Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim: Nghiên cứu từ luận án tiến sĩ y học

- Focus on the main topic of the article. Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học sst2 trong suy tim, giúp cải thiện chẩn đoán và điều trị bệnh.

• Tác giả: Nguyễn Đức Khánh
• Người hướng dẫn: Bs. Đặng Vạn Phước
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Vai trò tiên lượng của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT
• 1.2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1.3. DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• 1.4. DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
• 1.5. DANH MỤC CÁC HÌNH
• 2. MỞ ĐẦU
• 3. TỔNG QUAN
• 3.1. Tổng quan về suy tim mạn
• 3.1.1. Định nghĩa suy tim mạn
• 3.1.2. Dịch tễ học của suy tim mạn
• 3.1.3. Sinh lý bệnh của suy tim
• 3.2. Vai trò các dấu ấn sinh học trong tiên lượng suy tim mạn
• 3.3. Tổng quan về hệ trục IL-33/ST2 và ST2 hòa tan
• 3.4. Các nghiên cứu của sST2 trong suy tim mạn
• 4. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 4.2. Đối tượng nghiên cứu
• 4.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 4.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 4.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc
• 4.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 4.7. Quy trình nghiên cứu
• 4.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 4.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 5.1. Khảo sát đặc điểm dân số nghiên cứu
• 5.2. Khảo sát nồng độ, phân bố và đặc điểm sST2
• 5.3. Khảo sát mối liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và đặc điểm điều trị trong suy tim mạn
• 5.4. Khảo sát vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn
• 6. BÀN LUẬN
• 7. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• PHỤ LỤC
• PHỤ LỤC 1. Phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu
• PHỤ LỤC 2. Bảng thu thập số liệu
• PHỤ LỤC 3. Quy trình xét nghiệm sST2
• PHỤ LỤC 4. Triệu chứng cơ năng, triệu chứng thực thể, nguyên nhân và phân loại suy tim mạn theo Hội tim Châu Âu 2016
• PHỤ LỤC 5. Phác đồ điều trị suy tim của Bệnh viện Chợ Rẫy và Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị suy tim của Hội Tim mạch học Việt Nam
• PHỤ LỤC 6. Quyết định của Hội đồng Y đức
• PHỤ LỤC 7. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về suy tim mạn

Suy tim mạn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng. Theo các nghiên cứu, suy tim mạn không chỉ là gánh nặng ở các nước phát triển như Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang trở thành mối quan tâm lớn ở các nước Đông Nam Á. Tại Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu người, với tỷ lệ nhập viện cao. Suy tim mạn liên quan đến tỷ lệ tử vong và nhập viện cao, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu (PSTM) ≤ 40%. Các dấu ấn sinh học như BNP và NT-proBNP đã được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và tiên lượng suy tim, nhưng vẫn còn hạn chế do bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân và bệnh lý đồng mắc.

1.1 Định nghĩa và dịch tễ học

Suy tim mạn được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng với các triệu chứng cơ năng và thực thể do bất thường về cấu trúc và chức năng tim. Tỷ lệ mắc suy tim mạn trên toàn thế giới đã lên đến 64,34 triệu người vào năm 2018. Tại Việt Nam, suy tim mạn là nguyên nhân nhập viện hàng đầu, chiếm 15% tổng số nhập viện. Tuổi trung bình của bệnh nhân suy tim mạn cao, và tần suất bệnh gia tăng theo tuổi. Tỷ lệ sống còn sau 1, 5 và 10 năm lần lượt là 70%, 35% và 27,4%, thấp hơn đáng kể so với dân số chung.

1.2 Sinh lý bệnh của suy tim

Suy tim là một tình trạng bệnh lý tiến triển, bắt đầu từ một biến cố tim mạch làm tổn thương cơ tim. Các cơ chế bù trừ liên quan đến hệ thống thần kinh - thể dịch được kích hoạt để duy trì huyết áp và cải thiện chức năng co bóp của tim. Tuy nhiên, khi các cơ chế này bị hoạt hóa quá mức, chúng dẫn đến suy tim mạn sung huyết. Quá trình viêm, tái cấu trúc cơ tim và xơ hóa đóng vai trò quan trọng trong sự tiến triển của suy tim. Các dấu ấn sinh học như sST2 và Gal-3 liên quan đến các quá trình này, đặc biệt là sST2, được coi là một biomarker tiềm năng trong tiên lượng suy tim.

