Tổng quan luận án

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo số liệu thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận khoảng 2,2 triệu ca mắc mới (chiếm 11,4% tổng số ca ung thư) và 1,8 triệu ca tử vong (chiếm 18,0% tổng số tử vong do ung thư). Tại Việt Nam vào năm 2020, ung thư phổi đứng thứ hai về tỷ lệ mắc ở cả hai giới với tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam giới là 36,8/100.000 dân, ở nữ giới là 11,8/100.000 dân và chiếm tỷ lệ tử vong 19,4%, chỉ đứng sau ung thư gan. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm của bệnh nhân ung thư phổi nhìn chung ở mức thấp, ước tính khoảng 17,8%.

Về mặt giải phẫu bệnh, ung thư phổi được phân loại thành hai nhóm chính: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm khoảng 80% đến 85% tổng số ca bệnh. Khoảng 40% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ khi được chẩn đoán ban đầu đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn IIIB hoặc IV) với tổn thương di căn xa hoặc xâm lấn tại chỗ lan rộng, không còn khả năng phẫu thuật triệt căn hoặc áp dụng hóa xạ trị đồng thời.

Trước đây, điều trị bước một cho nhóm bệnh nhân giai đoạn tiến xa chủ yếu dựa trên các phác đồ hóa chất kết hợp giữa dẫn chất Platin (Cisplatin hoặc Carboplatin) với các thuốc hóa trị thế hệ thứ ba (Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, Vinorelbine), mang lại tỷ lệ đáp ứng khoảng 20% - 30%, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình từ 7 đến 11 tháng và tỷ lệ sống thêm 1 năm từ 30% - 35%. Tuy nhiên, các phác đồ này thường đi kèm độc tính ức chế tủy xương đáng kể. Sự ra đời của Pemetrexed – một thuốc kháng chuyển hóa folate đa mục tiêu – kết hợp với Cisplatin đã chứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm và giảm độc tính đối với phân nhóm ung thư biểu mô không phải tế bào vảy. Mặc dù phác đồ này đã được phê duyệt và ứng dụng rộng rãi trên thế giới, các công trình nghiên cứu công bố tại Việt Nam về phác đồ Pemetrexed – Cisplatin trong điều trị bước một UTPKTBN giai đoạn muộn vẫn còn tương đối hạn chế.

Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng đó, nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Hà đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed và Cisplatin tại Bệnh viện K" (chuyên ngành Ung thư, mã số 9720108) dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Tuyết Mai.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 11/2019 và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân trên.
  2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ở nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: 94 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ, thể không phải tế bào vảy, giai đoạn IIIB (không phù hợp điều trị hóa xạ trị đồng thời) hoặc giai đoạn IV, có đột biến gen EGFR âm tính, chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0 đến 1, được điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin.
  • Không gian nghiên cứu: Các khoa Nội 1, Nội 2, Nội 6 và phòng Kế hoạch tổng hợp tại Bệnh viện K.
  • Thời gian nghiên cứu: Thu thập bệnh nhân từ tháng 11/2014 đến tháng 10/2019 và theo dõi đến tháng 11/2019.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan, tác giả hệ thống hóa các nghiên cứu quốc tế và trong nước về vai trò của các phác đồ hóa trị liệu chứa Platin nói chung và phác đồ Pemetrexed kết hợp Platin nói riêng đối với UTPKTBN giai đoạn tiến xa:

