ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN 2020 ƣớc tính có khoảng 2,2 triệu ca ung thƣ mới và 1,8 triệu ca tử vong trong đó ung thƣ phổi là bệnh ung thƣ có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ hai và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thƣ, ung thƣ phổi chiếm khoảng 1/10 (11,4%) bệnh ung thƣ đƣợc chẩn đoán và 1/5 (18,0%) số tử vong [1][2]. Ở Việt Nam theo ƣớc tính năm 2020, UTP đứng hàng thứ 2 ở cả hai giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam giới là 36,8 / 100.000 dân và ở nữ giới là 11,8 / 100.000 dân và tỷ lệ tử vong là 19,4 % sau ung thƣ gan [3]. Ung thƣ phổi có tiên lƣợng xấu. Hơn một nửa số ngƣời đƣợc chẩn đoán mắc ung thƣ phổi chết trong vòng một năm sau khi đƣợc chẩn đoán.
Tỷ lệ sống sau 5 năm là 17,8% [2]. Ung thƣ phổi đƣợc phân thành hai nhóm chính là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ và ung thƣ phổi tế bào nhỏ, hai nhóm bệnh này khác nhau về đặc điểm bệnh, điều trị và tiên lƣợng. Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ chiếm 80-85% các trƣờng hợp và có tiên lƣợng tốt hơn ung thƣ phổi tế bào nhỏ [4]. Điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ nói chung phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, giai đoạn sớm phẫu thuật đóng vai trò chủ đạo, hóa trị, xạ trị đóng vai trò bổ trợ, giai đoạn muộn, di căn xa chủ yếu điều trị toàn thân bằng hóa trị, các thuốc nhắm trúng đích, miễn dịch [5].
Khoảng 40% bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ khi đƣợc phát hiện đ có di căn không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ đồng thời. Việc điều trị ở những giai đoạn này chủ yếu để giảm nhẹ triệu chứng cũng nhƣ kéo dài thời gian sống cho ngƣời bệnh. Trƣớc đây phác đồ hóa chất đ đƣợc khuyến cáo trong điều trị bƣớc một ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bao gồm cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với một trong các thuốc nhƣ docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine [6], [7], [8]. Các phác đồ này mang lại tỷ lệ đáp ứng 2 20–30%, thời gian sống thêm trung bình 7 đến 11 tháng, tỷ lệ sống thêm một năm trung bình khoảng 30-35%, tác dụng không mong muốn thƣờng gặp là ức chế tủy xƣơng gây ảnh hƣởng tới liều và liệu trình điều trị.
Đầu thập kỉ 21 pemetrexed đ đƣợc đƣa vào điều trị u trung biểu mô màng phổi và UTPKTBN tiến triển [9]. Pemetrexed đƣợc chứng minh có lợi thế về thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn lan tràn. Các phân tích cho thấy hiệu quả vƣợt trội hơn của pemetrexed trên bệnh nhân không phải tế bào vảy và bệnh nhân Á Đông với các dữ liệu về an toàn thuận lợi so với các phƣơng án điều trị chuẩn khác [10],[14]. Các thử nghiệm lâm sàng với Pemetrexed trên bệnh nhân UTPKTBN cho kết quả đầy triển vọng với tỷ lệ đáp ứng 40,9% thời gian sống thêm toàn bộ lên tới 11,8 tháng, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 5,5 tháng [10] [11], [12].Thuốc đƣợc chỉ định điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại nhiều nƣớc trên thế giới bao gồm cả Châu Á.
Tại Việt Nam pemetrexed kết hợp Cisplatin đ đƣợc đƣa vào điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN, đ có một số nghiên cứu của các tác giả tại Việt Nam hiệu quả cũng nhƣ các tác dụng không mong muốn phác đồ này, tuy nhiên các nghiên cứu còn nhỏ lẻ. Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed và Cisplatin tại Bệnh viện K ” nhằm hai mục tiêu: + Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 11/2019 và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân trên. + Mục tiêu 2: Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ở nhóm bệnh nhân trên. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
TÌNH HÌNH DỊCH TỄ VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1. Tình hình dịch tễ Phân bố khu vực n 1. Phân bố vùng mắc ung t ư p ổi [1] Nguồn từ: GLOBOCAN (2020) [1] Các khu vực có tỷ lệ mắc ung thƣ phổi (trên 100.000 dân) cao nhất xếp theo thứ tự theo ƣớc tính đến năm 2020 lần lƣợt là: Serbia 47,3; Hà Lan 36,2; Pháp 34,9; Trung Quốc 34,8; Mỹ 33,1; Ireland 34,6; Anh 32,3; Đức 31,9; Tây Ban Nha 29,0; Canada 28,9; Iceland 28,8; Cuba 28,5; Úc 25,3; Việt Nam 23,8; Lào 20,0 [1]. 4 Tần suất mắc bệnh - Trên thế giới ung thƣ phổi (UTP) có tỷ lệ mắc là 11,4% đứng thứ hai sau ung thƣ vú [7].
Tại Việt Nam: ung thƣ phổi có tỷ lệ mắc là 14,4% đứng thứ hai sau ung thƣ gan [8]. Tỷ lệ tử vong. Tỷ lệ tử vong hàng năm là 18 /100.000 dân, đứng hàng thứ nhất trong tất cả các loại ung thƣ. Theo ghi nhân của Globocan (2020 ) tỷ lệ tử vong của UTP là 30/100.000 dân ở nam và 11,1/100.