II. Vai trò của dấu ấn sinh học SST2 trong suy tim

SST2 là một dấu ấn sinh học liên quan đến quá trình viêm, phì đại và tái cấu trúc cơ tim. Nghiên cứu chỉ ra rằng SST2 có vai trò quan trọng trong tiên lượng suy tim mạn, đặc biệt là trong dự đoán tử vong và nhập viện. Các nghiên cứu quốc tế đã chứng minh giá trị tiên lượng vượt trội của SST2 trong các dân số khác nhau, bao gồm Hoa Kỳ, Châu Âu và Trung Quốc. Tại Việt Nam, các nghiên cứu về SST2 còn hạn chế, nhưng kết quả ban đầu cho thấy tiềm năng của SST2 trong việc cải thiện độ chính xác của tiên lượng suy tim.

2.1 Cơ chế hoạt động của SST2

SST2 là một protein hòa tan, liên quan đến hệ thống IL-33/ST2, đóng vai trò trong quá trình viêm và tái cấu trúc cơ tim. SST2 được sản xuất bởi các tế bào cơ tim và các tế bào khác trong cơ thể khi có tình trạng căng thẳng cơ học hoặc viêm. Nồng độ SST2 tăng cao phản ánh mức độ nghiêm trọng của suy tim và có liên quan đến các biến cố tim mạch như tử vong và nhập viện. SST2 không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi, giới, hay chức năng thận, làm cho nó trở thành một biomarker đáng tin cậy hơn so với NT-proBNP.

2.2 Giá trị tiên lượng của SST2

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng SST2 có giá trị tiên lượng độc lập trong suy tim mạn, đặc biệt trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim. Khi kết hợp với NT-proBNP, SST2 giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng. Điểm cắt nồng độ SST2 ở mức 28 ng/ml được coi là ngưỡng có giá trị tiên lượng cao. Các nghiên cứu tại Việt Nam cần được thực hiện thêm để xác nhận vai trò của SST2 trong tiên lượng suy tim ở các nhóm dân số đa dạng.

III. Phương pháp nghiên cứu và kết quả

Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu đánh giá vai trò tiên lượng của SST2 trong suy tim mạn. Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40%. Các phương pháp nghiên cứu bao gồm đo lường nồng độ SST2, phân tích mối liên quan giữa SST2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, và đánh giá vai trò tiên lượng của SST2 trong các biến cố tử vong và nhập viện. Kết quả nghiên cứu cho thấy SST2 có giá trị tiên lượng cao trong suy tim mạn, đặc biệt khi kết hợp với các dấu ấn sinh học khác như NT-proBNP.

3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp quan sát, với cỡ mẫu được tính toán dựa trên tỷ lệ biến cố trong suy tim mạn. Các biến số độc lập và phụ thuộc được xác định rõ ràng, bao gồm nồng độ SST2, các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng. Phương pháp phân tích dữ liệu sử dụng hồi quy Cox để đánh giá vai trò tiên lượng của SST2. Nghiên cứu tuân thủ các nguyên tắc đạo đức trong nghiên cứu y học.

3.2 Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ SST2 tăng cao có liên quan đến các biến cố tử vong và nhập viện trong suy tim mạn. SST2 có giá trị tiên lượng độc lập, đặc biệt trong dự đoán tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do tim mạch. Khi kết hợp với NT-proBNP, SST2 giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng SST2 không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi, giới, hay chức năng thận, làm cho nó trở thành một biomarker đáng tin cậy hơn trong tiên lượng suy tim.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này khẳng định vai trò tiên lượng quan trọng của SST2 trong suy tim mạn. SST2 là một dấu ấn sinh học tiềm năng, giúp cải thiện độ chính xác của các mô hình tiên lượng khi kết hợp với các biomarker khác như NT-proBNP. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng, giúp nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo dõi sát và điều trị tích cực. Cần thực hiện thêm các nghiên cứu tại Việt Nam để xác nhận giá trị của SST2 trong các nhóm dân số đa dạng.