Các nghiên cứu quốc tế

  • Nghiên cứu của nhóm Cochrane (2006): Tổng kết 6 thử nghiệm lâm sàng trên 13.601 bệnh nhân, kết luận phác đồ bộ đôi hai thuốc hóa chất có tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm 1 năm cao hơn phác đồ đơn trị liệu (tăng từ 30% lên 35%), trong khi phác đồ phối hợp ba thuốc làm tăng độc tính mà không kéo dài thêm thời gian sống thêm 1 năm so với phác đồ hai thuốc.
  • Phân tích gộp so sánh Cisplatin và Carboplatin (2006): Tổng hợp qua 9 thử nghiệm lâm sàng trên 2.968 bệnh nhân cho thấy nhóm dùng Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với Carboplatin (30% so với 24%). Nhóm Carboplatin gặp nhiều biến chứng hạ tiểu cầu hơn (12% so với 6%), trong khi nhóm Cisplatin gặp nhiều tác dụng phụ nôn, buồn nôn (18% so với 8%) và độc tính trên thận (1,5% so với 0,5%).
  • Thử nghiệm pha III của Scagliotti GV và cộng sự (2008): Nghiên cứu đa trung tâm trên 1.725 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB/IV so sánh phác đồ Cisplatin + Pemetrexed (PP) và Cisplatin + Gemcitabine (PG). Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) chung của hai nhóm tương đương nhau (10,3 tháng so với 10,3 tháng; HR = 0,94; 95% CI: 0,84 - 1,05). Tuy nhiên, khi phân tích theo phân nhóm mô bệnh học:
    • Nhóm ung thư biểu mô tuyến: Nhánh PP có OS đạt 12,6 tháng, cao hơn nhánh PG đạt 10,9 tháng.
    • Nhóm ung thư biểu mô tế bào lớn: Nhánh PP đạt OS 10,4 tháng so với 6,7 tháng ở nhánh PG.
    • Nhóm ung thư biểu mô tế bào vảy: Nhánh PG có OS 10,8 tháng, cao hơn nhánh PP đạt 9,4 tháng.
    • Về độc tính: Tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3-4, thiếu máu, hạ tiểu cầu và rụng tóc ở nhóm PP thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm PG.
  • Nghiên cứu của Hu X, S Jiao và cộng sự (Trung Quốc): So sánh ngẫu nhiên trên 251 bệnh nhân (127 bệnh nhân dùng PP, 124 bệnh nhân dùng PG). Tỷ lệ đáp ứng khách quan ở nhóm tế bào không vảy là 27,62% (nhánh PP) so với 16,00% (nhánh PG); thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) lần lượt là 6,5 tháng và 5,6 tháng; tỷ lệ sống 1 năm đạt 59,62% ở nhóm PP và 65,87% ở nhóm PG.
  • Thử nghiệm pha II của Schuette WH và cộng sự: So sánh Pemetrexed + Cisplatin với Pemetrexed + Carboplatin bước 1 trên 65 bệnh nhân. Nhánh Pemetrexed - Cisplatin ghi nhận tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 50,5%, PFS trung bình 6,0 tháng, OS trung bình 11,7 tháng, tỷ lệ sống 1 năm đạt 47,5%; độc tính độ 3-4 gồm hạ bạch cầu trung tính (16,9%), thiếu máu (7,7%), giảm tiểu cầu (3,1%), buồn nôn (4,6%).
  • Nghiên cứu của Yuko Kawano và cộng sự (Nhật Bản): Đánh giá trên 50 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển điều trị Pemetrexed (500 mg/m2) kết hợp Cisplatin (75 mg/m2) chu kỳ 3 tuần. Kết quả đạt tỷ lệ đáp ứng chung 44,0%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 78,0%, trung vị PFS là 4,3 tháng và trung vị OS đạt 22,2 tháng. Độc tính độ 3-4 gồm giảm bạch cầu (16%), thiếu máu (16%), tăng creatinin (4%).

Các nghiên cứu tại Việt Nam

  • Trần Bảo Ngọc và cộng sự (2017): Nghiên cứu trên 81 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV điều trị phác đồ Paclitaxel - Cisplatin tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, ghi nhận tỷ lệ đáp ứng thực thể toàn bộ là 35,8%, OS trung bình là 13,2 tháng, tỷ lệ sống thêm 1 năm và 2 năm lần lượt là 35,6% và 16,4%.
  • Hàn Thị Thanh Bình (2018): Nghiên cứu can thiệp có đối chứng trên 168 bệnh nhân tại Bệnh viện K so sánh phác đồ Paclitaxel - Cisplatin (PC) và Etoposide - Cisplatin (EP). Nhóm PC cho tỷ lệ đáp ứng khách quan 31,0% cao hơn nhóm EP là 19,1% (p < 0,01); trung vị PFS của nhóm PC đạt 5,95 tháng so với nhóm EP là 4,1 tháng (p = 0,002); OS trung vị lần lượt là 10,3 tháng và 8,7 tháng.
  • Nguyễn Thị Thái Hòa (2020): Đánh giá phác đồ Pemetrexed - Carboplatin trên 37 bệnh nhân cao tuổi mắc ung thư biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV tại Bệnh viện K, đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 35,1%, kiểm soát bệnh 59,5%. Trong một nghiên cứu khác năm 2020 trên 51 bệnh nhân điều trị duy trì Pemetrexed sau bước 1 Pemetrexed - Cisplatin, ghi nhận trung vị OS đạt 16,1 tháng và trung vị PFS đạt 7,8 tháng.

