CHƯƠNG 1.1 Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ Theo định nghĩa của Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF), Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường châu Âu: “Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào và/ hoặc tăng đường huyết khởi phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai”. Định nghĩa này không loại bỏ các trường hợp bệnh nhân đã có rối loạn dung nạp glucose từ trước mà chưa được phát hiện hay xảy ra trong quá trình mang thai. Định nghĩa này cũng áp dụng cho cả những thai phụ không cần dùng insulin mà chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn cho hợp lý. Và đa số trường hợp ĐTĐTK sẽ hết sau khi sinh [6, 7].
ĐTĐTK là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng ĐTĐ típ 1, típ 2 trước đó. Nếu phụ nữ có thai 3 tháng đầu được phát hiện tăng glucose huyết: chẩn đoán là ĐTĐ chưa được chẩn đoán hoặc chưa được phát hiện và dùng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ như ở người không có thai [8]. Định nghĩa này không thể phân biệt những thai phụ bị ĐTĐ trước khi mang thai hay phát sinh trong quá trình mang thai. Cả hai nhóm này nếu không được điều trị sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh và tử vong cho cả mẹ lẫn thai nhi.
Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về ĐTĐ và thai nghén (IADPSG) khuyến cáo đối với những trường hợp mắc ĐTĐ trước khi mang thai nên được phân loại riêng để chẩn đoán, điều trị và theo dõi kiểm soát tốt đường huyết trong thai kỳ [6].2 Đặc điểm và sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ Mang thai là yếu tố thuận lợi cho sự xuất hiện các rối loạn điều hoà đường huyết trong máu do tăng tình trạng kháng insulin. ĐTĐTK có thể xảy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuất hiện song song sự thiếu hụt insulin tương đối [2]. Trong hầu hết các trường hợp, những suy giảm này tồn tại trước khi mang thai và có thể tiến triển - làm tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường typ 2 sau khi mang thai [9].1 Hiện tượng kháng insulin Thai kỳ được xem như một cơ địa ĐTĐ vì có sự giảm nhạy cảm của mô với insulin, làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng đã có ĐTĐ trước đó. Những biến đổi của chuyển hoá glucose, tác dụng của insulin phục hồi nhanh chóng trong giai đoạn hậu sản.
Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose (theo dõi thay đổi nồng độ insulin máu trong khi glucose máu không đổi) nhận thấy đáp ứng của mô với insulin giảm gần 80% trong thai kỳ [5, 10]. Hiện tượng kháng insulin là do nhau thai tiết ra các hormon như lactogen, oestrogen, progesteron… là các hormon vừa kích thích tiết insulin lại vừa có tác dụng đối kháng insulin [2]. Ở cấp độ phân tử, kháng insulin thường là do tín hiệu insulin bị mất, dẫn đến sự vận chuyển không đủ qua màng sinh chất nhờ chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) - chất vận chuyển chính chịu trách nhiệm đưa glucose vào tế bào để sử dụng làm năng lượng. Tỷ lệ hấp thu glucose do insulin kích thích giảm 54% trong ĐTĐTK khi so sánh với thai kỳ bình thường [11].
Việc giảm tyrosine hoặc tăng phosphoryl hóa serine / threonine của thụ thể insulin cũng làm giảm tín hiệu insulin [12]. Kháng insulin giảm nhẹ ở đầu thai kỳ (thấp nhất vào tuần thứ 8), tăng dần từ nửa sau thai kỳ cho đến trước khi đẻ và giảm nhanh sau đẻ. Ở thai phụ ĐTĐTK có sự kết hợp kháng insulin sinh lý của thai nghén và kháng insulin mạn tính có từ trước khi mang thai. Các yếu tố liên quan đến kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐTK gồm thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực; các hormon rau thai như pGrowth hormon, pLactogen, Estrogen/ Progesteron, Cortisol; các cytokin như TNFα, Leptin, Adiponectin [5].2 Bài tiết hormon trong thời kỳ mang thai Sản xuất các hormon có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai, phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chức năng tế bào beta của tuỵ.
- Ở nửa đầu của thai kỳ (trước 20 tuần), chuyển hoá glucose ở mẹ bị ảnh hưởng bởi nồng độ estrogen và progesteron tăng cao gây tăng sinh tế bào beta tuỵ và tăng tiết insulin kéo theo tăng dự trữ glycogen ở mô, giảm tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do đó giảm đường huyết đói. Xuất hiện 4 Luan van tình trạng pha loãng glucose do tăng thể tích dịch cũng góp phần làm giảm đường huyết glucose máu giảm dẫn đến insulin máu giảm, kết quả là có tình trạng ly giải mỡ và tăng ceton máu. Thai là nguyên nhân của tình trạng mau đói. Thai là một cơ thể sử dụng glucose liên tục.
Nhu cầu này không bị hạn chế bởi ngưỡng đường huyết của cơ thể mẹ. Insulin và glucagon không thể qua rau thai trong khi glucose lại vào thai rất dễ dàng nhờ một cơ chế khuếch tán tích cực. Nhu cầu tiêu thụ glucose trung bình của thai 6mg/kg/phút, gấp 2 đến 3 lần nhu cầu tiêu thụ glucose ở người lớn. Do insulin mẹ không qua thai được nên từ tuần thứ 12, các tế bào tiểu đảo thai bắt đầu sản xuất insulin, hormon này còn là một yếu tố tăng trưởng của thai.
Cùng với glucose, acid amin cũng qua rau thai bằng một cơ chế vận chuyển chủ động. Các acid này là nguyên liệu tổng hợp protein thai và cũng được oxy hoá một phần để tạo năng lượng. Cũng như đường huyết, thai sử dụng acid amin trong cơ thể mẹ làm nồng độ acid amin trong máu mẹ giảm, và cơ chất quan trọng cho quá trình tân tạo đường (đặc biệt là alanin) giảm. Do đó đường huyết cơ thể mẹ giảm.
