Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim: Nghiên cứu từ luận án tiến sĩ y học

- Focus on the main topic of the article. Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sst2 trong suy tim, giúp cải thiện chẩn đoán và điều trị bệnh.

• Tác giả: Nguyễn Đức Khánh
• Người hướng dẫn: Bs. Đặng Vạn Phước
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT
• 1.2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1.3. DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• 1.4. DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
• 1.5. DANH MỤC CÁC HÌNH
• 2. MỞ ĐẦU
• 3. TỔNG QUAN
• 3.1. Tổng quan về suy tim mạn
• 3.1.1. Định nghĩa suy tim mạn
• 3.1.2. Dịch tễ học của suy tim mạn
• 3.1.3. Sinh lý bệnh của suy tim
• 3.2. Vai trò các dấu ấn sinh học trong tiên lượng suy tim mạn
• 3.3. Tổng quan về hệ trục IL-33/ST2 và ST2 hòa tan
• 3.4. Các nghiên cứu của sST2 trong suy tim mạn
• 4. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 4.2. Đối tượng nghiên cứu
• 4.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 4.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 4.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc
• 4.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 4.7. Quy trình nghiên cứu
• 4.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 4.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 5.1. Khảo sát đặc điểm dân số nghiên cứu
• 5.2. Khảo sát nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2
• 5.3. Khảo sát mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đặc điểm điều trị trong suy tim mạn
• 5.4. Khảo sát vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn
• 6. BÀN LUẬN
• 7. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• PHỤ LỤC
• PHỤ LỤC 1. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu
• PHỤ LỤC 2. Bảng thu thập số liệu
• PHỤ LỤC 3. Quy trình xét nghiệm sST2
• PHỤ LỤC 4. Triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân và phân loại suy tim mạn theo Hội tim Châu Âu 2016
• PHỤ LỤC 5. Phác đồ điều trị suy tim của Bệnh viện Chợ Rẫy và Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị suy tim của Hội Tim mạch học Việt Nam
• PHỤ LỤC 6. Quyết định của Hội đồng Y đức
• PHỤ LỤC 7. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về suy tim mạn

Suy tim mạn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng. Theo các nghiên cứu, suy tim mạn không chỉ là gánh nặng ở các nước phát triển như Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang trở thành mối quan tâm lớn ở các nước Đông Nam Á. Tại Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu người, với tỷ lệ nhập viện cao. Suy tim mạn liên quan đến tỷ lệ tử vong và nhập viện cao, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu (PSTM) ≤ 40%. Các dấu ấn sinh học như BNP và NT-proBNP đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim, nhưng vẫn còn hạn chế do bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân và bệnh lý đồng mắc.

1.1 Định nghĩa và dịch tễ học

Suy tim mạn được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng với các triệu chứng cơ năng và thực thể do bất thường về cấu trúc và chức năng tim. Tỷ lệ mắc suy tim mạn trên toàn thế giới đã lên đến 64,34 triệu người vào năm 2018. Tại Việt Nam, suy tim mạn là nguyên nhân nhập viện hàng đầu, chiếm 15% tổng số nhập viện. Tuổi trung bình của bệnh nhân suy tim mạn cao, và tần suất bệnh gia tăng theo tuổi. Tỷ lệ sống còn sau 1, 5 và 10 năm lần lượt là 70%, 35% và 27,4%, thấp hơn đáng kể so với dân số chung.

1.2 Sinh lý bệnh của suy tim

Suy tim là một tình trạng bệnh lý tiến triển, bắt đầu từ một biến cố tim mạch làm tổn thương cơ tim. Các cơ chế bù trừ liên quan đến hệ thống thần kinh - thể dịch được kích hoạt để duy trì huyết áp và cải thiện chức năng co bóp của tim. Tuy nhiên, khi các cơ chế này bị hoạt hóa quá mức, chúng dẫn đến suy tim mạn sung huyết. Quá trình viêm, tái cấu trúc cơ tim và xơ hóa đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của suy tim. Các dấu ấn sinh học như sST2 và Gal-3 liên quan đến các quá trình này, đặc biệt là sST2, được coi là một biomarker tiềm năng trong tiên lượng suy tim.

II. Vai trò của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim

SST2 là một dấu ấn sinh học liên quan đến quá trình viêm, phì đại và tái cấu trúc cơ tim. Nghiên cứu chỉ ra rằng SST2 có vai trò quan trọng trong tiên lượng suy tim mạn, đặc biệt là trong dự đoán tử vong và nhập viện. Các nghiên cứu quốc tế đã chứng minh giá trị tiên lượng vượt trội của SST2 trong các dân số khác nhau, bao gồm Hoa Kỳ, Châu Âu và Trung Quốc. Tại Việt Nam, các nghiên cứu về SST2 còn hạn chế, nhưng kết quả ban đầu cho thấy tiềm năng của SST2 trong việc cải thiện độ chính xác của tiên lượng suy tim.

2.1 Cơ chế hoạt động của SST2

SST2 là một protein hòa tan, liên quan đến hệ thống IL-33/ST2, đóng vai trò trong quá trình viêm và tái cấu trúc cơ tim. SST2 được sản xuất bởi các tế bào cơ tim và các tế bào khác trong cơ thể khi có tình trạng căng thẳng cơ học hoặc viêm. Nồng độ SST2 tăng cao phản ánh mức độ nghiêm trọng của suy tim và có liên quan đến các biến cố tim mạch như tử vong và nhập viện. SST2 không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi, giới, hay chức năng thận, làm cho nó trở thành một biomarker đáng tin cậy hơn so với NT-proBNP.

2.2 Giá trị tiên lượng của SST2

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng SST2 có giá trị tiên lượng độc lập trong suy tim mạn, đặc biệt trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim. Khi kết hợp với NT-proBNP, SST2 giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng. Điểm cắt nồng độ SST2 ở mức 28 ng/ml được coi là ngưỡng có giá trị tiên lượng cao. Các nghiên cứu tại Việt Nam cần được thực hiện thêm để xác nhận vai trò của SST2 trong tiên lượng suy tim ở các nhóm dân số đa dạng.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu đánh giá vai trò tiên lượng của SST2 trong suy tim mạn. Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40%. Các phương pháp nghiên cứu bao gồm đo lường nồng độ SST2, phân tích mối liên quan giữa SST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, và đánh giá vai trò tiên lượng của SST2 trong các biến cố tử vong và nhập viện. Kết quả nghiên cứu cho thấy SST2 có giá trị tiên lượng cao trong suy tim mạn, đặc biệt khi kết hợp với các dấu ấn sinh học khác như NT-proBNP.