Khoảng trống nghiên cứu luận án giải quyết

Mặc dù các phác đồ Paclitaxel - Cisplatin, Etoposide - Cisplatin hay Pemetrexed - Carboplatin đã được khảo sát, dữ liệu nghiên cứu về phác đồ chuẩn Pemetrexed phối hợp Cisplatin trong điều trị bước một cho nhóm UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV (có xét nghiệm đột biến gen EGFR âm tính) tại Việt Nam vẫn cần được đánh giá một cách có hệ thống về tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm thực tế và phổ độc tính đi kèm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược lý học

  1. Pemetrexed: Là chất chống chuyển hóa kháng folate có cấu trúc nhân pyrolopyrimidine. Thuốc ức chế đồng thời nhiều enzym phụ thuộc folate tham gia vào quá trình tổng hợp purine và pyrimidine, bao gồm Thymidylate Synthase (TS), Dihydrofolate Reductase (DHFR) và Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase (GARFT). Sau khi xâm nhập tế bào qua thụ thể alpha-folate, Pemetrexed được enzym folylpolyglutamate synthetase chuyển đổi thành các dẫn xuất polyglutamate có hoạt tính cao và thời gian lưu giữ kéo dài trong tế bào ung thư.
  2. Cisplatin: Là phức chất bạch kim (Diamindicloroplatin) có cơ chế tác dụng alkyl hóa, tạo liên kết chéo cộng hóa trị giữa hai chuỗi hoặc trong cùng một chuỗi DNA, ức chế quá trình nhân đôi và phiên mã của tế bào khối u.
  3. Phân loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh: Luận án áp dụng phân loại mô bệnh học khối u phổi của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015) và phân loại giai đoạn bệnh TNM theo Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (IASLC 2009).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, có theo dõi dọc.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu: Tính toán theo thiết kế hai giai đoạn minimax của A. Simon với các thông số: mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ (độ tin cậy 95%), tỷ lệ sống thêm 1 năm tham khảo $p = 0,409$, khoảng sai lệch tương đối $\epsilon = 0,3$. Cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu tính được là $n \approx 62$ bệnh nhân. Thực tế, luận án đã thu thập và phân tích dữ liệu trên 94 bệnh nhân.
  • Tiêu chuẩn chọn mẫu:
    • Bệnh nhân $\ge 18$ tuổi.
    • Chẩn đoán xác định UTPKTBN thể không phải tế bào vảy, giai đoạn IIIB (không còn chỉ định hóa xạ đồng thời) hoặc giai đoạn IV theo IASLC 2009.
    • Chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0 đến 1.
    • Kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR âm tính.
    • Có tổn thương đích đo lường được theo tiêu chuẩn RECIST.
    • Chức năng gan, thận, tủy xương trong giới hạn cho phép hóa trị.
    • Được điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed - Cisplatin tối thiểu 2 chu kỳ.
    • Tự nguyện ký cam kết tham gia nghiên cứu.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV có di căn não; ung thư biểu mô tuyến - vảy; mắc đồng thời bệnh ung thư khác; dị ứng với thành phần thuốc; phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú; bệnh nhân không có thông tin theo dõi sau điều trị.

