Tổng quan luận án

Ung thư âm hộ là bệnh lý ác tính tương đối ít gặp trong chuyên ngành phụ khoa ung thư, chiếm khoảng 3% đến 5% tổng số các ca ung thư đường sinh dục nữ. Theo thống kê của tổ chức ghi nhận ung thư quốc tế (GLOBOCAN) năm 2018, trên phạm vi toàn cầu ghi nhận 44.235 ca mắc mới và 15.222 ca tử vong mỗi năm. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư âm hộ ước tính chiếm khoảng 0,11%, với 188 ca mắc mới và 87 ca tử vong được ghi nhận vào năm 2018. Do tần suất mắc bệnh khiêm tốn, bệnh lý này trong thời gian dài ít nhận được sự quan tâm nghiên cứu chuyên sâu từ các tác giả trong nước. Về mặt dịch tễ và bệnh sinh, ung thư âm hộ là dạng ung thư bề mặt, chủ yếu xuất hiện ở phụ nữ lớn tuổi sau mãn kinh, trong đó ung thư biểu mô tế bào vảy (UTBMV) chiếm tỷ lệ áp đảo trên 90% các trường hợp.

Tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, khoảng 25% đến 30% bệnh nhân đã xuất hiện tình trạng di căn hạch bẹn. Đây là yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa then chốt đối với kết quả điều trị và thời gian sống thêm của người bệnh: tỷ lệ sống thêm 5 năm ở nhóm chưa di căn hạch đạt từ 70% đến 93%, nhưng khi đã có di căn hạch bẹn, tỷ lệ này sụt giảm mạnh xuống chỉ còn khoảng 15% đến 41%. Tại Việt Nam, do tâm lý e ngại khám vùng kín, đa số người bệnh đến cơ sở y tế ở giai đoạn muộn khi khối u đã có kích thước lớn, xâm lấn các cấu trúc xung quanh hoặc đã di căn hạch bẹn.

Chiến lược điều trị ung thư âm hộ có di căn hạch bẹn đòi hỏi sự phối hợp đa mô thức, trong đó phẫu thuật triệt căn đóng vai trò nền tảng kết hợp với xạ trị gia tốc bổ trợ sau mổ nhằm giảm thiểu tỷ lệ tái phát tại chỗ - tại vùng và kéo dài thời gian sống thêm. Tuy nhiên, các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế tập trung riêng biệt vào phân nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy âm hộ có di căn hạch bẹn còn rất hạn chế. Để giải quyết khoảng trống dữ liệu thực chứng này, nghiên cứu sinh Lê Trí Chinh đã thực hiện luận án tiến sĩ y học với đề tài: "Đánh giá kết quả điều trị ung thư âm hộ di căn hạch bằng phương pháp phẫu thuật kết hợp xạ trị gia tốc", chuyên ngành Ung thư (Mã số: 62720149), dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Nguyễn Văn Tuyên tại Trường Đại học Y Hà Nội (2021).

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

  1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư âm hộ di căn hạch bằng phẫu thuật kết hợp xạ trị gia tốc.
  2. Nghiên cứu các yếu tố tiên lượng bệnh ung thư âm hộ di căn hạch.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô vảy âm hộ có di căn hạch bẹn (giai đoạn III, IVA theo phân loại FIGO 2009), được điều trị bằng phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ kết hợp vét hạch bẹn hai bên và xạ trị gia tốc bổ trợ sau mổ.
  • Không gian nghiên cứu: Bệnh viện K (Hà Nội).
  • Thời gian nghiên cứu: Dữ liệu bệnh nhân được thu thập liên tục từ tháng 1 năm 2010 đến ngày 30 tháng 6 năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các cột mốc nghiên cứu giải phẫu, cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư âm hộ trên thế giới và tại Việt Nam:

Về mặt giải phẫu và đường dẫn lưu bạch huyết: Hệ thống bạch huyết âm hộ được Way mô tả chi tiết từ năm 1948, Parry-John nghiên cứu năm 1963, và sau đó được Iversen cùng Aas (1983) làm rõ thông qua kỹ thuật tiêm đồng vị phóng xạ Technetium trước mổ. Các nghiên cứu này chỉ ra rằng đường bạch huyết từ môi lớn, môi bé, âm vật và đáy chậu dẫn lưu về hệ hạch bẹn nông (nằm dưới cân Camper và trên cân sàng), tiếp tục đổ vào hạch bẹn sâu (nằm dưới cân sàng dọc bó mạch đùi, với hạch Cloquet/Rosenmuller ở vị trí cao nhất), sau đó dẫn tới chuỗi hạch chậu ngoài. Vùng âm vật và đáy chậu có sự lưu thông bạch huyết bắt chéo sang hai bên, giải thích hiện tượng khối u nằm một bên âm hộ vẫn có thể di căn hạch bẹn đối bên hoặc hai bên.

