MỞ ĐẦU Hội chứng Alagille (ALGS) là một rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng nhiều hệ thống cơ quan khác nhau, chủ yếu bao gồm gan, tim, mắt, cột sống và khuôn mặt [72], [131]. Bệnh được Daniel Alagille mô tả lần đầu năm 1969 [5], sau đó được Watson và Miller mô tả bổ sung năm 1973 [134]. Năm 1975, Alagille đã mô tả đầy đủ nhất các biểu hiện lâm sàng của hội chứng [6]. Từ đó, các tác giả đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh bao gồm thiểu sản đường mật trong gan kết hợp biểu hiện ít nhất ba triệu chứng lâm sàng chính.
Bệnh rất hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh là 1:70. Năm 1997, đột biến gen JAGGED1 (JAG1) thuộc nhiễm sắc thể 20 đã được phát hiện là nguyên nhân chính gây ra ALGS [86], [103]. Năm 2006, tỷ lệ nhỏ đột biến gen NOTCH2 (< 1%) cũng được phát hiện là nguyên nhân thứ hai gây bệnh [94]. Cả hai gen đều thuộc con đường tín hiệu Notch.
Từ đó, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh được thay đổi, chẩn đoán xác định ALGS bao gồm gen đột biến gây bệnh JAG1 hoặc NOTCH2 và một biểu hiện lâm sàng chính. Việc chẩn đoán sớm ALGS là rất quan trọng vì bệnh thường biểu hiện đa dạng, triệu chứng tương tự với các bệnh lý khác, đặc biệt là teo đường mật, nhất là giai đoạn sơ sinh. Hậu quả là trẻ thường bị chẩn đoán nhầm và phải chịu các can thiệp không cần thiết, làm ảnh hưởng nặng nề đến tiên lượng của bệnh như phẫu thuật Kasai [42], [76], [85]. Điều trị chủ yếu là điều trị nâng đỡ, điều trị triệu chứng cùng với chế độ dinh dưỡng hợp lý cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống đáng kể.
Tiên lượng bệnh chủ yếu dựa vào bệnh lý gan và tim. Trong khi các tổn thương tim thường gây tử vong sớm thì các bệnh lý gan góp phần quyết định tử vong muộn [73]. Hiện tại, trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu ALGS về biểu hiện lâm sàng cũng như đặc điểm di truyền học. Kết quả cho thấy biểu hiện ALGS rất đa dạng, phong phú, nhiều mức độ khác nhau và phát hiện nhiều kiểu gen đột biến mới.
Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về ALGS được thực hiện ngoại trừ nghiên cứu của Lin C. Henry và Hoàng Lê Phúc về phân tích đột biến và đánh giá kiểu hình nét mặt của trẻ ALGS Việt Nam [89]. Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu là mẫu nhỏ chưa mang tính đại diện cho dân số Việt Nam, và chủ yếu tập trung phân tích đột biến gen và kiểu hình nét mặt. Kết quả không cho thấy giá trị kiểu hình nét mặt trong chẩn đoán ALGS với độ đặc hiệu thấp hơn nhiều so với các báo cáo trên thế giới.
Tại khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi đồng 1, hiện tại chưa thực hiện được xét nghiệm di truyền, chẩn đoán ALGS chủ yếu dựa vào lâm sàng, thường chẩn đoán nhầm với teo đường mật làm ảnh hưởng chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Ngoài ra, do không theo dõi bệnh nhân đầy đủ nên chưa tiên lượng được biểu hiện bệnh gan về sau. Từ những thách thức đó cũng như từ những kết quả và hạn chế của nghiên cứu Lin C. Henry và Hoàng Lê Phúc trước đây về trẻ ALGS Việt Nam như hạn chế về cỡ mẫu và giá trị của kiểu hình nét mặt trong chẩn đoán bệnh, chưa mô tả đầy đủ các biểu hiện lâm sàng của hội chứng, toàn bộ bệnh nhân tại khoa Tiêu hóa nên chưa mang tính đại diện, xét nghiệm di truyền được thực hiện tại nước ngoài nên chưa thể áp dụng tại Việt Nam, chúng tôi tiếp tục tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille tại bệnh viện Nhi Đồng 1” nhằm hỗ trợ chẩn đoán chính xác ALGS, hỗ trợ điều trị bệnh hiệu quả hơn.
Bên cạnh đó, cùng với việc theo dõi diễn tiến bệnh, chúng tôi mong muốn sẽ phát hiện các yếu tố quan trọng góp phần tiên lượng bệnh gan về sau, để từ đó có kế hoạch chăm sóc, theo dõi sớm hơn nhằm cải thiện tích cực chất lượng cuộc sống cho trẻ ALGS. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille. Xác định tỷ lệ các đặc điểm đột biến gen JAG1 và NOTCH2 của trẻ mắc hội chứng Alagille.
Xác định mối liên quan giữa kiểu gen với kiểu hình của trẻ mắc hội chứng Alagille. Xác định các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan của trẻ mắc hội chứng Alagille. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. LỊCH SỬ HỘI CHỨNG ALAGILLE Năm 1965, David WS và cộng sự mô tả trường hợp hai anh em ruột (anh trai và em gái) đều tử vong ở giai đoạn nhũ nhi.
Qua quá trình thăm khám, hỏi bệnh sử, cả hai bé có bệnh cảnh lâm sàng tương tự nhau. Cả hai cùng biểu hiện bất thường cấu trúc sọ mặt, bất thường tai, mắt, bàn tay và bàn chân. Hai anh em cùng giảm trương lực cơ sau sinh, chậm tăng trưởng, vàng da và tử vong thời điểm 8 tuần tuổi và 10 tuần tuổi. Tử thiết cho thấy thận đa nang và thiểu sản đường mật trong gan.
Không có bất thường nhiễm sắc thể hay yếu tố bên ngoài nào được tìm thấy. Từ đó, tác giả cho rằng di truyền tính lặn nhiễm sắc thể thường có khả năng gây bệnh [31]. Năm 1969, bác sĩ Daniel Alagille (24/01/1925 – 8/11/2005) lần đầu mô tả 25 ca thiểu sản đường mật trong gan có bất thường tim mạch, bất thường cột sống và khuôn mặt bất thường. Trẻ có biểu hiện ứ mật mạn tính, âm thổi tâm thu, bất thường cung đốt sống, chậm phát triển tâm thần, vận động và thiểu năng sinh dục.
Ngoài ra, cùng với bất thường mô học và sinh hóa đã giúp tác giả nghĩ đến một hội chứng đặc trưng có thể phân biệt với các bệnh lý đường mật khác [5], [6]. Năm 1973, Watson và cộng sự mô tả 5 gia đình với 21 trẻ. Trong số này, có 5 trẻ bình thường, 11 trẻ bất thường gan, 14 trẻ bất thường tim và 9 trẻ có cả hai bất thường. Một hội chứng mới được mô tả với những đặc điểm nổi bật như thiểu sản hay hẹp động mạch phổi bẩm sinh có hoặc không kèm các bất thường tim mạch khác; bệnh gan sơ sinh thường là vàng da ứ mật, giống teo đường mật hay viêm gan sơ sinh hay đôi khi chỉ biểu hiện rối loạn nhẹ chức năng gan kéo dài; các bất thường bẩm sinh khác như khuôn mặt bất thường.
Bệnh có tính chất gia đình, gợi ý bệnh di truyền tính trội nhiễm sắc thể thường với nhiều biểu hiện đa dạng [134]. Sau đó, năm 1979, Riley và cộng sự mô tả thêm về vòng đục sau giác mạc [113]. Bên cạnh việc mô tả các biểu hiện lâm sàng tương tự với các báo cáo trước đây, tác giả còn phát hiện nhiều bất thường khác nhau ở mắt và đặc trưng nhất là vòng đục sau giác mạc. Đây là vòng tròn dầy hơn so với bình thường bao quanh giác mạc.
