Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt STT Ký hiệu Tên viết tắt 1 NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 GC Sắc ký khí 3 GC-MS sắc ký khí - khối phổ 4 TLC Sắc ký bản mỏng 5 ppm phần triệu 6 J hằng số ghép 7 Hz Hertz 8 DMSO Dimethyl sulfoxide 9 EA Ethyl Acetate 10 NMO N-methylmorpholine N-oxide 11 TBHP tert-Butyl hydroperoxide Danh mục các bảng, biểu Trang Bảng 2. Danh sách hóa chất sử dụng. Tỷ lệ theo thể tích của hỗn hợp và dung môi chuẩn bị cho hiệu chỉnh đường chuẩn. Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng.
33 3 Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ Trang Hình 1. Cấu trúc chính của quinazolinone. Cấu trúc quinazolinone và một vài thuốc đã được thương mại hóa. (A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit.
(B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có trong quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác. Qui trình tổng hơp quinazolinone từ nguồn amin and amoni. Qui trình tổng hơp quinazolinones từ nguồn anilin. Hiệu chỉnh đường chuẩn của quinazolin-4(3H)-one.
Hiệu chỉnh đường chuẩn của 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one. Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni. Ảnh hưởng của các loại muối cung cấp N. Ảnh hưởng của thời gian thực hiện phản ứng.
Ảnh hưởng của xúc tác. Ảnh hưởng của bazơ. Ảnh hưởng của loại dung môi sử dụng. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng.
Ảnh hưởng của đương lượng muối amoni. Ảnh hưởng của đương lượng Iodine. Ảnh hưởng của lượng bazơ. Ảnh hưởng của thể tích dung môi.
Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ NH4HCO3. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ benzamidine. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ amin. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin.
Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one từ anilin. Sự iodine hóa tại vị trí C-3 của 2-phenylindole. Xác định trung gian trong chuyển hóa hình thành quinazolin-4(3H)-one. Vai trò của oxi trong phản ứng và phản ứng bắt gốc tự do.
Cơ chế đề nghị của phản ứng. 37 4 MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN. 2 Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt. 2 Danh mục các bảng.
3 Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ. Giới thiệu về nguyên tố iodine. Giới thiệu về quinazolinone. Định hướng nghiên cứu.
Nguyên vật liệu và dụng cụ:. Qui trình tổng hợp quinazolin-4(3H)-one. Hiệu chỉnh đường chuẩn xác định hiệu xuất GC. Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 2-phenylquinazolin-4(3H)-one:.
Hiệu chỉnh đường chuẩn cho 3-phenethyl-2-phenylquinazolin-4(3H)-one. Cô lập sản phẩm. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. Tổng hợp quinazolinone từ muối amoni, benzamidine and amin: .1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:.
Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one sử dụng NH4HCO3 làm tác chất. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng banzamidine làm tác chất. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng amin làm tác chất. Tổng hợp quinazolin-4(3H)-one sử dụng anilin làm tác chất.
Tối ưu hóa điều kiện phản ứng:. Tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one từ anilin. Cơ chế phản ứng. Thí nghiệm kiểm chứng.
Đề xuất cơ chế phản ứng:. 36 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN. 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 39 PHỤ LỤC 5 TỔNG QUAN 1.
Giới thiệu về nguyên tố iodine Năm 1811, Barnard Courtois đã phát hiện một chất khí màu tím, mùi khó chịu, hình thành trong quá trình sản xuất diêm từ tro rong biển. Chất khí này kết tinh sẽ tạo ra các tinh thể ánh kim hình vảy, màu sẫm. Năm 1814, kết quả nghiên cứu của Joseph Louis Gay-Lussac, đã làm sáng tỏ chất này là một nguyên tố hóa học tương tự như chlorine. Iodine được đặt tên theo "iodes", có nghĩa là màu tím hoặc tím trong tiếng Hy Lạp1.
Trong tự nhiên, iodine thường tồn tại dưới dạng hợp chất. Iodine có vai trò rất quan trọng trong nền công nghiệp, hoá dược và sinh học ứng dụng. Ngày nay nguyên tố iodine được sử dụng rộng rãi trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ bởi tính an toàn, thân thiện với môi trường và hiệu quả cao. Với ưu điểm dễ tan trong nhiều dung môi hữu cơ như: ethanol, acetone, acetonitrile, chloroform,…Trong các phản ứng có sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp như: AlCl3, ZnCl2, RuCl3, TiCl4, thường phải tiến hành ở điều kiện khó khăn để đạt hiệu suất cao vì chúng rất nhạy với độ ẩm.