Về lịch sử các kỹ thuật ngoại khoa: Phẫu thuật kinh điển do Taussig đề xuất từ đầu thế kỷ XX (cắt toàn bộ âm hộ và vét hạch bẹn hai bên thành một khối duy nhất) được áp dụng đến năm 1980, tuy nhiên để lại tỷ lệ biến chứng toác vết mổ và nhiễm trùng rất cao (40% - 80%). Năm 1981, Hacker và cộng sự đã công bố kỹ thuật mổ qua ba đường rạch riêng biệt (một đường cắt âm hộ và hai đường rạch nếp bẹn riêng rẽ), giúp giảm thiểu đáng kể tỷ lệ biến chứng (toác vết mổ giảm xuống 14%) trong khi vẫn duy trì thời gian sống thêm tương đương với kỹ thuật kinh điển.

Về kỹ thuật xạ trị và hóa xạ trị bổ trợ/tiền phẫu: Các nghiên cứu từ Berven (1940, 286 bệnh nhân), Rotmensch (1990, 16 bệnh nhân), thử nghiệm GOG 205 (58 bệnh nhân dùng Cisplatin hàng tuần 40 mg/m² phối hợp xạ trị), Eifel và cs (12 bệnh nhân), Moore và cs (73 bệnh nhân), Gerzten và cs (18 bệnh nhân), Beriwal và cs (18 bệnh nhân ứng dụng xạ trị điều biến liều IMRT), Wahlen và cs (19 bệnh nhân), Cunningham (14 bệnh nhân), Han và cs (14 bệnh nhân) đã xác lập vai trò của xạ trị và hóa xạ trị trong việc giảm thiểu nguy cơ tái phát và tăng khả năng phẫu thuật triệt căn. Sự chuyển dịch từ máy xạ trị Cobalt 60 phát tia gamma sang máy gia tốc tuyến tính (Linac) sử dụng chùm tia Photon (6, 15 MV) và Electron (5 - 14 MeV) kết hợp mô phỏng 3D-CRT và IMRT đã tối ưu hóa liều xạ vào thể tích u/hạch (45 - 50,4 Gy, nâng liều thêm 5 - 15 Gy) đồng thời bảo vệ các cơ quan lành xung quanh.

Về các yếu tố tiên lượng:

  • Kích thước khối u: Ying Long (2019) chứng minh bệnh nhân có u ≤ 4 cm có thời gian sống thêm toàn bộ cao gấp 3,43 lần so với nhóm có u > 4 cm (95% CI: 1,36 - 8,65; p = 0,009). Homesley H.D. ghi nhận sống thêm 5 năm không bệnh giảm dần theo kích thước: ≤ 2 cm (87,5%), 2 - 4 cm (83,8%), > 4 cm (76,6%; p = 0,098).
  • Độ sâu xâm lấn mô đệm (DOI): Li-Qun Xu (2013) và Homesley H.D. cho thấy khi DOI > 3 mm, tỷ lệ di căn hạch bẹn tăng lên 26% - 34%; sống thêm 5 năm không bệnh của nhóm có DOI ≤ 1 mm là 90,9%, giảm xuống còn 48,5% ở nhóm có DOI > 5 mm (p < 0,01).
  • Diện cắt khối u: Heaps và cs (1990) báo cáo diện cắt âm tính < 8 mm có tỷ lệ tái phát 48% so với 0% ở nhóm diện cắt ≥ 8 mm. Leonardo Micheletti (2018, 114 bệnh nhân) và nghiên cứu AGO-CaRE-1 (2016) khẳng định khoảng cách diện cắt < 8 mm làm tăng tỷ lệ tái phát tại chỗ (12,6% so với 10,2%).
  • Tình trạng di căn hạch bẹn: Hacker chứng minh di căn > 3 hạch bẹn có tỷ lệ tái phát hạch là 33% so với 2,9% ở nhóm di căn < 3 hạch; số lượng hạch vét < 9 - 12 hạch làm tăng nguy cơ tái phát. Thử nghiệm GROINSS-V ghi nhận phù bạch huyết 25,2% sau vét hạch hai bên; GROINSS-VI (403 bệnh nhân) và Oonk chứng minh kích thước ổ di căn hạch > 2 mm làm giảm sống thêm không bệnh (69,5% so với 94,4%; p = 0,001).
  • Nghiên cứu đa trung tâm của Sven Mahner (2015) tại Đức trên 1.618 hồ sơ (1998 - 2008) ghi nhận tỷ lệ di căn hạch bẹn là 35,8% (447/1249 ca), tỷ lệ sống thêm 3 năm toàn bộ đạt 57,7%, trong đó các yếu tố ECOG, số lượng hạch di căn, độ mô học và xạ trị bổ trợ ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm.