4.1 Ý nghĩa lâm sàng

SST2 có thể được sử dụng như một công cụ tiên lượng hiệu quả trong suy tim mạn, giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Việc kết hợp SST2 với các dấu ấn sinh học khác như NT-proBNP giúp cải thiện độ chính xác của tiên lượng, từ đó giảm tỷ lệ tử vong và nhập viện ở bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khoa học để khuyến cáo sử dụng SST2 trong thực hành lâm sàng.

4.2 Hướng nghiên cứu tương lai

Cần thực hiện thêm các nghiên cứu quy mô lớn tại Việt Nam để xác nhận giá trị của SST2 trong các nhóm dân số đa dạng. Nghiên cứu tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của SST2 trong các giai đoạn khác nhau của suy tim, cũng như tác động của các phương pháp điều trị lên nồng độ SST2. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa việc sử dụng SST2 trong tiên lượng và điều trị suy tim mạn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến, đang ngày một gia tăng và có liên quan đến bệnh suất, tử suất, chi phí chăm sóc sức khỏe cao đáng kể 1-3. Suy tim mạn không những là gánh nặng ở Châu Âu và Hoa Kỳ mà còn đang gia tăng và có ảnh hưởng to lớn ở Châu Á nói chung và các nước Đông Nam Á nói riêng 2,4,5,6. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong và nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% vẫn còn cao 4,7,8,9,10, tỷ lệ tử vong do suy tim mạn và nhập viện ở Đông Nam Á nhìn chung cao hơn trên thế giới 11,12. Chưa có nhiều số liệu thống kê dịch tễ về suy tim được công bố ở Việt Nam, số người mắc suy tim mạn ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu và tỷ lệ nhập viện do suy tim mạn còn cao 12.

Điều này làm gia tăng gánh nặng về kinh tế và xã hội 12,13. Tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ cao nhập viện và tử vong có vai trò rất quan trọng trong việc chăm sóc và điều trị bệnh nhân nhằm nhận diện những bệnh nhân cần được theo dõi sát và chăm sóc tích cực. Các peptide lợi niệu (BNP và NT-proBNP) là các dấu ấn sinh học đã được phát triển và áp dụng rộng rãi, NT-proBNP được khuyến cáo Class I trong chẩn đoán, tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn có PSTM ≤ 40% trong các hướng dẫn gần đây của các hiệp hội lớn như Hội Tim Châu Âu, Hội Tim Hoa Kỳ hay Hội Tim mạch Việt Nam 14-16. NT-proBNP phản ánh sức căng cơ học trên thành tim và tình trạng sung huyết nên có vai trò quan trọng trong chẩn đoán suy tim 17.

Trong thực hành lâm sàng, các peptide lợi niệu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố cá nhân (như tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể và mức lọc cầu thận) 18,19, NT-proBNP còn gia tăng trong nhiều bệnh lý là các bệnh đồng mắc thường gặp trong suy tim mạn và thay đổi theo các điều trị khác nhau 17. Do vậy, sử dụng NT-proBNP để tiên lượng ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn hạn chế do NT-proBNP không phản ánh tái cấu trúc cơ tim, thay đổi theo nhiều yếu tố hay thay đổi theo điều trị nên cần định lượng nhiều lần 20,21,22, 23,24. Phát triển và đánh giá các yếu tố hay công cụ mới phối hợp với NT-proBNP để tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn chính xác, hiệu quả hơn là nhu cầu cấp thiết đặt ra trong xử trí suy tim mạn hiện nay. 2 Những nghiên cứu gần đây chỉ ra viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim là những cơ chế đóng vai trò trung tâm trong sự suy giảm chức năng và tiến triển suy tim mạn 25.

sST2 và Gal- 3 là các dấu ấn sinh học có liên quan đến quá trình viêm, phì đại, xơ hóa và tái cấu trúc cơ tim 25. Một số nghiên cứu cho thấy Gal-3 không có vai trò tiên lượng độc lập trong suy tim mạn cả ngắn và dài hạn 26-28. Do vậy, sST2 có thể là dấu ấn sinh học tiềm năng trong việc tiên lượng và phân tầng nguy cơ bệnh nhân suy tim mạn 29,30. Ngoài ra, mô hình phối hợp với NT-proBNP, có liên quan đến một cơ chế khác là tăng sức căng cơ học trên thành tim, có thể là mô hình hiệu quả và hứa hẹn sẽ mang lại sự chính xác và hữu ích trong tiên lượng nhập viện và tử vong ở bệnh nhân suy tim mạn.

Các nghiên cứu của Antoni (2010), Daniels (2010), Hanna Gaggin (2014), Karolina (2014), Sebastian Sobczak (2014), Rongcheng Zhang (2014) hay của Heng- Chen Yao (2015) đã chỉ ra vai trò vượt trội của sST2 trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch hay tái nhập viện do suy tim mạn ở các dân số Hoa Kỳ, Châu Âu và Trung Quốc 31-36. Tại Việt Nam, Lê Ngọc Hùng nghiên cứu trên nhóm dân số khỏe mạnh và Vương Anh Tuấn nghiên cứu trên nhóm dân số nhập viện vì khó thở và chỉ theo dõi trong thời gian ngắn 37,38. Mặc dù đã có những bằng chứng về giá trị tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn nhưng sST2 vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Các nghiên cứu chỉ giới hạn ở một số quốc gia như Hoa Kỳ, Phần Lan, Ấn Độ và Trung Quốc nên cần có thêm bằng chứng về vai trò tiên lượng của sST2 trong suy tim mạn để có thể khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.

Do vậy, cần thực hiện thêm nhiều nghiên cứu về vai trò của dấu ấn sinh học này trong tiên lượng suy tim mạn ở các nhóm dân số hay sắc tộc khác nhau. Xuất phát từ các nhu cầu thực tiễn trong thực hành lâm sàng, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với mục tiêu đánh giá vai trò tiên lượng các biến cố tử vong và nhập viện do suy tim của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Đánh giá vai trò tiên lượng của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn. Mục tiêu chuyên biệt 1) Khảo sát nồng độ và đặc điểm của sST2 ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%.

2) Khảo sát sự liên quan giữa sST2 và các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%. 3) Xác định vai trò của sST2 trong tiên lượng ngắn hạn (trong 12 tháng) tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim mạn có PSTMTT ≤ 40%. Tổng quan về suy tim mạn 1.1 Định nghĩa suy tim mạn Theo định nghĩa suy tim được đồng thuận bởi các hiệp hội như Hội Suy tim Hoa Kỳ, Hội Tim Châu Âu và Hội Suy tim Nhật Bản 39: Suy tim là một hội chứng lâm sàng với bệnh nhân đang có hay trước đó có các triệu chứng cơ năng và/hoặc thực thể do bất thường về cấu trúc và/hoặc chức năng tim. Và được chứng thực bởi ít nhất một trong những điều sau: (1) Nồng độ peptide lợi niệu tăng cao, (2) Bằng chứng khách quan về sung huyết do tim của phổi hoặc hệ thống qua các phương thức chẩn đoán như hình ảnh học hoặc khảo sát huyết động khi nghỉ ngơi hoặc khi gắng sức.

Định nghĩa suy tim theo phân suất tống máu của Hội Tim Châu Âu được trình bày trong phụ lục 4 40. Hội Tim mạch Việt Nam năm 2020 cũng nêu định nghĩa: “Suy tim là tình trạng bệnh lý trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu cầu ôxy của cơ thể trong mọi tình huống sinh hoạt của bệnh nhân” 41.2 Dịch tễ học của suy tim mạn Tỷ lệ mắc suy tim mạn trên toàn thế giới đã lên đến 64,34 triệu (năm 2018) và là một gánh nặng lớn của cộng đồng 2,4,6,42. Số người mắc suy tim tại Hoa Kỳ là khoảng 6,2 triệu 43 và tại Châu Âu là khoảng 15 triệu người 44. Tần suất suy tim mạn trên thế giới nói chung dao động khoảng 1-4% (Hình 1.1 Tần suất suy tim mạn trên thế giới “Nguồn: Amy Groenewegen, 2020” 45 5 Tần suất suy tim mạn ở Đông Nam Á tương tự như tần suất chung trên thế giới 12.

Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê cụ thể về số người mắc suy tim. Tính theo tần suất suy tim mạn trong khu vực (1,3-3,5%), số người mắc suy tim mạn tại Việt Nam ước tính khoảng 1,5 đến 3,5 triệu người. Tuổi trung bình của bệnh nhân suy tim mạn cao 46. Tần suất suy tim mạn gia tăng theo tuổi trong dân số 47,48.

Tần suất suy tim mạn giữa nam và nữ không có sự khác biệt hay sự khác biệt là rất ít 46,47,48. Phân bố theo giới ở các nhóm tuổi được trình bày trong Biểu đồ 1.1 Tần suất suy tim mạn theo tuổi và giới “Nguồn: Mozaffarian D.,2016” 49 Suy tim mạn cũng là nguyên nhân nhập viện và tái nhập viện hàng đầu trên thế giới 4, tỷ lệ tái nhập viện gần 30% tại thời điểm 1 -3 tháng 7 và 50% trong vòng 6 tháng sau khi xuất viện 8. Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân suy tim sau 1, 5 và 10 năm lần lượt là 70%, 35% và 27,4% 9,50, giảm đáng kể so với tỷ lệ sống còn trong dân số chung ở thời điểm 1,5 và 10 năm là 97%, 85% và 75% theo thứ tự 51. Với các tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ sống còn hiện nay trong suy tim mạn ở các thời điểm sau 1, 2, 5 và 10 năm lần lượt là 81-87%, 73%, 51-57% và 30-35% (Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống còn sau chẩn đoán suy tim mạn “Nguồn: Nicholas R Jones, 2019” 52 Tại Việt Nam, số bệnh nhân nhập viện do suy tim mạn chiếm 15% tổng số nhập viện 12.

Ước tính chi phí trung bình cho bệnh nhân suy tim mạn nhập viện là khoảng 1000 đô la Mỹ (năm 2016) 12. Tóm lại, suy tim mạn là vấn đề sức khỏe phổ biến với tần suất hiện mắc cao trên toàn thế giới, tần suất hiện mắc gia tăng theo tuổi và có khuynh hướng cao hơn ở nam giới. Tỷ lệ tử vong ngắn hạn, trung hạn và dài hạn ở bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn cao. Tỷ lệ nhập viện và tái nhập viện của bệnh nhân suy tim mạn vẫn còn cao và ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng sống còn cũng như chất lượng sống của người bệnh.3 Sinh lý bệnh của suy tim Suy tim là một tình trạng bệnh lý tiến triển khởi đầu từ một biến cố tim mạch làm tổn thương cơ tim, làm mất chức năng tế bào cơ tim hoặc ngăn cản khả năng co bóp cơ tim.

Các biến cố tim mạch ban đầu có thể khởi phát đột ngột (như NMCT cấp) hoặc có thể khởi phát từ từ hoặc âm thầm (như THA hoặc quá tải thể tích), quá trình này dẫn tới sự kích hoạt của hệ thống tế bào thần kinh, thể dịch và các cytokine làm tổn thương cơ tim được gọi chung là tái cấu trúc. Tái cấu trúc thất trái cũng có thể dẫn đến suy tim tiến triển một cách độc lập với các tác động của hệ thống thần kinh – thể dịch. Chức năng co bóp của tim giảm dẫn tới sự giảm tưới máu các cơ quan và áp lực động mạch. Các cơ chế bù trừ liên quan thần kinh - thể dịch, các thay đổi sinh hóa sẽ được kích hoạt để duy trì huyết áp động mạch và cải thiện chức năng co bóp của tim 53,54,55 .