Quy trình điều trị và đánh giá

  • Liều lượng và chu kỳ điều trị:
    • Pemetrexed: Liều $500 \text{ mg/m}^2$ diện tích da, truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày 1.
    • Cisplatin: Liều $75 \text{ mg/m}^2$ diện tích da, truyền tĩnh mạch vào ngày 1 (kèm truyền dịch bù điện giải và dùng thuốc chống nôn).
    • Chu kỳ điều trị: Lặp lại mỗi 21 ngày (3 tuần/lần).
  • Quy trình bổ sung vitamin giảm độc tính:
    • Uống Acid Folic (liều 350 – 1000 mcg/ngày) ít nhất 5 ngày trong vòng 7 ngày trước chu kỳ đầu tiên, duy trì liên tục trong suốt các đợt hóa trị và kéo dài 21 ngày sau liều Pemetrexed cuối cùng.
    • Tiêm bắp Vitamin B12 ($1000 \text{ mcg}$) trong tuần trước chu kỳ đầu tiên và nhắc lại mỗi 3 chu kỳ một lần.
  • Phương pháp thu thập và xử lý số liệu: Đánh giá đáp ứng lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đánh giá đáp ứng khối u sau mỗi 2 chu kỳ theo tiêu chuẩn RECIST. Độc tính được theo dõi và phân độ theo thang điểm của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC). Xử lý số liệu bằng các thuật toán thống kê y học, ước tính thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier, so sánh bằng kiểm định Log-rank và phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy Cox.
Thông số nghiên cứu Quy chuẩn áp dụng trong luận án
Thiết kế nghiên cứu Can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc
Cỡ mẫu nghiên cứu 94 bệnh nhân (cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu theo Simon: 62)
Phác đồ hóa chất Pemetrexed $500 \text{ mg/m}^2$ + Cisplatin $75 \text{ mg/m}^2$, chu kỳ 21 ngày
Dự phòng độc tính Acid Folic (350–1000 mcg/ngày) + Vitamin B12 ($1000 \text{ mcg}$ mỗi 3 chu kỳ)
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng Tiêu chí đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST)
Tiêu chuẩn giai đoạn Hệ thống phân loại TNM theo IASLC (2009)
Mô bệnh học áp dụng Phân loại khối u phổi của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015)

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này tập trung trình bày các dữ liệu tổng quan về dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ, bệnh sinh, chẩn đoán và các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ:

  • Dịch tễ và yếu tố nguy cơ: Phân tích tỷ lệ mắc trên 100.000 dân tại các quốc gia (Serbia 47,3; Pháp 34,9; Trung Quốc 34,8; Mỹ 33,1; Việt Nam 23,8...). Đánh giá vai trò của hút thuốc lá (chiếm 85-90% nguyên nhân, người hút trên 1 bao/ngày tăng nguy cơ gấp 10-20 lần, hút thuốc thụ động tăng 53% nguy cơ), ô nhiễm môi trường (bụi amiante, berylli, radon, khói động cơ diesel), yếu tố tuổi tác (đỉnh cao 55-65 tuổi), giới tính (tỷ lệ nam/nữ tại Việt Nam hiện là 4/1) và đột biến gen p53 (gặp ở 40-60% ca bệnh).
  • Biểu hiện lâm sàng: Phân tích triệu chứng tại chỗ gồm ho (50-80%), ho ra máu (54-72%), đau ngực (55-65%), khó thở (60-87%), thở rít; các hội chứng tiến triển tại chỗ như hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast-Tobias, hội chứng Claude - Bernard - Horner; các vị trí di căn thường gặp (não, xương, gan, thượng thận) và các hội chứng cận u (19,5%).
  • Cận lâm sàng và phân loại: Đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của X-quang, CLVT đa dãy, MRI, PET/CT ($^{18}\text{F-FDG}$), SPECT-CT; các kỹ thuật lấy bệnh phẩm (nội soi phế quản ống mềm, EBUS, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CLVT); phân loại mô bệnh học theo WHO 2015 (ung thư biểu mô tuyến chiếm 40%, ung thư biểu mô vảy 25-30%, tế bào lớn, tế bào nhỏ); các xét nghiệm sinh học phân tử (EGFR, KRAS, ALK, BRAF, bộc lộ PD-L1, ROS1, NTRK, METex14, RET).
  • Chiến lược điều trị: Tổng kết các phương pháp phẫu thuật, xạ trị và hóa trị theo từng giai đoạn (I, II, IIIA, IIIB, IV). Trình bày cơ chế dược động học, dược lực học, chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ và tương tác thuốc của Pemetrexed và Cisplatin.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp luận của luận án:

  • Trình bày cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trên 94 bệnh nhân ung thư biểu mô không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV tại Bệnh viện K.
  • Mô tả công thức tính cỡ mẫu minimax của Simon, sơ đồ quy trình khám lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá toàn trạng theo chỉ số ECOG (PS 0-1) trước mỗi chu kỳ điều trị.
  • Mô tả chi tiết kỹ thuật dùng thuốc: cách pha truyền Pemetrexed và Cisplatin, phác đồ bổ sung Acid Folic và Vitamin B12 để phòng ngừa độc tính huyết học và tiêu hóa.
  • Định nghĩa các tiêu chí đánh giá hiệu quả (đáp ứng cơ năng, đáp ứng thực thể theo RECIST: CR, PR, SD, PD; tỷ lệ đáp ứng khách quan ORR; tỷ lệ kiểm soát bệnh DCR; thời gian sống thêm không tiến triển PFS; thời gian sống thêm toàn bộ OS).
  • Phương pháp thống kê xử lý dữ liệu và cam kết đảm bảo các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương này tổng hợp các kết quả thực nghiệm thu được từ 94 bệnh nhân nghiên cứu qua hệ thống bảng biểu và phân tích thống kê:

  • Đặc điểm chung và lâm sàng: Thống kê phân bố theo lứa tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá, chỉ số toàn trạng ECOG, phân loại mô bệnh học (tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến), phân loại TNM (kích thước khối u T, tình trạng di căn hạch N, vị trí di căn xa M), và tổng số chu kỳ hóa chất thực hiện trên mỗi bệnh nhân.
  • Kết quả điều trị:
    • Tỷ lệ cải thiện các triệu chứng cơ năng (giảm ho, giảm đau ngực, giảm khó thở).
    • Đánh giá đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST (ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên, bệnh tiến triển, tỷ lệ đáp ứng khách quan chung).
    • Phân tích thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) trung vị và đường cong Kaplan-Meier biểu diễn PFS theo thể trạng (PS), theo nhóm tuổi, giới tính, tình trạng hút thuốc, phân loại mô bệnh học, và theo mức độ đáp ứng cơ năng/thực thể.
    • Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trung vị và các đường cong Kaplan-Meier biểu diễn OS theo các yếu tố: giới tính, tuổi, chỉ số thể trạng, giai đoạn bệnh (IIIB so với IV), kích thước u (T), di căn hạch (N), di căn xa (M), mô bệnh học và đáp ứng điều trị.
    • Kết quả phân tích đơn biến và phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy Cox nhằm xác định các yếu tố tiên lượng độc lập có liên quan đến PFS và OS của bệnh nhân.
  • Tác dụng không mong muốn:
    • Tỷ lệ độc tính trên hệ tạo huyết: Giảm số lượng bạch cầu chung, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm huyết sắc tố (thiếu máu), giảm số lượng tiểu cầu được phân loại theo các mức độ từ độ 1 đến độ 4.
    • Tỷ lệ độc tính ngoài hệ tạo huyết: Buồn nôn, nôn, độc tính trên gan (tăng men gan), độc tính trên thận (tăng creatinin máu), rụng tóc, mệt mỏi, rối loạn tiêu hóa.
    • Phân tích mối liên quan giữa các biến cố bất lợi (như mức độ giảm huyết sắc tố) với tỷ lệ đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương bàn luận phân tích và đối chiếu kết quả nghiên cứu với các công trình đã công bố trong và ngoài nước:

  • Đặc điểm đối tượng: Bàn luận về cơ cấu tuổi, tỷ lệ nam/nữ, tiền sử tiếp xúc khói thuốc lá và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN tại Bệnh viện K, so sánh với các nghiên cứu của Bùi Công Toàn, Trần Bảo Ngọc, Hàn Thị Thanh Bình.
  • Hiệu quả điều trị: Đánh giá và đối chiếu tỷ lệ đáp ứng thực thể, trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin với các thử nghiệm quốc tế của Scagliotti GV (12,6 tháng ở nhóm ung thư biểu mô tuyến), Hu X (PFS 6,5 tháng, OS 16,9 tháng), Schuette WH (PFS 6,0 tháng, OS 11,7 tháng) và Yuko Kawano (PFS 4,3 tháng, OS 22,2 tháng).
  • Các yếu tố tiên lượng: Phân tích vai trò của chỉ số toàn trạng (PS), giai đoạn bệnh TNM, phân loại mô bệnh học và mức độ đáp ứng điều trị ban đầu đối với thời gian sống thêm của người bệnh.
  • Tính an toàn và khả năng dung nạp: Bàn luận về mức độ kiểm soát độc tính hệ tạo huyết và tiêu hóa của phác đồ khi áp dụng liệu trình hỗ trợ Acid Folic và Vitamin B12; so sánh tính an toàn của Pemetrexed - Cisplatin so với các phác đồ phối hợp Platin khác (Gemcitabine - Cisplatin, Paclitaxel - Cisplatin).

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt học thuật và thực tiễn

  1. Luận án cung cấp dữ liệu lâm sàng có hệ thống về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV có xét nghiệm đột biến gen EGFR âm tính tại Việt Nam.
  2. Xác định các chỉ số hiệu quả điều trị quan trọng bao gồm tỷ lệ đáp ứng cơ năng, tỷ lệ đáp ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).
  3. Đánh giá mối liên quan và xác định các yếu tố tiên lượng (như chỉ số toàn trạng ECOG, giai đoạn bệnh, đáp ứng điều trị thực thể) ảnh hưởng độc lập đến thời gian sống thêm của bệnh nhân thông qua phân tích hồi quy đa biến.
  4. Cung cấp dữ liệu chi tiết về phổ tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết và ngoài hệ tạo huyết, khẳng định tính khả thi, khả năng dung nạp và mức độ an toàn của phác đồ khi tuân thủ đúng quy trình bổ sung Acid Folic và Vitamin B12.

Kiến nghị và đề xuất thực tiễn

  • Phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin được đề xuất sử dụng làm lựa chọn ưu tiên trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể không phải tế bào vảy giai đoạn tiến xa (IIIB-IV), toàn trạng tốt (PS 0-1), không mang đột biến EGFR và không có điều kiện tiếp cận các liệu pháp miễn dịch đắt tiền.
  • Bắt buộc thực hiện đầy đủ quy trình bổ sung Acid Folic và Vitamin B12 trước và trong suốt quá trình truyền Pemetrexed, đồng thời thực hiện truyền dịch và theo dõi sát chức năng thận khi sử dụng Cisplatin nhằm hạn chế tối đa các biến cố bất lợi.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế can thiệp lâm sàng không đối chứng tại một trung tâm (Bệnh viện K), chưa có nhóm chứng ngẫu nhiên song song để so sánh trực tiếp trong cùng một quần thể nghiên cứu.
  • Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 94 bệnh nhân; chưa phân tích sâu các phân nhóm đột biến gen hiếm gặp khác (ngoài EGFR) do điều kiện kỹ thuật và nguồn lực trong giai đoạn thu thập mẫu (2014 - 2019).

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để theo dõi hiệu quả lâu dài trên quần thể bệnh nhân Việt Nam.
  • Khảo sát hiệu quả của việc kết hợp phác đồ Pemetrexed - Cisplatin với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (như kháng PD-1/PD-L1) hoặc phối hợp với liệu pháp điều trị duy trì Pemetrexed liên tục sau khi kết thúc các chu kỳ bước một.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng đối với:

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Nội hô hấp: Tham khảo quy trình chỉ định liều dùng, kỹ thuật truyền hóa chất, cách thức bổ sung vitamin dự phòng và kinh nghiệm xử trí các biến cố bất lợi của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin trong thực hành lâm sàng hàng ngày.
  • Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh: Cung cấp phương pháp luận thiết kế nghiên cứu lâm sàng can thiệp có theo dõi dọc, kỹ thuật tính cỡ mẫu minimax của Simon trong thử nghiệm pha II, và phương pháp phân tích sống thêm bằng mô hình hồi quy đa biến Cox.
  • Nhà quản lý y tế và Hội đồng thuốc bệnh viện: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về hiệu quả và tính an toàn để xây dựng phác đồ điều trị chuẩn và hướng dẫn sử dụng thuốc ung bướu tại cơ sở y tế.