Vị trí nghiên cứu của luận án: Tại Việt Nam, các công trình trước đây của Trịnh Quang Diện (2000, 120 bệnh nhân), Nguyễn Thị Huyền (2003, 181 bệnh nhân) và Nguyễn Viết Đạt (2005, 115 bệnh nhân) chủ yếu khảo sát đặc điểm dịch tễ, giải phẫu bệnh hoặc đánh giá chung cho các giai đoạn bệnh hỗn hợp. Luận án của Lê Trí Chinh là công trình chuyên biệt đầu tiên tại Bệnh viện K thực hiện trên chùm ca bệnh thuần nhất gồm các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy âm hộ đã có di căn hạch bẹn, được điều trị chuẩn hóa theo phác đồ phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ, vét hạch bẹn hai bên qua ba đường riêng rẽ kết hợp xạ trị gia tốc bổ trợ, từ đó phân tích chuyên sâu các yếu tố tiên lượng tái phát và thời gian sống thêm toàn bộ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và hệ thống phân loại chuẩn

Luận án áp dụng các khung lý thuyết và thang phân loại quốc tế chuẩn hóa trong ung thư học phụ khoa:

  1. Phân loại giai đoạn bệnh: Áp dụng hệ thống phân kỳ ung thư âm hộ của Liên đoàn Sản phụ khoa Quốc tế (FIGO 2009) và hệ thống TNM của Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC 2017).
Giai đoạn FIGO 2009 Giai đoạn TNM (AJCC 2017) Đặc điểm u nguyên phát (T), hạch vùng (N), di căn xa (M)
Giai đoạn I T1 N0 M0 Khối u giới hạn ở âm hộ và/hoặc tầng sinh môn, chưa di căn hạch.
Giai đoạn IA T1a N0 M0 Kích thước u ≤ 2 cm, độ sâu xâm lấn mô đệm (DOI) ≤ 1 mm.
Giai đoạn IB T1b N0 M0 Kích thước u > 2 cm hoặc bất kỳ kích thước với DOI > 1 mm.
Giai đoạn II T2 N0 M0 U kích thước bất kỳ, xâm lấn 1/3 dưới niệu đạo, 1/3 dưới âm đạo, trực tràng; chưa di căn hạch.
Giai đoạn III T1 - T2 N1 - N2c M0 Khối u kích thước T1 hoặc T2 kèm theo di căn hạch bẹn vùng (N1, N2a, N2b, N2c).
Giai đoạn IIIA T1 - T2 N1 M0 Di căn 1 - 2 hạch vùng kích thước < 5 mm hoặc 1 hạch kích thước ≥ 5 mm.
Giai đoạn IIIB T1 - T2 N2a, N2b M0 N2a: di căn ≥ 3 hạch kích thước < 5 mm; N2b: di căn ≥ 2 hạch kích thước ≥ 5 mm.
Giai đoạn IIIC T1 - T2 N2c M0 Hạch di căn có hiện tượng phá vỡ vỏ bao hạch.
Giai đoạn IVA T1 - T3 N3 M0 hoặc T3 N bất kỳ M0 T3: u xâm lấn 2/3 trên niệu đạo, 2/3 trên âm đạo, bàng quang, trực tràng, cố định xương chậu; hoặc N3: hạch dính cố định/vỡ loét.
Giai đoạn IVB T bất kỳ N bất kỳ M1 Xuất hiện di căn xa (bao gồm cả tổn thương di căn hạch chậu).
  1. Phân loại giải phẫu bệnh: Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2014) đối với các tổn thương biểu mô vảy ở âm hộ (sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, sần, dạng cóc, tế bào đáy, biến thể tế bào khổng lồ, tế bào hình thoi, tiêu gai).
  2. Phân độ mô học (Grading): Phân chia theo Hội Ung thư Phụ khoa Hoa Kỳ (GOG) thành 3 mức độ dựa trên tỷ lệ tế bào không biệt hóa:
    • Độ 1 (biệt hóa cao): Không có tế bào không biệt hóa.
    • Độ 2 (biệt hóa vừa): Tế bào không biệt hóa chiếm < 50% khối u.
    • Độ 3 (biệt hóa kém): Tế bào không biệt hóa chiếm > 50% khối u.
  3. Đánh giá toàn trạng: Sử dụng thang điểm chỉ số toàn trạng (Performance Status - PS) theo thang điểm ECOG/WHO.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả chùm ca bệnh (hồi cứu kết hợp tiến cứu).
  • Tính toán cỡ mẫu: Áp dụng công thức ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả xác định tỷ lệ sống thêm: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{P(1-P)}{d^2}$$ Trong đó:
    • $P = 0,3$ (tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở bệnh nhân ung thư âm hộ có di căn hạch theo nghiên cứu AGO-CaRE-1).
    • $q = 1 - P = 0,7$.
    • $d = 0,1$ (độ chính xác mong muốn).
    • $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$ (độ tin cậy 95% với mức sai lầm loại 1 $\alpha = 0,05$).
    • Cỡ mẫu tính toán lý thuyết tối thiểu: $n = (1,96)^2 \times \frac{0,3 \times 0,7}{(0,1)^2} \approx 80,67 \approx 81$ bệnh nhân.
    • Cỡ mẫu thực tế thu thập được: 85 bệnh nhân thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn.
Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân ung thư âm hộ giai đoạn III, IVA (sau mổ theo FIGO 2009).
- Phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ và vét hạch bẹn hai bên.
- Giải phẫu bệnh sau mổ: Ung thư biểu mô vảy và di căn ≥ 1 hạch bẹn.
- Điều trị xạ trị gia tốc đơn thuần bổ trợ sau phẫu thuật.
- Phẫu thuật lần đầu tại Bệnh viện K, chưa qua điều trị trước đó.
- Hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị.
- Bệnh toàn thân nặng ảnh hưởng sống thêm (suy tim, suy gan, suy thận nặng, hen phế quản nặng).
- Bệnh lý có chống chỉ định tia xạ (xơ cứng bì, lupus ban đỏ hệ thống nặng).
- Đã điều trị hóa chất hoặc xạ trị trước phẫu thuật.
- Điều trị hóa xạ trị đồng thời sau mổ hoặc xạ trị không đủ phác đồ.
- Ung thư thứ phát tại âm hộ hoặc có ung thư cơ quan khác kèm theo.

