MỞ ĐẦU Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những ung thư thường gặp và gây tử vong nhiều nhất trên thế giới [64]. Theo công bố của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế năm 2020, Việt Nam thuộc khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao với 17.906 trường hợp bệnh mới, 14.615 bệnh nhân tử vong, chiếm gần 12% trường hợp tử vong do ung thư [64]. Hơn nữa, theo số liệu điều tra gần đây, Việt Nam là nước có tần suất ung thư dạ dày cao nhất trong khu vực Đông Nam Á [111]. Như vậy, vai trò của việc tầm soát và theo dõi những người có nguy cơ cao là rất quan trọng, giúp phát hiện UTDD ở giai đoạn sớm, góp phần giảm tỷ lệ tử vong do UTDD [107].
Tuy nhiên tại Việt Nam, cho đến thời điểm hiện tại vẫn chưa có chương trình tầm soát UTDD và bệnh nhân thường được chẩn đoán ở giai đoạn trễ với tỷ lệ tử vong cao [6], [10]. Nhiều nghiên cứu ngày nay cho thấy người có tiền căn gia đình UTDD có nguy cơ mắc UTDD cao gấp 1,5-3 lần và bệnh thường phát hiện ở độ tuổi trẻ hơn so với người không có tiền căn gia đình UTDD [43], [51]. Nghiên cứu gần đây ghi nhận tỷ lệ UTDD có tiền căn gia đình ở người thân quan hệ huyết thống trực hệ là 5% [111]. Như vậy, ước tính số người thân liên hệ huyết thống trực hệ (cha, mẹ, anh chị em ruột và con ruột) của các bệnh nhân UTDD ở Việt Nam khá cao.
Tuy vậy, yếu tố tiền căn UTDD trong gia đình chưa được quan tâm đánh giá về mức độ nguy cơ và dữ liệu ở Việt Nam còn khá ít. Mức độ nguy cơ của UTDD sẽ cao hơn nếu người có tiền căn gia đinh UTDD đồng thời nhiễm Helicobacter pylori (H. pylori), đặc biệt là chủng có gen cagA (+). Các nghiên cứu ở cả phương Tây và phương Đông đều cho thấy nguy cơ UTDD ở người có tiền căn gia đình và nhiễm H.
pylori cao gấp 5-8 lần so với người không có tiền căn gia đình và không nhiễm H. Tình trạng nhiễm các chủng H. pylori có độc lực cao hơn ở người có tiền căn gia đình UTDD cũng là một vấn đề được quan tâm nghiên cứu nhưng kết quả còn chưa thống nhất. pylori có kiểu gen vacA s1m1 và mang đoạn gen cagA – EPIYA – C ở người có tiền căn gia.
đình được ghi nhận gặp nhiều hơn gấp 2,8 lần và 4,2 lần so với ở người không có tiền căn gia đình [112]. Nhìn chung, các nghiên cứu cho thấy nguy cơ UTDD ở người có tiền căn gia đình có thể được cải thiện khi kiểm soát tình trạng nhiễm H. pylori [50], chứng tỏ tình trạng UTDD ở những thành viên trong cùng một gia đình có thể phần nào liên quan đến tình trạng nhiễm H. pylori (có thể do tỉ lệ nhiễm cao và/hoặc nhiễm các chủng H.
pylori có độc tính cao hơn) [24]. Hiểu rõ hơn về tình trạng nhiễm H. pylori ở người có tiền căn gia đình UTDD có tiềm năng giúp ích cho việc triển khai các kế hoạch tầm soát và theo dõi phù hợp, góp phần hỗ trợ công tác phòng ngừa và phát hiện UTDD giai đoạn sớm, giảm gánh nặng của UTDD ở các khu vực có tỉ lệ nhiễm H. pylori cao, trong đó có Việt Nam.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tỉ lệ nhiễm và kiểu gen Helicobacter pylori ở bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa trên và tiền căn gia đình ung thư dạ dày”. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát: Xác định tỉ lệ nhiễm và kiểu gen Helicobacter pylori ở bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa trên và tiền căn gia đình ung thư dạ dày. Mục tiêu cụ thể: 1. Xác định tỉ lệ nhiễm Helicobacter pylori và tỉ lệ gen cagA, các kiểu gen vacA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa trên và tiền căn gia đình ung thư dạ dày.
Đánh giá mối liên quan giữa nhiễm Helicobacter pylori, chủng Helicobacter pylori mang gen cagA và các kiểu gen vacA với một số đặc điểm tổn thương nội soi và giải phẫu bệnh ở bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa trên và tiền căn gia đình ung thư dạ dày. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về Helicobacter pylori 1. Sơ lược lịch sử phát hiện vi khuẩn Helicobacter pylori Năm 1979, nhà bệnh học người Úc John Robin Warren quan sát thấy một loại vi khuẩn dạng xoắn trong tiêu bản lớp niêm mạc ở những bệnh nhân bị viêm loét dạ dày tá tràng và nghi ngờ chúng có liên quan tới bệnh này.
Năm 1983, Robin Warren cùng với học trò của mình là Barry James Marshall đã thành công trong việc nuôi cấy vi khuẩn và đặt tên là Campylobacter pylori. Cùng năm đó, kết quả nghiên cứu của hai nhà khoa học đã được công bố trên tạp chí Lancet. Ban đầu, vi khuẩn được mang tên Campylobacter-like organism sau đó chuyển thành Campylobacter pyridis rồi lại đổi tiếp thành Campylobacter pylori. Đến năm 1989, Goodwin và cộng sự nghiên cứu cấu trúc tế bào, tính chất sinh học và cấu trúc chuỗi RNA ribosom 16s đã chứng minh vi khuẩn này khác hẳn các Campylobacter nên đổi tên thành Helicobacter pylori (H.
Nhờ phát hiện ra H. pylori, hai nhà khoa học người Úc này đã được trao giải Nobel Y học vào năm 2005. Cho đến nay, đã phát hiện hơn 15 loài khác nhau thuộc giống Helicobacter, nhưng trong số này, chỉ có H. pylori được chứng minh là gây bệnh ở người.
Một số đặc điểm của vi khuẩn Helicobacter pylori H. pylori là trực khuẩn gram âm, ái khí, dạng cong xoắn hình cánh chim hải âu hoặc chữ S, dài từ 1,5 đến 5 µm và dày từ 0,3 đến 1 µm, có khoảng 4 đến 6 chiên mao, nhờ cấu trúc hình xoắn và các chiên mao này mà vi khuẩn có thể di chuyển dễ dàng trong lớp dịch nhầy của dạ dày, có thể chui sâu và cư trú trong lớp nhầy bao phủ trên niêm mạc dạ dày. pylori có hai dạng tồn tại: dạng xoắn khuẩn là dạng hoạt động có khả năng gây bệnh và tiết men urease, khi ở trong điều kiện không thuận lợi, H. pylori tồn tại dưới dạng cầu khuẩn và không tiết men urease [2], [72].
pylori có thể phát triển ở nhiệt độ từ 300C đến 400C (tốt nhất là ở 370C), pH từ 5,5 đến 8,5. pylori chủ yếu lây truyền từ người sang người qua đường miệng- miệng, phân –miệng hoặc dạ dày-miệng. Ở những nơi có điều kiện vệ sinh kém, nước và thức ăn bị nhiễm là nguồn lây quan trọng ban đầu [2], [72]. Các yếu tố độc lực của vi khuẩn Helicobacter pylori H.
pylori được tìm thấy ở phần sâu của lớp niêm mạc, nơi tiếp xúc với bề mặt của tế bào biểu mô tuyến của dạ dày (nơi pH=7,4). pylori tiết protease làm giảm pH acid của lớp niêm mạc và tiết urease để phân hủy urea tạo ra amonia kiềm hóa môi trường. pylori có thể cư trú và di động dễ dàng trong lớp màng nhầy hay trên bề mặt tế bào biểu mô dạ dày. pylori xâm lấn vào bề mặt tế bào biểu mô, tiết độc tố gây độc tế bào và lipopolysaccharide làm phá hủy lớp dịch nhầy, gây các tổn thương viêm, loét và ung thư.