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trong luận án được chỉ định cho nhóm bệnh nhân nào?

Phác đồ được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ thể không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB (không còn chỉ định hóa xạ trị đồng thời) hoặc giai đoạn IV (theo phân loại IASLC 2009), có xét nghiệm đột biến gen EGFR âm tính, chỉ số toàn trạng ECOG (PS) từ 0 đến 1, có tổn thương đích đánh giá được theo RECIST và chức năng tủy xương, gan, thận đảm bảo điều kiện hóa trị.

2. Liều lượng và quy trình dùng thuốc trong nghiên cứu được tiến hành như thế nào?

Bệnh nhân được truyền tĩnh mạch Pemetrexed liều $500 \text{ mg/m}^2$ da (trong 10 phút) kết hợp Cisplatin liều $75 \text{ mg/m}^2$ da vào ngày 1 của chu kỳ, lặp lại mỗi 21 ngày và điều trị tối thiểu 2 chu kỳ. Bệnh nhân được bổ sung bắt buộc Acid Folic (350–1000 mcg/ngày uống) trước chu kỳ đầu ít nhất 5 ngày cho đến 21 ngày sau chu kỳ cuối, kèm tiêm bắp Vitamin B12 ($1000 \text{ mcg}$) mỗi 3 chu kỳ để hạn chế độc tính.

3. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định ra sao và số lượng bệnh nhân thực tế là bao nhiêu?

Cỡ mẫu được tính theo thiết kế hai giai đoạn minimax của A. Simon với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$, tỷ lệ sống thêm 1 năm tham khảo $p = 0,409$ và khoảng sai lệch tương đối $\epsilon = 0,3$, cho ra cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu là 62 bệnh nhân. Thực tế, luận án đã thu thập và phân tích dữ liệu trên 94 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tại Bệnh viện K.

4. Vì sao phân loại mô bệnh học lại là tiêu chí phân nhóm quan trọng khi dùng Pemetrexed?

Theo tổng quan tài liệu (đặc biệt là nghiên cứu pha III của Scagliotti GV năm 2008), Pemetrexed thể hiện ưu thế vượt trội về thời gian sống thêm ở nhóm ung thư biểu mô tuyến (OS 12,6 tháng) và ung thư biểu mô tế bào lớn (OS 10,4 tháng). Ngược lại, ở nhóm ung thư biểu mô tế bào vảy, phác đồ chứa Pemetrexed cho kết quả sống thêm thấp hơn so với phác đồ chứa Gemcitabine (9,4 tháng so với 10,8 tháng). Do đó, Pemetrexed chỉ được chỉ định cho nhóm ung thư biểu mô không phải tế bào vảy.

5. Những tác dụng không mong muốn chính nào của phác đồ được luận án ghi nhận và theo dõi?

Luận án theo dõi hai nhóm tác dụng không mong muốn: độc tính trên hệ tạo huyết (giảm bạch cầu chung, giảm bạch cầu trung tính, giảm huyết sắc tố/thiếu máu, giảm tiểu cầu) và độc tính ngoài hệ tạo huyết (buồn nôn, nôn, tăng men gan, tăng creatinin huyết thanh/độc tính thận, rụng tóc, mệt mỏi, tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Hà đã thực hiện đánh giá toàn diện kết quả điều trị bước một bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trên 94 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV tại Bệnh viện K. Công trình đã làm rõ các chỉ số về tỷ lệ đáp ứng khối u, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ, đồng thời xác định các yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả điều trị. Dữ liệu thực nghiệm của luận án khẳng định phác đồ Pemetrexed – Cisplatin có hiệu quả lâm sàng rõ rệt và độ an toàn có thể kiểm soát tốt khi áp dụng đúng quy trình bổ sung vitamin hỗ trợ, cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học tin cậy cho thực hành điều trị ung thư phổi tiến xa tại Việt Nam.