Quy trình điều trị kỹ thuật

  • Ngoại khoa: Phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ và vét hạch bẹn hai bên bằng ba đường rạch riêng rẽ theo Hacker (1981). Vét triệt để hạch bẹn nông (giữa cân Camper và cân sàng) và hạch bẹn sâu (quanh bó mạch đùi dưới cân sàng).
  • Xạ trị gia tốc bổ trợ: Sử dụng hệ thống máy gia tốc tuyến tính (Linac) với chùm tia Photon (năng lượng 6 MV, 15 MV) hoặc Electron (năng lượng 5 - 14 MeV). Mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị 3D-CRT hoặc IMRT. Xác định các thể tích bia lâm sàng (GTV, CTV, PTV). Liều chiếu xạ quy chuẩn vào vùng u và hạch từ 45 - 50,4 Gy, phân liều chuẩn 1,8 - 2,0 Gy/ngày; nâng liều khu trú thêm 5 - 15 Gy đối với các trường hợp diện cắt tiệm cận/dương tính hoặc hạch di căn kích thước lớn, phá vỡ vỏ.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này tổng thuật toàn diện các kiến thức nền tảng về bệnh học ung thư âm hộ:

  • Giải phẫu học và cấu trúc bạch huyết: Mô tả chi tiết hình thể ngoài (gò mu, môi lớn, môi bé, âm vật, tiền đình, tuyến Bartholin, tuyến Skene, đáy chậu), nguồn cấp máu từ động mạch thẹn trong và thẹn ngoài, phân bố thần kinh và mạng lưới bạch huyết dẫn lưu qua các chặng hạch bẹn nông, hạch bẹn sâu, hạch chậu.
  • Dịch tễ học và sinh bệnh học: Phân tích hai nhóm cơ chế bệnh sinh đặc trưng: nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (35 - 55 tuổi) liên quan đến nhiễm HPV nguy cơ cao (đặc biệt là typ 16, 18, 6, 33) và đột biến gen p53, PRAD1; nhóm bệnh nhân lớn tuổi (55 - 85 tuổi) liên quan đến tổn thương viêm teo mạn tính, lichen xơ hóa và bạch sản âm hộ (Taussig ghi nhận 50% ung thư âm hộ trên nền bạch sản).
  • Chẩn đoán và phân loại giai đoạn: Nêu rõ các triệu chứng lâm sàng điển hình (ngứa kéo dài, đau rát, tổn thương sùi loét, hạch bẹn to); quy trình sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học theo WHO 2014 và phân độ mô học theo GOG; chi tiết hóa bảng phân loại giai đoạn FIGO 2009 và TNM AJCC 2017.
  • Các phương pháp điều trị: Tổng quan các bước tiến kỹ thuật từ phẫu thuật Taussig đến phẫu thuật Hacker ba đường mổ; nguyên lý xạ trị máy gia tốc và điều biến liều (IMRT); các bằng chứng lâm sàng về hóa xạ trị tiền phẫu và triệt căn; các biến chứng ngoại khoa (nhiễm trùng, toác vết mổ, phù bạch huyết chi dưới) và biến chứng tia xạ (viêm da, khô xơ âm hộ, loét, hoại tử).
  • Yếu tố tiên lượng: Tổng kết vai trò của kích thước u, độ sâu xâm lấn mô đệm (DOI), độ mô học, tình trạng diện cắt, số lượng hạch di căn, tính chất phá vỡ vỏ hạch và độ tuổi bệnh nhân đối với tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày cụ thể quy trình thu thập và xử lý số liệu:

  • Xác định tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy âm hộ di căn hạch bẹn tại Bệnh viện K (2010 - 2020).
  • Thiết lập công thức tính cỡ mẫu với $n = 81$, thực hiện lấy mẫu toàn bộ đạt 85 bệnh nhân.
  • Quy chuẩn hóa quy trình thăm khám lâm sàng, đánh giá thể trạng theo thang điểm PS, quy trình phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ và nạo vét hạch bẹn hai bên, quy trình xạ trị gia tốc (xác định CTV, PTV, mức liều u và hạch).
  • Định nghĩa các biến số nghiên cứu: đặc điểm bệnh nhân (tuổi, triệu chứng, tiền sử), đặc điểm khối u (vị trí, kích thước, thể đại thể, độ sâu xâm lấn DOI, diện cắt, độ biệt hóa G), đặc điểm hạch (số lượng hạch vét được, số lượng hạch dương tính, kích thước hạch di căn, tính chất phá vỡ vỏ bao), đặc điểm biến chứng, thời gian sống thêm không bệnh (DFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và các vị trí tái phát/di căn.
  • Phương pháp xử lý thống kê: Phân tích đơn biến và đa biến để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm. Đảm bảo tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Cấu trúc kết quả nghiên cứu trong luận án (thể hiện qua hệ thống danh mục bảng và biểu đồ) tập trung vào các nhóm phát hiện chính:

  • Đặc điểm lâm sàng và bệnh học của mẫu nghiên cứu: Phân bố độ tuổi, nghề nghiệp, chỉ số toàn trạng (PS), triệu chứng lâm sàng ban đầu (tỷ lệ ngứa, đau rát, chảy dịch/máu, sờ thấy khối u hoặc hạch bẹn), tiền sử bệnh lý đi kèm (tăng huyết áp, đái tháo đường, tổn thương tiền ung thư).
  • Kết quả phẫu thuật và giải phẫu bệnh sau mổ: Đánh giá phương pháp phẫu thuật ba đường riêng biệt, tỷ lệ các biến chứng phẫu thuật (nhiễm trùng vết mổ, toác vết mổ, nang bạch huyết, phù chi dưới). Đặc điểm mô bệnh học khối u âm hộ (kích thước, độ sâu xâm lấn mô đệm, độ biệt hóa mô học, tình trạng diện cắt), số lượng hạch bẹn vét được trung bình trên mỗi bệnh nhân, tỷ lệ di căn hạch bẹn một bên/hai bên, số lượng hạch di căn, tình trạng phá vỡ vỏ hạch và phân loại giai đoạn bệnh sau mổ theo FIGO 2009/TNM.
  • Kết quả điều trị xạ trị và biến chứng: Các thông số kỹ thuật xạ trị gia tốc (mức năng lượng chùm tia, phân bố liều PTV vào u và hạch, thời gian xạ trị) và tỷ lệ gặp biến chứng sớm/muộn do xạ trị (viêm đỏ da, bong vảy ướt, phù nề, khô xơ teo âm hộ).
  • Đặc điểm tái phát, di căn và thời gian sống thêm: Tỷ lệ và vị trí tái phát (tái phát tại giường u âm hộ, tái phát tại hạch bẹn, tái phát phối hợp), thời gian xuất hiện tái phát sau điều trị, đặc điểm di căn xa (gan, phổi, xương), các phương pháp can thiệp khi có tái phát/di căn; đường cong sống thêm toàn bộ (OS) theo phương pháp Kaplan-Meier.
  • Phân tích các yếu tố tiên lượng: Đánh giá mối liên quan đơn biến và phân tích đa biến giữa các yếu tố bệnh học với tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm toàn bộ:
    • Mối liên quan giữa vị trí, kích thước khối u, diện cắt, độ mô học, độ sâu xâm lấn mô đệm (DOI) với tỷ lệ tái phát u âm hộ.
    • Mối liên quan giữa số lượng hạch di căn, vị trí hạch di căn (một bên/hai bên), giai đoạn hạch (N1, N2a, N2b, N2c), tính chất phá vỡ vỏ với tỷ lệ tái phát hạch bẹn.
    • Các yếu tố ảnh hưởng độc lập đến thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trên mô hình hồi quy đa biến.

Chương 4: Bàn luận

Chương bàn luận phân tích, biện giải các kết quả thu được trong sự đối chiếu với y văn quốc tế và trong nước:

  • Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân: Phân tích độ tuổi mắc bệnh, mối liên quan giữa tuổi cao với bệnh lý nền và khả năng dung nạp điều trị; đối chiếu triệu chứng lâm sàng và lý do đến khám muộn tại Việt Nam.
  • Bàn luận về phẫu thuật và giải phẫu bệnh sau mổ: Đánh giá ưu điểm của kỹ thuật mổ ba đường rạch riêng rẽ của Hacker so với mổ Taussig kinh điển trong việc giảm thiểu tỷ lệ toác vết mổ và nhiễm trùng; bàn luận về số lượng hạch bẹn vét được nhằm đảm bảo tính triệt căn ung thư học (đối chiếu tiêu chuẩn 9 - 12 hạch); phân tích phân bố giai đoạn khối u (T) và giai đoạn hạch (N) sau phẫu thuật.
  • Bàn luận về vai trò và độc tính của xạ trị gia tốc bổ trợ: Phân tích hiệu quả kiểm soát tại chỗ - tại vùng của máy gia tốc tuyến tính so với máy Cobalt trước đây; kiểm soát các tác dụng phụ trên da và mô mềm vùng bẹn - âm hộ; đánh giá phác đồ nâng liều xạ trị khi diện cắt sát bờ tổn thương (< 8 mm) hoặc khi hạch phá vỡ vỏ bao.
  • Bàn luận về mô hình tái phát và thời gian sống thêm: Phân tích thời điểm tái phát (chủ yếu tập trung trong những năm đầu sau điều trị); đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) của nhóm di căn hạch bẹn được điều trị đa mô thức; so sánh kết quả sống thêm với các công trình quốc tế lớn như nghiên cứu của Sven Mahner (2015), nghiên cứu AGO-CaRE-1 và các tác giả trong nước (Nguyễn Thị Huyền, Nguyễn Viết Đạt).
  • Bàn luận về các yếu tố tiên lượng: Biện luận sâu về vai trò tiên lượng độc lập của kích thước u (> 4 cm), độ sâu xâm lấn mô đệm (> 5 mm), khoảng cách diện cắt (< 8 mm), độ biệt hóa mô học (độ 3 so với độ 1, 2), số lượng hạch di căn (≥ 3 hạch), tính chất phá vỡ vỏ hạch (giai đoạn N2c/FIGO IIIC) và sự cần thiết của việc cá thể hóa điều trị bổ trợ dựa trên các yếu tố nguy cơ này.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Về mặt thực tiễn điều trị: Luận án đã chuẩn hóa và đánh giá hiệu quả của quy trình điều trị phối hợp đa mô thức: phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ và vét hạch bẹn hai bên qua ba đường rạch riêng rẽ kết hợp xạ trị gia tốc bổ trợ sau mổ trên nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô vảy âm hộ di căn hạch bẹn tại Bệnh viện K. Kết quả cho thấy phương pháp phẫu thuật cải biên giúp giảm thiểu đáng kể các biến chứng ngoại khoa nặng nề, trong khi xạ trị gia tốc bảo đảm liều chiếu xạ đồng đều vào thể tích bia, nâng cao khả năng kiểm soát u/hạch tại vùng tiểu khung và đáy chậu.
  2. Về mặt dữ liệu bệnh học và tiên lượng: Công trình cung cấp bộ số liệu toàn diện về các đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh học và các yếu tố nguy cơ tái phát tại Việt Nam. Luận án xác lập mối liên quan có ý nghĩa giữa các chỉ số bệnh học (kích thước khối u, độ sâu xâm lấn mô đệm, tình trạng diện cắt, độ mô học, số lượng hạch di căn và hiện tượng phá vỡ vỏ bao hạch) với tỷ lệ tái phát tại chỗ - tại vùng và thời gian sống thêm toàn bộ.
  3. Khuyến nghị thực hành lâm sàng:
    • Cần phát hiện sớm và sinh thiết chuẩn xác các tổn thương sùi, loét hoặc ngứa kéo dài ở vùng âm hộ, đặc biệt ở phụ nữ mãn kinh.
    • Khi phẫu thuật, cần bảo đảm diện cắt an toàn về mặt ung thư học (đạt tối ưu ≥ 8 mm sau khi cố định bệnh phẩm) và vét hạch bẹn hai bên đầy đủ số lượng theo giải phẫu.
    • Chỉ định xạ trị gia tốc bổ trợ bắt buộc cho tất cả các trường hợp ung thư biểu mô vảy âm hộ có di căn hạch bẹn, đồng thời xem xét tăng liều xạ cục bộ ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (diện cắt tiệm cận, di căn nhiều hạch hoặc hạch phá vỡ vỏ) nhằm cải thiện tiên lượng sống thêm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu được thực hiện theo thiết kế mô tả chùm ca bệnh tại một trung tâm chuyên khoa duy nhất (Bệnh viện K). Cỡ mẫu nghiên cứu (85 bệnh nhân), dù đã đáp ứng yêu cầu tính toán thống kê lý thuyết cho một bệnh lý hiếm gặp, vẫn còn tương đối khiêm tốn để có thể phân tích sâu hơn các phân nhóm rất nhỏ (như các biến thể vi thể hiếm gặp hoặc đánh giá riêng rẽ từng kỹ thuật xạ trị điều biến liều IMRT so với 3D-CRT). Nghiên cứu chưa đánh giá phối hợp hóa chất đồng thời trong điều trị bổ trợ sau mổ do tiêu chuẩn lựa chọn tập trung vào xạ trị gia tốc đơn thuần.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm, tiến cứu ngẫu nhiên có đối chứng nhằm so sánh hiệu quả giữa xạ trị gia tốc đơn thuần và hóa xạ trị đồng thời bổ trợ sau mổ cho nhóm bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ cao (di căn ≥ 3 hạch hoặc hạch phá vỡ vỏ).
    • Ứng dụng thường quy kỹ thuật sinh thiết hạch cửa (sentinel lymph node biopsy) cho các giai đoạn sớm và mở rộng đánh giá hiệu quả của xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) trong việc giảm độc tính mô mềm và phù bạch huyết chi dưới lâu dài.