Tình trạng pha loãng glucose do tăng thể tích dịch cũng góp phần làm giảm đường huyết glucose máu giảm dẫn đến insulin máu giảm, kết quả là có tình trạng ly giải mỡ và tăng ceton máu. Do thể ceton qua thai dễ dàng nên ceton máu mẹ tăng thì ceton trong máu thai cũng tăng. Thai (tế bào gan, tế bào não.) có thể sử dụng ceton như một cơ chất để tạo năng lượng. Tuy nhiên sử dụng ceton có thể có ảnh hưởng xấu đến sự phát triển tâm thần kinh của trẻ sau này.
- Trong nửa sau của thai kỳ các hormon: HPL (Human placental lactogen) hay còn gọi là HCS (Human chorionic somatomamotropin), progesteron, prolactin, cortisol và glucagon tăng làm tăng hiện tượng kháng insulin, giảm dự trữ glycogen ở gan và tăng tạo glucose ở gan. Do hiện tượng kháng insulin tăng nên đường huyết sau ăn của thai phụ tăng cao hơn so với phụ nữ không có thai. Đây là nguyên nhân của tình trạng ĐTĐTK. Đồng thời, nhu cầu insulin của thai phụ cũng tăng dẫn đến thiếu hụt insulin tương đối.
Sự kết hợp hai yếu tố trên dẫn tới thai phụ có xu hướng bị ĐTĐTK ở nửa sau thai kỳ. ĐTĐ thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi mà nhau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormon gây kháng insulin [2, 13].3 Các giai đoạn thai kỳ và ảnh hưởng của tăng glucose máu lên sự phát triển của thai nhi Một thai kỳ bình thường kéo dài 9 tháng (40 tuần). Thai kỳ chia 3 giai đoạn: mỗi giai đoạn kéo dài 3 tháng. Tình trạng tăng glucose huyết ảnh hưởng lên sự phát triển của thai nhi khác nhau qua từng giai đoạn.
- Ba tháng đầu thai kỳ: sự điều hoà glucose trong giai đoạn đầu thai kỳ có ý nghĩa to lớn đối với sự hình thành và đóng của ống thần kinh của thai nhi. Tăng glucose máu nặng có thể gây các dị tật như: ống thần kinh hở, sọ nhỏ, phù màng ngoài tim. Ngoài ra tăng glucose máu cùng với tăng ceton máu còn gây ra nhiều dị tật bẩm sinh ở nhiều cơ quan khác trong 3 tháng đầu thai kỳ như: tim, tràn dịch màng tim, mạch máu, thận. Vì vậy cần kiểm tra glucose máu cho những thai phụ có nguy cơ cao bị ĐTĐTK ngay từ lần khám thai đầu tiên trong giai đoạn này [2].
- Ba tháng giữa thai kỳ: thai nhi tiếp tục phát triển và trưởng thành. Nhịp tim thai trở nên mạnh hơn. Các cơ xương của thai nhi được hình thành, tóc và lông mày bắt đầu mọc. Người mẹ cũng có thể cảm nhận được cử động của thai ở tuần thứ 18.
Gần tới cuối 3 tháng giữa của thai kỳ, thai nhi có thể nặng tới 0,8kg và dài 28 - 35cm. Đây cũng là giai đoạn phát triển não của thai nhi, tất cả các tế bào não có mặt trong suốt cuộc đời đều được hình thành. Các nghiên cứu cho rằng tăng ceton máu trong thai kỳ gây giảm trí thông minh của trẻ đã có nhiều tranh cãi. Thực tế các tế bào não của thai nhi cũng như của người trưởng thành sử dụng ceton làm năng lượng oxy hoá.
Trong trường hợp tăng ceton máu do đói hoặc toan ceton do ĐTĐ đều có thể làm giảm hình thành pyrimidin trong não thai chuột, tác dụng của ceton là gây ức chế vào các bước gần phản ứng hình thành acid orotic. Qua quan sát trên, người ta thấy rằng nếu số lượng tế bào não và hoạt động trí tuệ có tương quan với nhau thì tăng ceton máu có ảnh hưởng tới trí tuệ của trẻ [1]. - Ba tháng cuối thai kỳ: tất cả các hệ thống cơ quan đều đã được hình thành đầy đủ, các xương sọ của thai nhi mềm và dễ di chuyển. Lúc này thai nhi bắt đầu tăng cân và lớn rất nhanh.
Khi đến cuối tháng thứ 7 của thai kỳ, thai nhi có thể nặng tới 1,1 - 1,4kg và dài 35 - 43cm. Khi mới sinh, thai nhi có thể có cân nặng lý tưởng khoảng 3,1 - 3,8kg và dài khoảng 50cm. 6 Luan van Tăng glucose máu vào giai đoạn này không gây các dị tật bẩm sinh cho thai nhưng lại gây thai to. Vì tăng glucose máu mẹ làm glucose máu thai tăng, kích thích tuỵ của thai sản xuất insulin làm phát triển nhanh các tế bào mỡ, cơ, làm tăng nhu cầu năng lượng và thai phát triển to tập trung vào phần ngực là chủ yếu, gây khó đẻ.
Việc phát hiện ra hiện tượng quá sản của tiểu đảo tuỵ, tăng khối lượng của các tổ chức nhạy cảm với insulin ở những thai to của bà mẹ bị ĐTĐTK đã chứng minh giả thuyết tăng glucose máu gây tăng tiết insulin của Pedersen [10].3 Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường thai kỳ và các yếu tố liên quan 1.