3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp quan sát, với cỡ mẫu được tính toán dựa trên tỷ lệ biến cố trong suy tim mạn. Các biến số độc lập và phụ thuộc được xác định rõ ràng, bao gồm nồng độ SST2, các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng. Phương pháp phân tích dữ liệu sử dụng hồi quy Cox để đánh giá vai trò tiên lượng của SST2. Nghiên cứu tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y học.

3.2 Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ SST2 tăng cao có liên quan đến các biến cố tử vong và nhập viện trong suy tim mạn. SST2 có giá trị tiên lượng độc lập, đặc biệt trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch. Khi kết hợp với NT-proBNP, SST2 giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng SST2 không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi, giới, hay chức năng thận, làm cho nó trở thành một biomarker đáng tin cậy hơn trong tiên lượng suy tim.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này khẳng định vai trò tiên lượng quan trọng của SST2 trong suy tim mạn. SST2 là một dấu ấn sinh học tiềm năng, giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng khi kết hợp với các biomarker khác như NT-proBNP. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng, giúp nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo dõi sát và điều trị tích cực. Cần thực hiện thêm các nghiên cứu tại Việt Nam để xác nhận giá trị của SST2 trong các nhóm dân số đa dạng.

4.1 Ý nghĩa lâm sàng

SST2 có thể được sử dụng như một công cụ tiên lượng hiệu quả trong suy tim mạn, giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Việc kết hợp SST2 với các dấu ấn sinh học khác như NT-proBNP giúp cải thiện độ chính xác của tiên lượng, từ đó giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khoa học để khuyến cáo sử dụng SST2 trong thực hành lâm sàng.

4.2 Hướng nghiên cứu tương lai

Cần thực hiện thêm các nghiên cứu quy mô lớn tại Việt Nam để xác nhận giá trị của SST2 trong các nhóm dân số đa dạng. Nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của SST2 trong các giai đoạn khác nhau của suy tim, cũng như tác động của các phương pháp điều trị lên nồng độ SST2. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa việc sử dụng SST2 trong tiên lượng và điều trị suy tim mạn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Suy tim mạn tính là một hội chứng lâm sàng phức tạp và là vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn cầu với ước tính khoảng 64,34 triệu người mắc vào năm 2018. Bệnh có liên quan mật thiết đến bệnh suất, tử suất và gánh nặng chi phí y tế cao. Tại khu vực Đông Nam Á và Việt Nam, tần suất mắc suy tim mạn dao động từ 1,3% đến 3,5%, ước tính tại Việt Nam có khoảng 1,5 đến 3,5 triệu người mắc bệnh. Bệnh nhân suy tim mạn chiếm khoảng 15% tổng số ca nhập viện với chi phí điều trị trung bình ước tính khoảng 1.000 USD cho mỗi đợt nhập viện (năm 2016). Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị nội khoa, tỷ lệ tái nhập viện và tử vong ở nhóm bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu thất trái giảm (PSTMTT ≤ 40%) vẫn ở mức cao: tỷ lệ tái nhập viện đạt khoảng 30% sau 1 đến 3 tháng và lên tới 50% sau 6 tháng xuất viện; tỷ lệ sống còn sau 5 năm chỉ đạt khoảng 51% đến 57%.

Trong thực hành lâm sàng, các peptide lợi niệu như BNP và NT-proBNP là những dấu ấn sinh học kinh điển được khuyến cáo ở mức Class I trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim mạn. NT-proBNP phản ánh tình trạng căng giãn cơ học thành tim và tình trạng sung huyết. Tuy nhiên, giá trị tiên lượng của NT-proBNP còn gặp nhiều hạn chế do bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân (tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể - BMI, độ lọc cầu thận - eGFR), gia tăng trong các bệnh đồng mắc và thay đổi theo phác đồ điều trị, đồng thời không phản ánh trực tiếp quá trình xơ hóa hay tái cấu trúc cơ tim. Do đó, việc tìm kiếm và đánh giá một dấu ấn sinh học mới phản ánh quá trình viêm, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim để phối hợp với NT-proBNP nhằm nâng cao độ chính xác trong phân tầng nguy cơ là nhu cầu cấp thiết.

Chất ức chế tính sinh ung 2 dạng hòa tan (sST2) thuộc hệ trục Interleukin-33/ST2 (IL-33/ST2) là dấu ấn sinh học phản ánh quá trình viêm, phì đại, xơ hóa cơ tim và sự biến đổi huyết động hệ thống tim - phổi - mạch máu. sST2 có ưu điểm là ít bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, chỉ số khối cơ thể và chức năng thận. Dù y văn quốc tế đã có nhiều công trình nghiên cứu về sST2, tại Việt Nam trước thời điểm thực hiện luận án chưa có công trình nào đánh giá vai trò tiên lượng của sST2 trên bệnh nhân suy tim mạn tính.

Mục tiêu tổng quát: Đánh giá vai trò tiên lượng của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn.

Mục tiêu chuyên biệt:

1. Khảo sát nồng độ và đặc điểm của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.
2. Khảo sát sự liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.
3. Xác định vai trò của sST2 trong tiên lượng ngắn hạn (trong 12 tháng) tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán suy tim mạn có triệu chứng kéo dài trên 4 tuần, có nồng độ NT-proBNP > 125 pg/mL và PSTMTT ≤ 40%.
• Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Chợ Rẫy, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Thời gian nghiên cứu: Thu dung bệnh nhân từ tháng 05/2016 đến tháng 05/2017, theo dõi dọc biến cố trong thời gian 12 tháng.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Hệ thống y văn quốc tế ghi nhận sự phát triển của nhiều dấu ấn sinh học trong suy tim, phân loại theo các cơ chế sinh lý bệnh gồm: sức căng cơ học thành tim (BNP, NT-proBNP, MR-proANP), tổn thương tế bào cơ tim (troponin I, troponin T, hs-TnT, cMyBP-C, hFABP), viêm và xơ hóa cơ tim (Galectin-3, GDF-15, sST2).