Amonia cũng góp phần tham gia trực tiếp vào tiến trình gây tổn thương niêm mạc dạ dày. Bình thường, khi thức ăn vào dạ dày, gastrin được tiết ra sẽ tác động trực tiếp lên tế bào thành của dạ dày làm tăng tiết acid. Sau đó cơ chế phản hồi qua trung gian ion H+ sẽ làm ức chế sự kích thích của gastrin. pylori tác động vào cơ chế phản hồi này làm gastrin tăng tiết bất thường kéo dài, dẫn đến viêm, loét và chuyển sản ruột niêm mạc dạ dày [2], [59].
Khả năng gây bệnh của H. pylori đã được chứng minh là có liên quan mật thiết đến một số yếu tố độc lực của chúng. Hai độc tố của H. pylori được đề cập nhiều nhất là kháng nguyên gây độc tế bào cagA do gen cytotoxin-associated gene A (cagA) mã hóa và độc tố gây không bào vacA do gen vacuolating cytotoxin A (vacA) mã hóa.
- Kháng nguyên gây độc tế bào cagA Protein cagA có trọng lượng phân tử khoảng 120-140kDa, có tính sinh miễn dịch cao. Phân tử protein cagA được H. pylori bài tiết trực tiếp vào bên trong tế bào thông qua cơ chế tiết protein loại IV. Khi vào trong tế bào, protein cagA sẽ được phosphoryl hóa, gây nên một loạt tác động tới một số thành phần bên trong tế bào biểu mô dạ dày, dẫn đến chuyển dạng tế bào.
Dựa trên đặc điểm mô-típ EPIYA (Glu- Pro-Ile-Tyr-Ala) thuộc đầu carboxyl tận (-COOH) của phân tử protein cagA (hay thuộc phía đầu 3’ của gen cagA), các nghiên cứu đã cho thấy có 4 mô-típ EPIYA (A, B, C, D). EPIYA-A và EPIYA-B hiện diện khắp thế giới, EPIYA-C được tìm thấy ở các chủng H. pylori tại các nước châu Âuvà EPIYA-D được tìm thấy gần như riêng biệt ở các chủng vùng Đông Á (Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc). pylori chứa EPIYA-D gây tăng đáng kể interleukin-8 phóng thích từ tế bào biểu mô dạ dày so với các chủng chứa các mô-tip A-B-C[37], [39].
Ngoài ra, nhiều tác giả lại chia làm hai loại chính: phương Tây (Western cagA) và Đông Á (East Asian cagA). Trong đó, protein cagA loại Đông Á có khả năng gây viêm dạ dày mạn tính dai dẳng với độ hoạt động cao hơn, mức độ viêm teo nhiều hơn, nguy cơ làm biến thể tế bào và ung thư dạ dày cao hơn so với protein cagA loại phương Tây (Hình 1. Theo nghiên cứu của tác giả Võ Thị Chi Mai (2008) [32] và Hồ Đăng Quý Dũng (2012) [7], protein cagA của H. pylori ở bệnh nhân tại thành phố Hồ Chí Minh chủ yếu thuộc loại Đông Á.
Protein cagA do gen cagA, kích thước khoảng 349 bp, nằm trên vùng đảo sinh độc tố cagPAI mã hóa. Gen cagA chỉ hiện diện 50%-60% ở các chủng H. pylori thuộc các nước phương Tây và Bắc Mỹ. Tuy nhiên ở khu vực Đông Á và Đông Nam Á, gần như toàn bộ các chủng H.
pylori đều mang gen cagA [57].1 Sự khác biệt cấu trúc cagA giữa phương Tây và phương Đông “Nguồn: Hatakeyama và cộng sự, 2017” [69]. Nguồn gốc gen cagA và vùng cagPAI hiện nay chưa được biết rõ. Các nhà nghiên cứu vẫn đang tiếp tục chứng minh cho giả thuyết: vùng cagPAI và gen cagA đã thâm nhập vào bộ gen của H. pylori qua cơ chế lây nhiễm ngang từ một loại vi khuẩn Gram âm.
Cho đến nay đã có rất nhiều kết quả nghiên cứu trong nước và trên thế giới cho thấy chủng vi khuẩn có kiểu gen cagA (+) có liên hệ mật thiết với viêm dạ dày thể nặng, viêm teo niêm mạc dạ dày và ung thư dạ dày [55], [96].