Ngoài ra, thời gian diễn ra phản ứng khá dài, không thân thiện với môi trường, một số trường hợp phải sử dụng muối kim loại đắt tiền. Hiện nay, ngành công nghiệp tổng hợp hữu cơ hiện đại luôn nghiên cứu theo hướng hiệu quả cao nhưng vẫn tiết kiệm chi phí cũng như thời gian, việc sử dụng iodine là một trong những phương án tốt để khắc phục những nhược điểm trên. Vai trò của iodine trong tổng hợp các hợp chất dị vòng khác nhau giúp các nhà nghiên cứu dễ dàng thực hiện các chuyển hóa để tạo ra sản phẩm mong muốn với độ chọn lọc cao2-4. Giới thiệu về quinazolinone Quinazolinone và các dẫn xuất đã thu hút được sự chú ý đáng kể của các nhà khoa học trong nghành công nghiệp dược phẩm5.
Tùy thuộc vào vị trí của nhóm keto hoặc oxo trên vòng, quinazolinone có thể chia thành ba cấu trúc chính (Hình 1. Trong đó, 6 4(3H)-quinazolinone là phổ biến nhất, tồn tại dưới dạng chất trung gian hoặc sản phẩm tự nhiên. Cấu trúc chính của quinazolinone Hơn 200 alkaloids có khung quinazolinone có hoạt tính sinh học được phân lập từ nhiều nguồn trong tự nhiên như vi sinh vật, thực vật và động vật7. Với mỗi cấu trúc khác nhau của chúng mang lại nhiều hoạt tính và dược tính khác nhau, như chống sốt rét8, kháng khuẩn9, chống viêm10, chống co giật11, kháng nấm12, hạ huyết áp13, chống tiểu đường14, và các hoạt tính chống ung thư15.
Bên cạnh đó, quinazolinone cũng là chất ức chế phosphoryl hóa tế bào16, phối tử cho thụ thể benzodiazepine và GABA trong hệ thần kinh trung ương17 và một số hoạt động như tác nhân liên kết DNA18. Với những đặc tính ưu việt này, hợp chất quinazolinone và các dẫn xuất của chúng vẫn tiếp tục thúc đẩy các nghiên cứu mới về thuốc. Cấu trúc quinazolinone và một vài thuốc đã được thương mại hóa 7 Trong ngành công nghiệp dược phẩm, rất nhiều loại thuốc có khung quinazolinone đã được phát triển và thương mại hóa. Ví dụ, TomudexTM là một trong những loại thuốc chữa ung thư vì chúng ngăn chặn sự phát triển, cũng như phá hủy tế bào ung thư19.
Raltitrexed được sử dụng để điều trị ung thư đại trực tràng20. Diproqualone và afloqualone tương tự như methaqualone có đặc tính an thần, giảm lo âu, kháng histamin và giảm đau (Hình 1. Định hướng nghiên cứu Liên kết amit, một trong những liên kết có chứa trong hợp chất quinazolin-4(3H)- one, đóng vai trò rất quan trọng đối với tất cả các dạng sống và được phát hiện trong các quá trình sinh hóa khác nhau trong tự nhiên21-24. Một trong những chiến lược phổ biến để tổng hợp liên kết amit là oxi hóa nguồn hiđrocacbon, dầu mỏ sử dụng oxi phân tử25, theo sau đó là quá trình nitơ hóa cắt đứt liên kết C-C để tạo liên kết amit thông qua phản ứng Schmidt26 hoặc chuyển vị Beckmann27 (Hình 1.
Trong phản ứng Schmidt, việc sử dụng NH3 gặp một số nhược điểm như độc hại, là chất bay hơi và dễ cháy nổ, hay bị giới hạn bởi tác nhân cung cấp nitơ như CH3NO2. NH2OH dùng trong phản ứng chuyển vị Beckmann chỉ định hướng tổng hợp được liên kết amit bậc hai. Bên cạnh đó, liên kết amit cũng được tổng hợp trực tiếp bằng cách sử dụng xúc tác Fe28, Cu29 hay ánh sáng30. Tuy nhiên, lĩnh vực vẫn ở mức độ hạn chế, hoạt hóa liên kết C-H và oxi phân tử trong pha khí trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.