Các phân tích gộp quy mô lớn trên thế giới đã xác lập giá trị tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn:

• Phân tích gộp của Alberto Aimo (2017) trên 7 nghiên cứu với 6.372 bệnh nhân chứng minh sST2 tiên lượng độc lập tử vong do mọi nguyên nhân (HR 1,75; KTC 95%: 1,37–2,22) và tử vong do tim mạch (HR 1,79; KTC 95%: 1,22–2,63).
• Phân tích gộp của Michele Emdin (2018) trên 6 nghiên cứu với 4.268 bệnh nhân chỉ ra điểm cắt sST2 tối ưu là 28 ng/mL; mỗi khi nồng độ sST2 tăng gấp đôi, nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân tăng 26%, tử vong tim mạch tăng 25% và nhập viện do suy tim tăng 30%.
• Phân tích gộp của Alberto Aimo (2020) trên 13 nghiên cứu với 5.301 bệnh nhân (theo dõi 5 năm) khẳng định sST2 kết hợp với NT-proBNP và hs-TnT giúp cải thiện độ chính xác trong phân tầng nguy cơ so với từng dấu ấn đơn lẻ mà không phụ thuộc vào tuổi hay phân suất tống máu.
• Phân tích tổng quan hệ thống của Guoqi Dong (2021) trên 11 nghiên cứu với 5.121 bệnh nhân xác nhận giá trị tiên lượng dài hạn của sST2 đối với biến cố gộp tử vong và tái nhập viện do suy tim.

Nhiều nghiên cứu đoàn hệ lâm sàng của Antoni (2010), Lori B. Daniels (2010), Hanna Gaggin (2014), Karolina (2014, 2017), Sebastian Sobczak (2014), Rongcheng Zhang (2014), Heng-Chen Yao (2015), İbrahim Gül (2017), Jamshed Dalal (2018), Bahuleyan (2018) và Kurlianskaya (2020) đều cho thấy nồng độ sST2 tương quan thuận với phân độ NYHA, tần số tim, NT-proBNP, tương quan nghịch với PSTMTT và là yếu tố dự báo độc lập biến cố tim mạch trong thời gian theo dõi 1 năm.

Tác giả (Năm)	Cỡ mẫu ($n$)	Đối tượng & PSTMTT	Thời gian theo dõi	Tiêu chí chính	Kết quả chính
Antoni (2010)	48	NYHA II–IV, PSTMTT ≤ 40%	1 năm	Tử vong tim mạch, nhập viện do suy tim, ghép tim	sST2 tiên lượng độc lập các biến cố tim mạch nặng
Daniels (2010)	588	NYHA II–IV, PSTMTT < 50%	1 năm	Tử vong do mọi nguyên nhân	sST2 tiên lượng tử vong trong 1 năm
Gaggin (2014)	151	NYHA II–IV, PSTMTT ≤ 40%	10 tháng	Nhập viện suy tim, rối loạn nhịp thất, tử vong tim mạch	sST2 tiên lượng biến cố, gia tăng giá trị khi phối hợp với NT-proBNP
Karolina (2014)	167	NYHA I–III, PSTMTT ≤ 45%	1 năm	Biến cố gộp tử vong và tái nhập viện, tăng độ NYHA	sST2 có giá trị tiên lượng biến cố ngắn hạn
Zhang (2014)	1.244	NYHA II–IV	1 năm	Tử vong do mọi nguyên nhân	sST2 tiên lượng độc lập tử vong trong 1 năm
Yao (2015)	126	NYHA II–IV, PSTMTT < 40%	1 năm	Tử vong do mọi nguyên nhân	sST2 tiên lượng độc lập hoặc khi kết hợp với NT-proBNP và hs-CRP
Gül (2017)	130	NYHA II–IV, PSTMTT < 40%	1 năm	Tử vong do tim mạch	Nồng độ sST2 tăng cao dự đoán nguy cơ biến cố bất lợi
Dalal (2018)	150	NYHA II–IV	1–2 năm	Tử vong hoặc cần ghép tim	sST2 có giá trị tiên lượng tốt hơn BNP và NT-proBNP đơn độc

Tại Việt Nam, trước khi luận án được triển khai, các nghiên cứu về sST2 chỉ mới thực hiện trên một số nhóm đối tượng chuyên biệt:

• Lê Ngọc Hùng (2015): Thiết lập khoảng tham chiếu sST2 ở 151 người khỏe mạnh bằng kit Presage ST2 ELISA (nồng độ trung bình $16,3 \pm 8,52$ ng/mL, trung vị 13,68 ng/mL; nam cao hơn nữ: $19,33 \pm 9,5$ ng/mL so với $13,46 \pm 6,33$ ng/mL, $p < 0,0001$).
• Nguyễn Hữu Ngọc (2017): Khảo sát trên 150 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại Bệnh viện Chợ Rẫy (sST2 trung bình $19,27 \pm 4,81$ ng/mL, tương quan với chỉ số khối cơ thất trái).
• Vương Anh Tuấn (2015): Nghiên cứu trên 200 bệnh nhân khó thở cấp tại Bệnh viện Chợ Rẫy (trung vị sST2 ở nhóm suy tim cấp là 55,08 ng/mL, thấp hơn nhóm bệnh hô hấp là 99,98 ng/mL).
• Trần Thị Thanh Trúc (2016): Nghiên cứu trên 38 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên tại Bệnh viện Chợ Rẫy theo dõi 30 ngày (sST2 > 35 ng/mL liên quan đến tử suất và suy tim tiến triển).
• Phạm Nguyễn Vinh (2016): Khảo sát trên 291 bệnh nhân suy tim cấp tại Bệnh viện Tim Tâm Đức theo dõi 180 ngày (sST2 tại thời điểm nhập viện và xuất viện tiên lượng tử vong và tái nhập viện).

Khoảng trống nghiên cứu: Chưa có công trình nào tại Việt Nam đánh giá nồng độ, mối tương quan lâm sàng - cận lâm sàng và vai trò tiên lượng các biến cố tim mạch ngắn hạn của sST2 trên quần thể bệnh nhân suy tim mạn tính có phân suất tống máu giảm. Luận án được thực hiện nhằm giải quyết trực tiếp khoảng trống khoa học này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh học phân tử của hệ trục IL-33/ST2

Gen ST2 (Interleukin 1 receptor like 1 - IL1RL1) nằm trên nhiễm sắc thể 2q12 thuộc siêu họ thụ thể Toll-like/Interleukin-1. Phiên mã gen ST2 tạo ra bốn dạng đồng dạng, trong đó có hai dạng chức năng chính:

• ST2L (dạng xuyên màng): Gồm 3 cấu trúc giống Immunoglobulin ở ngoại bào, một đoạn xuyên màng và miền TIR (Toll/Interleukin-1 receptor) trong bào tương. Khi gắn với phối tử Interleukin-33 (IL-33) cùng với protein phụ IL-1RAcP, phức hợp này kích hoạt dòng thác tín hiệu nội bào có lợi, giúp chống lại sự phì đại tế bào cơ tim, ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và ngăn ngừa xơ hóa cơ tim.
• sST2 (dạng hòa tan): Là dạng protein hòa tan lưu hành trong máu, thiếu vùng xuyên màng và nội bào, có chuỗi 9 axit amin ở đầu C-terminal. sST2 hoạt động như một "thụ thể mồi nhử" (decoy receptor), gắn kết cạnh tranh với IL-33 tự do, ngăn cản IL-33 tiếp cận thụ thể xuyên màng ST2L. Nồng độ sST2 tăng cao làm vô hiệu hóa tác dụng bảo vệ tim mạch của IL-33, dẫn đến tăng xơ hóa cơ tim, phì đại tế bào, tái cấu trúc thất trái bất lợi và thúc đẩy suy tim tiến triển.