Tỷ lệ sống thêm đƣợc 5 năm dao động từ 15% - 50% tùy thuộc vào giai đoạn bệnh [1],[2]. Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá: Hút thuốc lá đƣợc coi là yếu tố nguy cơ chính gây UTP, khoảng 85% đến 90% các trƣờng hợp UTP có liên quan đến hút thuốc lá [15]. Những ngƣời hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ tăng lên 10 – 20 lần [16]. Những ngƣời sống trong môi trƣờng có khói thuốc lá (hút thuốc lá thụ động) có nguy cơ ung thƣ lên tới 53% [17].
- Các yếu tố nguy cơ khác có liên quan đến bệnh ung thƣ phổi nhƣ : mắc các bênh phổi mạn tính ( COPD, lao phổi, các chấn thƣơng xơ sẹo phổi), tiền sử mắc bênh ung thƣ, tiền sử gia đình có ngƣời mắc ung thƣ phổi [18]. - Ô nhiễm môi trƣờng: Nguy cơ mắc UTP ngày càng tăng theo quá trình công nghiệp hóa và ô nhiễm môi trƣờng. Các bụi amiante, berylli, radon và amiant khi bị hít vào phổi làm tăng nguy cơ mắc UTP. Sự tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than, nhựa, khí đốt, dầu mỏ, khói động cơ diezen, bức xạ ion hóa cũng góp phần làm tăng nguy cơ gây bệnh [19], [20], [21], [22].
- Tuổi: Tần số mắc UTP tăng dần theo tuổi. Phần lớn UTP đƣợc chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 – 65 [5]. - Giới : Nhìn chung tỷ lệ mắc nam/nữ là 4/1.Tại Việt Nam từ trƣớc năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ là 8/1, hiện nay tỷ lệ này là 4/1 [2], [14]. - Yếu tố gen: Những bất thƣờng di truyền học trong UTP rất đa dạng.
Mất đoạn nhiễm sắc thể vùng 3p là bất thƣờng hay gặp nhất, bên cạnh đó có thể gặp các mất đoạn trên các nhiễm săc thể khác nhƣ 4q, 5q, 8p, 10q, 13q, 5 17p. Từ 40% - 60% có đột biến gen p53 trên bệnh nhân UTKPTBN [23]. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác đang đƣợc nghiên cứu để áp dụng những phƣơng pháp điều trị mới trong UTPKTBN [24]. Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau.
Ở giai đoạn sớm bệnh thƣờng không có triệu chứng, giai đoạn này thƣờng kéo dài, chiếm 75% thời gian phát triển của bệnh [25]. Có khoảng 5% – 10% bệnh nhân UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà đƣợc phát hiện tình cờ khi khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác [26]. UTP giai đoạn muộn có các biểu hiện lâm sàng phong phú. Những biểu hiện tại chỗ của bệnh (nhóm các triệu chứng hô hấp): - Ho: là dấu hiệu thƣờng gặp nhất, ho kéo dài, ho khan hoặc ho thành cơn, ho là do kích thích các receptor nội phế quản do khối u chèn ép hoặc do viêm.
Triệu chứng ho gặp ở 50 - 80 % trong đó ho trầm trọng khoảng 20% [27]. - Ho ra máu: có nhiều mức độ khác nhau nhƣng thƣờng số lƣợng ít lẫn với đờm thành dạng dây, máu màu đỏ hoặc hơi đen đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.Tỉ lệ ho ra máu gặp ở 54 – 72% các trƣờng hợp [28]. - Đau ngực: là triệu chứng khá thƣờng gặp chiếm 55 – 65 %, đau ở các mức độ khác nhau do chèn ép thần kinh, do xâm lấn màng phổi, thành ngực, trung thất [29]. - Khó thở: thƣờng tăng dần, các nguyên nhân gây khó thở thƣờng bao gồm khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc hoặc tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim hoăc bệnh nhân có các bệnh tim, phổi mạn tính khác kèm theo.
Tỉ lệ khó thở gặp từ 60 – 87% [30],[31]. - Thở rít : do khối u xâm lấn chèn ép vào khí quản, phế quản gốc hoăc do co thắt phế quản. 6 - Hội chứng nhiễm trùng phế quản, phổi: Viêm phổi, áp xe phổi xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u, gây ứ đọng đờm, tăng khả năng nhiễm trùng [29]. Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ: - Khàn tiếng do chèn ép dây thần kinh quăt ngƣợc trái, nấc, nuốt khó hoặc đau, thở rít, liệt dây thần kinh hoành, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim [32],[33].
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên là một biến chứng tƣơng đối thƣờng gặp của UTP, do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở thuỳ trên phải lan rộng về trung tâm. - Hội chứng Pancoast- Tobias: là hiện tƣợng đau vai và thành ngực trên do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vào cấu trúc lân cận. Hội chứng này thƣờng đi kèm với hội chứng Horner [34]. - Hội chứng Claude – Bernard – Horner : Gây ra do sự tổn thƣơng của hạch thần kinh cổ trên và bao gồm sụp mi c ng bên, co đồng tử, thụt nh n cầu và giảm tiết mồ hôi nửa mặt c ng bên [35].
- Viêm bạch huyết lan toả: bệnh nhân khó thở, ho, thiếu ô-xy tăng dần theo mức độ lan rộng của sự xâm nhập [35]. Các biểu hiện di căn xa - Di căn n o, xƣơng, gan, tuyến thƣợng thận và các hạch trong ổ bụng là các vị trí thƣờng gặp - Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP nhƣ: Da, mô mềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp [5],[35]. Các hội chứng cận u: Gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính.