 tuần, UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với người lớn, đạt nồng độ của người lớn khi được 14 tuần tuổi, bilirubin GT được bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật [47]. + Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá.
Một phần bilirubin trực tiếp bị tác động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin GT về gan trong chu trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu [24],[47]. Trong bào thai Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có một phần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này được đưa xuống ruột, có trong phân su. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin GT và bilirubin axit. Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên kết với α fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn mẹ qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan.
Tăng bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - con [14],[43]. 8 Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai trở về bào thai. Trẻ sơ sinh Sau khi sinh, xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn (do thành phần hemoglobin là hemoglobin bào thai được chuyển dần thành hemoglobin người trưởng thành). Gần 75% bilirubin được tạo ra từ hemoglobin, khoảng 25% được tạo thành từ các nguồn khác.
Nếu tính theo cân nặng, nồng độ heme oxygenase trong gan của trẻ sơ sinh cao gấp 6 lần so với người lớn. Bilirubin được sản xuất do tan máu của trẻ sơ sinh là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người lớn). Sau khi rời hệ liên võng nội mô, bilirubin không kết hợp được giải phóng vào hệ tuần hoàn, nhanh chóng gắn với albumin để lưu hành trong máu và tới gan. Tại màng huyết tương của tế bào gan, bilirubin tách ra khỏi albumin và thấm qua màng tế bào.
ở trẻ sơ sinh các bilirubin này có thể vận hành qua màng tế bào theo 2 chiều, trong khi ở người lớn chúng chỉ có thể đi vào tế bào gan mà không thể đi ngược lại. Ở trẻ sơ sinh khả năng gắn bilirubin gián tiếp với huyết tương thấp hơn vì hàm lượng albumin thấp nên khả năng gắn phân tử bị giảm so với trẻ lớn và người trưởng thành. Tại gan bilirubin tách khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người lớn bilirubin chỉ có thể đi vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu.
Sự giáng hóa bilirubin ở ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại ruột non và sự có mặt của glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm tăng tái hấp thu bilirubin. Trẻ sơ sinh do có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác [40].