Nguồn sản xuất sST2 trong suy tim không chỉ bắt nguồn từ nguyên bào sợi tim và tế bào cơ tim (khi chịu sức căng cơ học) mà còn xuất phát từ tế bào nội mô mạch máu (Bartunek 2008, Demyanets 2013) và tế bào biểu mô phế nang/phế cầu loại II của phổi khi có tình trạng sung huyết phổi và biến đổi huyết động (Pascual-Figal 2018).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu (prospective cohort study).
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Chợ Rẫy có triệu chứng lâm sàng cơ năng và thực thể nghi ngờ suy tim mạn kéo dài trên 4 tuần, nồng độ NT-proBNP huyết thanh > 125 pg/mL và phân suất tống máu thất trái PSTMTT ≤ 40% (xác định qua siêu âm tim theo tiêu chuẩn ESC 2012 và Hội Tim mạch học Việt Nam 2015).
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân suy tim cấp, hội chứng vành cấp, viêm cơ tim, bệnh màng ngoài tim; đang có tình trạng nhiễm trùng; mắc các bệnh lý tự miễn hoặc hệ thống (lupus ban đỏ, xơ cứng bì, viêm đa khớp dạng thấp); bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) hoặc hen phế quản đang điều trị; xuất huyết tiến triển, phẫu thuật lớn hoặc chấn thương nặng trong vòng 3 tháng; suy gan/suy thận nặng có tiên lượng sống dưới 1 năm; bệnh ác tính; nhiễm HIV; cường giáp chưa ổn định hoặc phụ nữ có thai.
• Công cụ và kỹ thuật thu thập số liệu:
  • Định lượng nồng độ sST2 huyết thanh bằng kỹ thuật miễn dịch gắn enzym ELISA sử dụng bộ kit Presage® ST2 Assay (Critical Diagnostics, San Diego, CA, Hoa Kỳ) đã được FDA phê duyệt và chứng nhận CE.
  • Định lượng nồng độ NT-proBNP, các xét nghiệm huyết học (hemoglobin, dung tích hồng cầu), sinh hóa (ure, creatinin, eGFR theo công thức CKD-EPI, điện giải đồ, bilan lipid, men tim).
  • Siêu âm tim Doppler màu xác định PSTMTT, đường kính thất trái cuối tâm thu (ĐKTTTTh), đường kính thất trái cuối tâm trương (ĐKTTTTg), thể tích thất trái cuối tâm thu (TTTTTTh), thể tích thất trái cuối tâm trương (TTTTTTg), đường kính nhĩ trái (ĐKNT).
  • Khám lâm sàng đánh giá phân độ chức năng theo NYHA (I, II, III, IV), ghi nhận tiền sử bệnh đồng mắc (tăng huyết áp, đái tháo đường, thiếu máu, bệnh mạch vành).
  • Theo dõi bệnh nhân định kỳ sau 3, 6 và 12 tháng để ghi nhận các tiêu chí kết cục: nhập viện do suy tim mất bù, tử vong do tim mạch (TV-TM), và tử vong do mọi nguyên nhân (TV-MNN).
• Kỹ thuật phân tích dữ liệu:
  • Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê chuyên ngành.
  • Biến liên tục có phân phối chuẩn trình bày dưới dạng trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($\text{ĐLC}$); phân phối không chuẩn trình bày dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân vị (25% - 75%).
  • So sánh các nhóm bằng kiểm định Student's t-test, Mann-Whitney U, Chi bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test.
  • Phân tích tương quan đơn biến và đa biến (Spearman/Pearson).
  • Xây dựng đường cong ROC, tính diện tích dưới đường cong (AUC) và xác định điểm cắt tối ưu.
  • Phân tích sống còn Kaplan-Meier, kiểm định Log-rank.
  • Mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox đơn biến và đa biến để tính tỷ số nguy hại (Hazard Ratio - HR) và khoảng tin cậy 95% (KTC 95%). So sánh mức độ phù hợp và giá trị gia tăng của các mô hình tiên lượng bằng chỉ số C (C-index), tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC) và tiêu chuẩn thông tin Bayes (BIC).
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học, bệnh nhân tham gia tự nguyện ký phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các kiến thức nền tảng và y văn cập nhật về suy tim mạn và dấu ấn sinh học:

• Dịch tễ học và gánh nặng suy tim mạn: Phân tích tần suất hiện mắc, tỷ lệ nhập viện, tử vong toàn cầu và tại Đông Nam Á/Việt Nam. Trình bày chi tiết phân loại suy tim theo phân suất tống máu (HFrEF, HFmrEF, HFpEF) của ESC và Hội Tim mạch Việt Nam.
• Cơ chế sinh lý bệnh học: Trình bày mô hình hoạt hóa hệ thần kinh thể dịch (hệ giao cảm, hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone - RAS), hiện tượng stress cơ học và vai trò trung tâm của phản ứng viêm, quá trình xơ hóa mô kẽ và tái cấu trúc bất lợi thất trái.
• Vai trò và hạn chế của các dấu ấn sinh học: Đánh giá nhóm peptide lợi niệu (BNP, NT-proBNP, MR-proANP), nhóm troponin tim (cTnI, cTnT, hs-TnT), cMyBP-C, hFABP, Galectin-3 và GDF-15. Phân tích rõ nguyên nhân NT-proBNP cần được phối hợp cùng dấu ấn sinh học phản ánh xơ hóa.
• Hệ trục IL-33/ST2 và ST2 hòa tan: Trình bày cấu trúc gen IL1RL1 trên nhiễm sắc thể 2q12, cơ chế cắt nối tạo 4 isoform (sST2, ST2L, ST2V, ST2LV). Mô tả chi tiết vai trò của IL-33 như một cytokine tiền viêm và yếu tố phiên mã nhân, cơ chế ST2L truyền tín hiệu bảo vệ cơ tim và cơ chế "thụ thể mồi nhử" của sST2 làm phong bế IL-33. Nêu rõ các nguồn tiết sST2 (cơ tim, tế bào nội mô mạch máu, phế nang).
• Phương pháp xét nghiệm và y văn liên quan: Tổng kết các kỹ thuật định lượng sST2 (Presage ST2 Assay, Aspect Plus, MBL, R&D Systems). Tổng hợp các bằng chứng từ các phân tích gộp quốc tế (Aimo 2017, Emdin 2018, Aimo 2020, Dong 2021) và các nghiên cứu của Daniels, Gaggin, Zhang, Yao, Dalal. Điểm lại 5 công trình nghiên cứu tiền đề về sST2 tại Việt Nam (Lê Ngọc Hùng, Nguyễn Hữu Ngọc, Vương Anh Tuấn, Trần Thị Thanh Trúc, Phạm Nguyễn Vinh).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết thiết kế và quy trình triển khai nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu:

• Dân số và cỡ mẫu: Quy định cụ thể tiêu chuẩn nhận bệnh nhân suy tim mạn PSTMTT ≤ 40%, NT-proBNP > 125 pg/mL tại Bệnh viện Chợ Rẫy; chi tiết hóa các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt nhằm tránh các yếu tố gây nhiễu làm tăng nồng độ sST2 không do suy tim (bệnh tự miễn, nhiễm trùng, bệnh phổi mạn tính, ung thư).
• Quy trình thu thập và bảo quản mẫu: Quy trình lấy máu tĩnh mạch, ly tâm tách huyết thanh, bảo quản ở nhiệt độ $-80^\circ\text{C}$ và quy trình xét nghiệm sST2 theo nguyên lý ELISA của kit Presage ST2 Assay.
• Quy trình đo lường cận lâm sàng và siêu âm tim: Giao thức chuẩn hóa đo lường các thông số cấu trúc và chức năng thất trái trên siêu âm tim (PSTMTT, ĐKTTTTh, ĐKTTTTg, TTTTTTh, TTTTTTg, ĐKNT).
• Quy trình theo dõi dọc 12 tháng: Thu thập thông tin định kỳ tại các mốc 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng nhằm ghi nhận chính xác các biến cố tim mạch (nhập viện do suy tim mất bù, tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân).
• Phương pháp thống kê: Xây dựng khung phân tích số liệu bao gồm so sánh trung bình/trung vị, tương quan Spearman/Pearson, phân tích ROC, sống còn Kaplan-Meier, hồi quy Cox đa biến và kiểm định giá trị gia tăng của các mô hình tiên lượng kết hợp.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày các phát hiện định lượng được rút ra từ phân tích tập dữ liệu nghiên cứu:

• Đặc điểm dân số nghiên cứu: Phân bố tuổi, giới tính, chỉ số thể trạng (BMI), phân độ chức năng NYHA (chiếm đa số là NYHA II và III), phân bố các nguyên nhân suy tim (bệnh cơ tim giãn nở, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh van tim) và tỷ lệ các bệnh đồng mắc (tăng huyết áp, đái tháo đường, thiếu máu, suy giảm chức năng thận).
• Nồng độ và phân bố sST2: Khảo sát nồng độ sST2 huyết thanh trong quần thể suy tim mạn, xác định dạng phân bố không chuẩn của sST2 và sự biến thiên nồng độ theo các phân nhóm giới tính, thể trạng và nguyên nhân bệnh.
• Mối liên quan giữa sST2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng:
  • Nồng độ sST2 có tương quan thuận rõ rệt với phân độ chức năng NYHA (nồng độ sST2 tăng dần từ NYHA I đến NYHA IV) và tần số tim lúc thăm khám ban đầu.
  • sST2 tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với nồng độ NT-proBNP và đường kính nhĩ trái (ĐKNT).
  • sST2 tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái (PSTMTT), độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), nồng độ natri máu và nồng độ hemoglobin.
  • Không ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sST2 với chỉ số khối cơ thể (BMI) và huyết áp.
• Vai trò tiên lượng của sST2 đối với các biến cố tim mạch trong 12 tháng:
  • Tỷ lệ tích lũy các biến cố sau 3, 6 và 12 tháng theo dõi (nhập viện do suy tim, tử vong tim mạch, tử vong mọi nguyên nhân).
  • Phân tích đường cong ROC xác định điểm cắt nồng độ sST2 tối ưu có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong dự báo tử vong mọi nguyên nhân, tử vong tim mạch và tái nhập viện do suy tim.
  • Phân tích hồi quy đơn biến và đa biến Cox xác nhận sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập đối với cả ba biến cố kết cục sau khi đã hiệu chỉnh theo các yếu tố gây nhiễu kinh điển (tuổi, giới, NYHA, PSTMTT, eGFR, NT-proBNP).
  • Phân tích mô hình kết hợp chứng minh việc phối hợp đồng thời hai dấu ấn sST2 và NT-proBNP giúp cải thiện đáng kể diện tích dưới đường cong (AUC), tăng chỉ số C-index và tối ưu hóa các tiêu chuẩn thông tin AIC/BIC so với việc sử dụng từng dấu ấn sinh học đơn độc.

Chương 4: Bàn luận

Chương bàn luận phân tích và đối chiếu kết quả nghiên cứu với các công trình y văn trong và ngoài nước:

• Bàn luận về đặc điểm dân số và nồng độ sST2: So sánh đặc điểm tuổi, giới, tỷ lệ bệnh đồng mắc và phân bố nồng độ sST2 với các nghiên cứu của Michele Emdin (2018), Bonnie Ky (2011), Hanna Gaggin (2014), Lori B. Daniels (2010), Karolina (2014) và nghiên cứu trên người Việt Nam khỏe mạnh của Lê Ngọc Hùng (2015).
• Bàn luận về mối tương quan lâm sàng - cận lâm sàng: Lý giải cơ chế sinh học về mối liên quan giữa sST2 với tình trạng sung huyết, áp lực đổ đầy thất trái (ĐKNT, NT-proBNP), suy giảm chức năng bơm máu (PSTMTT), tình trạng thiếu máu và suy giảm chức năng thận. Khẳng định ưu thế của sST2 khi không bị chi phối bởi chỉ số BMI so với NT-proBNP.
• Bàn luận về giá trị tiên lượng độc lập và phối hợp: Đối chiếu kết quả phân tích hồi quy Cox và phân tích sống còn với các phân tích gộp của Alberto Aimo (2017, 2020), Michele Emdin (2018), Guoqi Dong (2021) và các nghiên cứu của Yao (2015), Zhang (2014), Sebastian Sobczak (2014). Phân tích lợi ích lâm sàng của việc phân tầng nguy cơ kép (dual-biomarker strategy) kết hợp giữa sức căng thành tim (NT-proBNP) và tái cấu trúc/xơ hóa cơ tim (sST2).
• Hạn chế của đề tài: Trình bày chi tiết các yếu tố giới hạn về mặt phương pháp luận và phạm vi triển khai.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Cung cấp bộ dữ liệu khoa học đầu tiên tại Việt Nam về đặc tính phân bố, nồng độ huyết thanh và mối tương quan sinh học của sST2 trên quần thể bệnh nhân suy tim mạn tính có phân suất tống máu giảm (PSTMTT ≤ 40%).
2. Xác lập bằng chứng thực nghiệm khẳng định sST2 phản ánh mức độ nặng của suy tim thông qua tương quan thuận với phân độ NYHA, nồng độ NT-proBNP, kích thước nhĩ trái và tương quan nghịch với chức năng tâm thu thất trái (PSTMTT).
3. Chứng minh sST2 là một dấu ấn sinh học có giá trị tiên lượng độc lập đối với các biến cố lâm sàng ngắn hạn (12 tháng) gồm: tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do nguyên nhân tim mạch và nhập viện do đợt suy tim mất bù.
4. Xác lập cơ sở khoa học cho mô hình tiên lượng kết hợp sST2 và NT-proBNP, chứng minh sự gia tăng độ chính xác phân tầng nguy cơ và giá trị dự báo biến cố so với việc chỉ áp dụng NT-proBNP đơn lẻ trong thực hành lâm sàng.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