Để giải quyết những vấn đề nêu trên, chúng tôi thiết kế mô phỏng phản ứng dựa trên quá trình cắt đứt chọn lọc liên tiếp có thứ tự liên kết C-H và C-C dùng kim loại chuyển tiếp, nhưng sử dụng phân tử iodine làm xúc tác. Trái ngược với các kim loại nặng, iodine là một nguyên tố thân thiện với môi trường và tương đối rẻ tiền. Mặt khác, iodine có thể tạo ra các dẫn xuất vô cơ và hữu cơ ở các trạng thái oxi hóa khác nhau (-1, 0, +1, +3, +5, +7), các đặc điểm cấu trúc cũng như kiểu phản ứng của hợp chất iodine về nhiều mặt tương tự như các dẫn xuất của kim loại chuyển tiếp nặng. Hợp chất của iodine cũng đã được tìm thấy trong một số ứng dụng công nghiệp.
8 Một trong những hợp chất được chúng tôi lưu tâm đến nữa là indole và các dẫn xuất của chúng, liên kết C3-H trong phân tử khá dễ được thay thế bởi những nhóm chức và những phân tử khác, nhưng thật đáng ngạc nhiên, khi sử dụng iodine làm xúc tác, ngoài tính chất đã được biết đến vừa được đề cập trên, một chuỗi giai đoạn khác xảy ra sau đó một cách có chọn lọc như cắt đứt liên đôi C2=C3 mở vòng, sau đó là quá trình tạo liên kết kết đóng vòng với các phân tử khác (Hình 1. Các hợp chất mục tiêu quinazolin-4(3H)-one thu được khi chúng tôi sử dụng thêm một nguồn cung cấp nitơ bên ngoài như amin hay muối amoni. Chúng tôi đã phát triển một phương pháp “xanh” mới để tổng hợp liên kết amit C2-N-C3=O trong quinazolin-4(3H)-one từ việc phân cắt liên kết C=C của hợp chất indole trong điều kiện em dịu không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. (A) Định hướng chung để tổng hợp liên kết amit.
(B) Định hướng nghiên cứu: tổng hợp liên kết amit có trong quinazolin-4(3H)-one sử dụng iodine làm xúc tác. Nguyên vật liệu và dụng cụ: Hóa chất sử dụng đã được thương mại hóa mà không cần tinh chế thêm, cung cấp bởi Sigma Aldrich, Acros and Merck. Sắc ký bản mỏng (TLC) được cung cấp bởi Merck. Danh sách hóa chất sử dụng Hóa chất Nhà cung cấp 2-phenylindole Sigma Aldrich Potassium carbonate Acros Amoni hiđrogencacbonat Sigma Aldrich 2-phenylethylamin Sigma Aldrich Anilin Sigma Aldrich Ethyl acetate China H2O2 solution in water Acros N-iodosuccinimide Acros Potassium phosphate Acros Iodine molecular Sigma Aldrich N-methyl-2-pyrrolidone Acros 4-methylmorpholine N-oxide Acros tert-butyl hydroperoxide Acros Acetonitrile Acros Dimethyl sulfoxide Acros Ethanol amin Sigma Aldrich Benzyl amin Acros 10 Butyl amin Sigma Aldrich 2-methoxibenzyl amin Sigma Aldrich 3-methoxibenzyl amin Sigma Aldrich 4-methoxibenzyl amin Sigma Aldrich 2-methyl indole Acros 2-methylbenzyl amin Sigma Aldrich 3-methylbenzyl amin Sigma Aldrich 3-trifluoromethylbenzyl amin Sigma Aldrich 4-bromoanilin Sigma Aldrich 4-iodoanilin Sigma Aldrich 4-clorobenzyl amin Sigma Aldrich 2-clorobenzyl amin Sigma Aldrich 3-phenylpropylamin Sigma Aldrich Diethyl ether Viet Nam Hexane China Ethanol China Sắc ký khí (GC) của hãng Shimadzu GC 2010-Plus được trang bị đầu dò FID và cột SPB-5 (chiều dài 30m, đường kính trong 0.25mm, độ dày màng 0.
Để phân tích quinazolin-4(3H)-one, chương trình nhiệt độ sử dụng làm nóng mẫu ban đầu là 100°C, giữ trong 1 phút, sau đó tăng từ 100°C đến 280°C với tốc độ 40°C/phút và giữ trong 4,5 phút.