Giá trị tham khảo

  • Đối với bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Phụ khoa: Cung cấp cơ sở dữ liệu thực chứng và hướng dẫn thực hành ngoại khoa (kỹ thuật cắt âm hộ và vét hạch ba đường riêng rẽ), kỹ thuật lập kế hoạch xạ trị gia tốc cũng như cách thức nhận diện nhóm bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao để cá thể hóa phác đồ điều trị.
  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa: Là tài liệu tham khảo giá trị về phương pháp luận nghiên cứu ung thư học lâm sàng, cách thiết kế đề tài chùm ca bệnh đối với bệnh lý hiếm gặp, quy trình tính toán cỡ mẫu dựa trên tỷ lệ sống thêm và phương pháp phân tích sống thêm Kaplan-Meier kết hợp mô hình tiên lượng đa biến.
  • Đối với các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp bức tranh thực tế về gánh nặng bệnh tật và thực trạng bệnh nhân ung thư âm hộ đến khám ở giai đoạn muộn tại Việt Nam, làm căn cứ đẩy mạnh các chương trình truyền thông y tế và khám sàng lọc phụ khoa định kỳ cho phụ nữ lớn tuổi.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phẫu thuật cắt âm hộ và vét hạch bẹn bằng ba đường riêng rẽ của Hacker lại thay thế phẫu thuật Taussig kinh điển?