1. Đề xuất quy trình ứng dụng xét nghiệm định lượng sST2 bằng kỹ thuật ELISA chuẩn hóa trong theo dõi và đánh giá nguy cơ ở bệnh nhân suy tim mạn điều trị ngoại trú và nội trú tại các cơ sở tim mạch.
2. Cung cấp công cụ hỗ trợ bác sĩ lâm sàng nhận diện sớm nhóm bệnh nhân suy tim mạn có nguy cơ cao xảy ra biến cố tử vong hoặc tái nhập viện trong vòng 12 tháng, từ đó thiết lập kế hoạch theo dõi sát, tối ưu hóa phác đồ điều trị nội khoa theo khuyến cáo và can thiệp kịp thời.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện Chợ Rẫy), dân số nghiên cứu là những bệnh nhân đến khám tại bệnh viện tuyến cuối nên có thể chưa đại diện hoàn toàn cho toàn bộ quần thể bệnh nhân suy tim mạn trong cộng đồng.
• Thời gian theo dõi dọc ghi nhận biến cố là 12 tháng (ngắn hạn), chưa đánh giá được giá trị tiên lượng trung và dài hạn (3 đến 5 năm).
• Đối tượng nghiên cứu chỉ giới hạn ở nhóm bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm (PSTMTT ≤ 40%), chưa khảo sát trên các nhóm bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) hoặc suy tim có phân suất tống máu giảm nhẹ (HFmrEF).
• Nghiên cứu chỉ định lượng nồng độ sST2 tại thời điểm thu dung ban đầu (baseline), chưa thực hiện định lượng sST2 lặp lại nối tiếp theo thời gian để đánh giá biến đổi động học của dấu ấn sinh học này dưới tác động của các nhóm thuốc điều trị suy tim.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi từ 3 đến 5 năm nhằm xác định giá trị tiên lượng dài hạn của sST2 tại Việt Nam.
• Mở rộng khảo sát vai trò của sST2 trên các phân nhóm suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) và phân suất tống máu giảm nhẹ (HFmrEF).
• Thực hiện các nghiên cứu theo dõi dọc định lượng sST2 nối tiếp tại nhiều thời điểm để đánh giá động học sST2 và khảo sát vai trò của sST2 trong việc hướng dẫn điều trị (biomarker-guided therapy) và tối ưu hóa liều lượng các nhóm thuốc điều trị suy tim theo khuyến cáo.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên sâu trong chuyên ngành Nội Tim mạch và Hóa sinh Y học:

• Đối với bác sĩ lâm sàng tim mạch và hồi sức: Cung cấp cơ sở khoa học và bằng chứng thực tế để áp dụng xét nghiệm sST2 trong phân tầng nguy cơ, dự báo biến cố tái nhập viện và tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn PSTMTT ≤ 40%, hỗ trợ ra quyết định điều trị tích cực cho nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa: Là tài liệu tham khảo về phương pháp thiết kế nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu, quy trình xét nghiệm dấu ấn sinh học ELISA, các mô hình thống kê phân tích sống còn Cox đa biến, phân tích đường cong ROC và đánh giá giá trị gia tăng của mô hình tiên lượng kết hợp (C-index, AIC, BIC).
• Đối với các nhà xây dựng phác đồ và quản lý y tế: Cung cấp dữ liệu dịch tễ học và lâm sàng thực tế tại Việt Nam, góp phần củng cố bằng chứng khoa học phục vụ việc cập nhật các hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn trong tương lai.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Thụ thể sST2 đóng vai trò gì trong cơ chế sinh lý bệnh học của hệ trục IL-33/ST2 ở bệnh nhân suy tim?

Trong điều kiện sinh lý bình thường, Interleukin-33 (IL-33) gắn kết với thụ thể xuyên màng ST2L trên tế bào cơ tim và nguyên bào sợi tim để kích hoạt dòng tín hiệu bảo vệ cơ tim, chống phì đại, chống xơ hóa và chống chết tế bào theo chương trình. sST2 là dạng hòa tan lưu hành trong máu, đóng vai trò như một "thụ thể mồi nhử" (decoy receptor). Khi nồng độ sST2 tăng cao, sST2 gắn kết cạnh tranh với IL-33 tự do, ngăn cản IL-33 tiếp xúc với ST2L, từ đó làm mất tác dụng bảo vệ tim mạch của trục IL-33/ST2, dẫn đến xơ hóa cơ tim tiến triển, tái cấu trúc thất trái bất lợi và làm suy tim diễn tiến xấu hơn.

2. Các nguồn sản xuất chính của sST2 trong cơ thể bệnh nhân suy tim là gì?

sST2 không chỉ được tiết ra duy nhất từ tế bào cơ tim và nguyên bào sợi tim khi chịu sức căng cơ học. Các nghiên cứu đã chứng minh tế bào nội mô mạch máu (Bartunek 2008, Demyanets 2013) và các tế bào biểu mô phế nang/phế cầu loại II ở phổi (Pascual-Figal 2018) cũng là những nguồn sản xuất và giải phóng sST2 quan trọng khi có tình trạng sung huyết phổi và biến đổi huyết động trong bệnh cảnh suy tim.

3. Vì sao sST2 được xem là dấu ấn sinh học bổ sung có giá trị khi kết hợp với NT-proBNP?

NT-proBNP phản ánh tình trạng căng giãn cơ học thành tim và sung huyết huyết động, nhưng có hạn chế là bị ảnh hưởng nhiều bởi tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể (BMI) và chức năng thận (eGFR), đồng thời không phản ánh quá trình xơ hóa cơ tim. Ngược lại, sST2 phản ánh trực tiếp quá trình viêm, xơ hóa mô kẽ và tái cấu trúc cơ tim, ít bị chi phối bởi tuổi, BMI hay chức năng thận. Việc phối hợp sST2 và NT-proBNP tạo ra mô hình tích hợp hai cơ chế sinh lý bệnh học khác nhau, giúp nâng cao độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị phân tầng nguy cơ biến cố tim mạch so với việc sử dụng từng dấu ấn riêng lẻ.

4. Tiêu chuẩn nhận bệnh nhân vào nghiên cứu của luận án là gì?

Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu khi thỏa mãn đồng thời các tiêu chuẩn:

• Đến khám tại Bệnh viện Chợ Rẫy có triệu chứng lâm sàng cơ năng và thực thể nghi ngờ suy tim mạn tính kéo dài trên 4 tuần.
• Được chẩn đoán xác định suy tim mạn có nồng độ NT-proBNP > 125 pg/mL.
• Có phân suất tống máu thất trái PSTMTT ≤ 40% (xác định trên siêu âm tim Doppler).
• Đồng ý ký phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu và không có các tiêu chuẩn loại trừ (như suy tim cấp, hội chứng vành cấp, nhiễm trùng, bệnh tự miễn, bệnh phổi mạn tính, suy gan/thận giai đoạn cuối, ung thư).

5. Nồng độ tham chiếu của sST2 ở người Việt Nam khỏe mạnh theo y văn trong nước là bao nhiêu?

Theo nghiên cứu của tác giả Lê Ngọc Hùng (2015) trên 151 người Việt Nam khỏe mạnh sử dụng bộ kit Presage ST2 ELISA, nồng độ sST2 trung bình là $16,3 \pm 8,52$ ng/mL, trung vị là 13,68 ng/mL (khoảng tứ phân vị: 10,46 – 19,16 ng/mL). Nồng độ sST2 ở nam giới khỏe mạnh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nữ giới ($19,33 \pm 9,5$ ng/mL so với $13,46 \pm 6,33$ ng/mL, $p < 0,0001$).

---

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Nguyễn Đức Khánh đã khảo sát toàn diện đặc điểm sinh học, mối liên quan lâm sàng - cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của dấu ấn sinh học sST2 trên bệnh nhân suy tim mạn có phân suất tống máu giảm (PSTMTT ≤ 40%) tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả nghiên cứu khẳng định sST2 là yếu tố tiên lượng độc lập đối với các biến cố tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim trong 12 tháng theo dõi. Việc kết hợp sST2 với dấu ấn sinh học kinh điển NT-proBNP giúp tối ưu hóa khả năng phân tầng nguy cơ và dự báo biến cố tim mạch ngắn hạn, cung cấp cơ sở khoa học thực chứng giá trị phục vụ thực hành chẩn đoán, theo dõi và quản lý bệnh nhân suy tim mạn tính tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến, đang ngày một gia tăng và có liên quan đến bệnh suất, tử suất, chi phí chăm sóc sức khỏe cao đáng kể 1-3. Suy tim mạn không những là gánh nặng ở Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang gia tăng và có ảnh hưởng to lớn ở Châu Á nói chung và các nước Đông Nam Á nói riêng 2,4,5,6. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% vẫn còn cao 4,7,8,9,10, tỷ lệ tử vong do suy tim mạn và nhập viện ở Đông Nam Á nhìn chung cao hơn trên thế giới 11,12. Chưa có nhiều số liệu thống kê dịch tễ về suy tim được công bố ở Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu và tỷ lệ nhập viện do suy tim mạn còn cao 12.

Điều này làm gia tăng gánh nặng về kinh tế và xã hội 12,13. Tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ cao nhập viện và tử vong có vai trò rất quan trọng trong việc chăm sóc và điều trị bệnh nhân nhằm nhận diện những bệnh nhân cần được theo dõi sát và chăm sóc tích cực. Các peptide lợi niệu (BNP và NT-proBNP) là các dấu ấn sinh học đã được phát triển và áp dụng rộng rãi, NT-proBNP được khuyến cáo Class I trong chẩn đoán, tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% trong các hướng dẫn gần đây của các hiệp hội lớn như Hội Tim Châu Âu, Hội Tim Hoa Kỳ hay Hội Tim mạch Việt Nam 14-16. NT-proBNP phản ánh sức căng cơ học trên thành tim và tình trạng sung huyết nên có vai trò quan trọng trong chẩn đoán suy tim 17.

Trong thực hành lâm sàng, các peptide lợi niệu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân (như tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể và mức lọc cầu thận) 18,19, NT-proBNP còn gia tăng trong nhiều bệnh lý là các bệnh đồng mắc thường gặp trong suy tim mạn và thay đổi theo các điều trị khác nhau 17. Do vậy, sử dụng NT-proBNP để tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn hạn chế do NT-proBNP không phản ánh tái cấu trúc cơ tim, thay đổi theo nhiều yếu tố hay thay đổi theo điều trị nên cần định lượng nhiều lần 20,21,22, 23,24. Phát triển và đánh giá các yếu tố hay công cụ mới phối hợp với NT-proBNP để tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn chính xác, hiệu quả hơn là nhu cầu cấp thiết đặt ra trong xử trí suy tim mạn hiện nay. 2 Những nghiên cứu gần đây chỉ ra viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim là những cơ chế đóng vai trò trung tâm trong sự suy giảm chức năng và tiến triển suy tim mạn 25.

sST2 và Gal- 3 là các dấu ấn sinh học có liên quan đến quá trình viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim 25. Một số nghiên cứu cho thấy Gal-3 không có vai trò tiên lượng độc lập trong suy tim mạn cả ngắn và dài hạn 26-28. Do vậy, sST2 có thể là dấu ấn sinh học tiềm năng trong việc tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn 29,30. Ngoài ra, mô hình phối hợp với NT-proBNP, có liên quan đến một cơ chế khác là tăng sức căng cơ học trên thành tim, có thể là mô hình hiệu quả và hứa hẹn sẽ mang lại sự chính xác và hữu ích trong tiên lượng nhập viện và tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn.