Bằng việc phát hiện các bệnh nhân ALGS có mất đoạn tế bào gen đã giúp phát hiện gen 20p12. Từ đó, các nhà di truyền học đã tiếp cận vùng chính yếu và sử dụng huỳnh quang để khu trú lại một vùng quan trọng khoảng 250 kb. Trong vùng này, gen JAG1, đồng phân với gen JAG1 ở chuột, đã được nhận dạng là gen mã hóa cầu nối cho thụ thể Notch [40]. Xác định toàn bộ cấu trúc exon và intron của gen JAG1 giúp phân tích chi tiết các dạng đột biến.
Từ 4 đột biến khác nhau được phát hiện từ 4 gia đình ALGS, các tác giả đã kết luận đột biến gen JAG1 là nguyên nhân chính gây ALGS. Kiểu đột biến đơn bội của gen này là một trong những cơ chế gây ra kiểu hình ALGS [86], [103]. Năm 2006, McDaniell R và cộng sự phát hiện ra nguyên nhân gây bệnh ALGS không đột biến JAG1. Tác giả đã tầm soát gen mã hóa thụ thể Notch2 ở những bệnh nhân ALGS không đột biến gen JAG1, phát hiện 5 bệnh nhân có đột biến từ hai gia đình ALGS.
Đặc điểm nổi bật là những bệnh nhân này thường có biểu hiện tổn thương thận, một triệu chứng ít gặp ở nhóm bệnh nhân ALGS trước đây. Đột biến NOTCH2 là rối loạn dị hợp tử, gây các biểu hiện ALGS [94]. Ngoài tên gọi phổ biến nhất là hội chứng Alagille, bệnh còn có các tên gọi khác ít thông dụng hơn như hội chứng Alagille – Watson; thiểu sản động mạch gan; hội chứng tim cột sống, ứ mật kết hợp hẹp động mạch phổi ngoại biên;. thiểu sản ống mật gan; hội chứng gan mật thần kinh tim cột sống; thiểu sản đường mật trong gan; hội chứng Watson – Miller; teo đường mật trong gan.
SINH BỆNH HỌC Theo tiêu chuẩn cổ điển, thiểu sản đường mật giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán ALGS và là một đặc điểm thường gặp, kinh điển trong hầu hết bệnh nhân ALGS (80-90%) [33], [86]. Tiến trình thiểu sản xuất hiện và phát triển trong suốt giai đoạn nhũ nhi, cùng với tiến trình suy chức năng gan. Tuy nhiên, tiến trình này không phải luôn luôn xảy ra. Mặc dù biết rằng có sự tổn thương quá trình phát triển các đường mật trong gan, các yếu tố nào làm giảm số lượng đường mật thì vẫn chưa được hiểu rõ.
Vai trò đầy đủ của protein JAG1 trong việc tạo ra đường mật mới thì chưa rõ. Giảm số lượng khoảng cửa và thâm nhiễm ống mật đã được ghi nhận ở số ít trẻ ALGS [51]. Lý do của sự khác biệt này thì chưa được biết. Sự đa dạng kiểu hình ALGS đưa ra giả thuyết về vai trò nguyên phát của kiểu gen cho ra kiểu hình hay kiểu hình là kết quả thứ phát của các biến chứng nội khoa.
Sự tranh cãi này tập trung vào kiểu hình khuôn mặt đặc trưng không phải là bất thường nguyên phát mà là thứ phát do tình trạng ứ mật mạn tính gây ra [125]. Tuy nhiên, các nhà hình thái học có thể nhận dạng các bệnh nhân ALGS với các bệnh nhân do nguyên nhân ứ mật khác [63]. Điều này cho thấy vai trò nguyên phát của kiểu gen. Một giả thuyết khác về khả năng ALGS nguyên phát là bệnh lý mạch máu.
Sự bất thường mạch máu ALGS rất đa dạng [66], dẫn đến khái niệm về các yếu tố ảnh hưởng sự bất thường trong quá trình tạo mạch máu và hệ thống mạch máu. Có bằng chứng cho thấy rằng việc tạo các ống mật trưởng thành xảy ra sau khi phát triển hệ thống mạch máu trong gan [88].