Phẫu thuật Taussig kinh điển tiến hành cắt toàn bộ âm hộ và vét hạch bẹn hai bên thành một khối duy nhất, dẫn đến việc bóc tách diện rộng mô mềm giữa âm hộ và bẹn, gây tỷ lệ biến chứng toác vết mổ và nhiễm trùng rất cao (từ 40% đến 80%). Kỹ thuật của Hacker (1981) sử dụng một đường rạch cắt âm hộ và hai đường rạch riêng rẽ ở nếp bẹn để vét hạch, giúp giữ lại cầu da lành, giảm tỷ lệ toác vết mổ xuống còn khoảng 14% và hạn chế phù bạch huyết chi dưới trong khi vẫn bảo đảm kết quả sống thêm tương đương về mặt ung thư học.

2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu của luận án là gì?

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu phải thỏa mãn các tiêu chuẩn: được chẩn đoán ung thư biểu mô vảy âm hộ giai đoạn III hoặc IVA sau mổ theo FIGO 2009; được phẫu thuật cắt toàn bộ âm hộ và vét hạch bẹn hai bên; kết quả giải phẫu bệnh xác nhận có di căn từ 1 hạch bẹn trở lên; được điều trị xạ trị gia tốc đơn thuần bổ trợ sau mổ tại Bệnh viện K; được phẫu thuật lần đầu tại Bệnh viện K (chưa qua điều trị trước đó) và hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ dữ liệu.

3. Cỡ mẫu nghiên cứu của luận án được tính toán như thế nào và số lượng bệnh nhân thực tế là bao nhiêu?

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức ước tính một tỷ lệ sống thêm: $$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \frac{P(1-P)}{d^2}$$ Với $P = 0,3$ (tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở bệnh nhân ung thư âm hộ di căn hạch theo nghiên cứu AGO-CaRE-1), độ chính xác $d = 0,1$, độ tin cậy 95% ($Z = 1,96$). Cỡ mẫu lý thuyết tính toán là $n = 81$ bệnh nhân. Trong giai đoạn 2010 - 2020, tác giả đã thu thập được mẫu nghiên cứu thực tế gồm 85 bệnh nhân đủ điều kiện.

4. Kỹ thuật và mức liều xạ trị gia tốc bổ trợ trong nghiên cứu được quy định ra sao?

Xạ trị bổ trợ được thực hiện bằng máy gia tốc tuyến tính sử dụng chùm tia Photon (6, 15 MV) hoặc chùm tia Electron (5 - 14 MeV), lập kế hoạch theo không gian 3 chiều (3D-CRT) hoặc điều biến liều (IMRT). Liều chiếu xạ chuẩn vào thể tích u âm hộ và diện vét hạch bẹn là 45 - 50,4 Gy (phân liều 1,8 - 2,0 Gy/ngày). Đối với các trường hợp diện cắt tiệm cận/dương tính hoặc hạch di căn kích thước lớn, phá vỡ vỏ bao, liều xạ được thu hẹp trường chiếu và nâng thêm 5 - 15 Gy.

5. Những yếu tố bệnh học nào được xác định có ý nghĩa tiên lượng tái phát và thời gian sống thêm trong luận án?

Các yếu tố tiên lượng then chốt bao gồm: kích thước khối u (u > 4 cm có tiên lượng xấu hơn u ≤ 4 cm), độ sâu xâm lấn mô đệm (DOI > 5 mm làm tăng tỷ lệ tái phát), khoảng cách diện cắt phẫu thuật (< 8 mm làm tăng nguy cơ tái phát tại chỗ), độ biệt hóa mô học (độ 3 có độ ác tính cao hơn độ 1, 2), số lượng hạch bẹn di căn (≥ 3 hạch làm tăng mạnh tỷ lệ tái phát) và tính chất xâm lấn phá vỡ vỏ bao hạch (giai đoạn N2c).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Lê Trí Chinh đã thực hiện đánh giá toàn diện kết quả điều trị và các yếu tố tiên lượng trên chùm ca bệnh gồm 85 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy âm hộ có di căn hạch bẹn tại Bệnh viện K (2010 - 2020). Công trình đã khẳng định tính khả thi và hiệu quả kiểm soát bệnh của phác đồ đa mô thức kết hợp giữa phẫu thuật cắt âm hộ toàn bộ, vét hạch bẹn hai bên qua ba đường riêng rẽ và xạ trị gia tốc bổ trợ. Đồng thời, nghiên cứu đã phân tích và xác lập giá trị của các chỉ số bệnh học cốt lõi (kích thước u, độ sâu xâm lấn mô đệm, diện cắt, độ mô học, số lượng và tính chất phá vỡ vỏ của hạch di căn) trong việc tiên lượng tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân. Đây là tài liệu học thuật chuyên sâu và nguồn dữ liệu lâm sàng giá trị cho chuyên ngành ung thư phụ khoa tại Việt Nam.