Các nghiên cứu của Antoni (2010), Daniels (2010), Hanna Gaggin (2014), Karolina (2014), Sebastian Sobczak (2014), Rongcheng Zhang (2014) hay của Heng- Chen Yao (2015) đã chỉ ra vai trò vượt trội của sST2 trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch hay tái nhập viện do suy tim mạn ở các dân số Hoa Kỳ, Châu Âu và Trung Quốc 31-36. Tại Việt Nam, Lê Ngọc Hùng nghiên cứu trên nhóm dân số khỏe mạnh và Vương Anh Tuấn nghiên cứu trên nhóm dân số nhập viện vì khó thở và chỉ theo dõi trong thời gian ngắn 37,38. Mặc dù đã có những bằng chứng về giá trị tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn nhưng sST2 vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu chỉ giới hạn ở một số quốc gia như Hoa Kỳ, Phần Lan, Ấn Độ và Trung Quốc nên cần có thêm bằng chứng về vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn để có thể khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.

Do vậy, cần thực hiện thêm nhiều nghiên cứu về vai trò của dấu ấn sinh học này trong tiên lượng suy tim mạn ở các nhóm dân số hay sắc tộc khác nhau. Xuất phát từ các nhu cầu thực tiễn trong thực hành lâm sàng, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu đánh giá vai trò tiên lượng các biến cố tử vong và nhập viện do suy tim của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Đánh giá vai trò tiên lượng của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn. Mục tiêu chuyên biệt 1) Khảo sát nồng độ và đặc điểm của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.

2) Khảo sát sự liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%. 3) Xác định vai trò của sST2 trong tiên lượng ngắn hạn (trong 12 tháng) tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%. Tổng quan về suy tim mạn 1.1 Định nghĩa suy tim mạn Theo định nghĩa suy tim được đồng thuận bởi các hiệp hội như Hội Suy tim Hoa Kỳ, Hội Tim Châu Âu và Hội Suy tim Nhật Bản 39: Suy tim là một hội chứng lâm sàng với bệnh nhân đang có hay trước đó có các triệu chứng cơ năng và/hoặc thực thể do bất thường về cấu trúc và/hoặc chức năng tim. Và được chứng thực bởi ít nhất một trong những điều sau: (1) Nồng độ peptide lợi niệu tăng cao, (2) Bằng chứng khách quan về sung huyết do tim của phổi hoặc hệ thống qua các phương thức chẩn đoán như hình ảnh học hoặc khảo sát huyết động khi nghỉ ngơi hoặc khi gắng sức.

Định nghĩa suy tim theo phân suất tống máu của Hội Tim Châu Âu được trình bày trong phụ lục 4 40. Hội Tim mạch Việt Nam năm 2020 cũng nêu định nghĩa: “Suy tim là tình trạng bệnh lý trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu cầu ôxy của cơ thể trong mọi tình huống sinh hoạt của bệnh nhân” 41.2 Dịch tễ học của suy tim mạn Tỷ lệ mắc suy tim mạn trên toàn thế giới đã lên đến 64,34 triệu (năm 2018) và là một gánh nặng lớn của cộng đồng 2,4,6,42. Số người mắc suy tim tại Hoa Kỳ là khoảng 6,2 triệu 43 và tại Châu Âu là khoảng 15 triệu người 44. Tần suất suy tim mạn trên thế giới nói chung dao động khoảng 1-4% (Hình 1.1 Tần suất suy tim mạn trên thế giới “Nguồn: Amy Groenewegen, 2020” 45 5 Tần suất suy tim mạn ở Đông Nam Á tương tự như tần suất chung trên thế giới 12.

Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê cụ thể về số người mắc suy tim. Tính theo tần suất suy tim mạn trong khu vực (1,3-3,5%), số người mắc suy tim mạn tại Việt Nam ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu người. Tuổi trung bình của bệnh nhân suy tim mạn cao 46. Tần suất suy tim mạn gia tăng theo tuổi trong dân số 47,48.

Tần suất suy tim mạn giữa nam và nữ không có sự khác biệt hay sự khác biệt là rất ít 46,47,48. Phân bố theo giới ở các nhóm tuổi được trình bày trong Biểu đồ 1.1 Tần suất suy tim mạn theo tuổi và giới “Nguồn: Mozaffarian D.,2016” 49 Suy tim mạn cũng là nguyên nhân nhập viện và tái nhập viện hàng đầu trên thế giới 4, tỷ lệ tái nhập viện gần 30% tại thời điểm 1 -3 tháng 7 và 50% trong vòng 6 tháng sau khi xuất viện 8. Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân suy tim sau 1, 5 và 10 năm lần lượt là 70%, 35% và 27,4% 9,50, giảm đáng kể so với tỷ lệ sống còn trong dân số chung ở thời điểm 1,5 và 10 năm là 97%, 85% và 75% theo thứ tự 51. Với các tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ sống còn hiện nay trong suy tim mạn ở các thời điểm sau 1, 2, 5 và 10 năm lần lượt là 81-87%, 73%, 51-57% và 30-35% (Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống còn sau chẩn đoán suy tim mạn “Nguồn: Nicholas R Jones, 2019” 52 Tại Việt Nam, số bệnh nhân nhập viện do suy tim mạn chiếm 15% tổng số nhập viện 12.

Ước tính chi phí trung bình cho bệnh nhân suy tim mạn nhập viện là khoảng 1000 đô la Mỹ (năm 2016) 12. Tóm lại, suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến với tần suất hiện mắc cao trên toàn thế giới, tần suất hiện mắc gia tăng theo tuổi và có khuynh hướng cao hơn ở nam giới. Tỷ lệ tử vong ngắn hạn, trung hạn và dài hạn ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn cao. Tỷ lệ nhập viện và tái nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn cao và ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng sống còn cũng như chất lượng sống của người bệnh.3 Sinh lý bệnh của suy tim Suy tim là một tình trạng bệnh lý tiến triển khởi đầu từ một biến cố tim mạch làm tổn thương cơ tim, làm mất chức năng tế bào cơ tim hoặc ngăn cản khả năng co bóp cơ tim.

Các biến cố tim mạch ban đầu có thể khởi phát đột ngột (như NMCT cấp) hoặc có thể khởi phát từ từ hoặc âm thầm (như THA hoặc quá tải thể tích), quá trình này dẫn tới sự kích hoạt của hệ thống tế bào thần kinh, thể dịch và các cytokine làm tổn thương cơ tim được gọi chung là tái cấu trúc. Tái cấu trúc thất trái cũng có thể dẫn đến suy tim tiến triển một cách độc lập với các tác động của hệ thống thần kinh – thể dịch. Chức năng co bóp của tim giảm dẫn tới sự giảm tưới máu các cơ quan và áp lực động mạch. Các cơ chế bù trừ liên quan thần kinh - thể dịch, các thay đổi sinh hóa sẽ được kích hoạt để duy trì huyết áp động mạch và cải thiện chức năng co bóp của tim 53,54,55 .