Tổng quan luận án

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) quy định nhóm người từ 60 tuổi trở lên là người cao tuổi. Tuổi thọ trung bình toàn cầu tăng từ 66,5 tuổi vào năm 2000 lên 73,4 tuổi vào năm 2014 và ước tính sẽ có khoảng 21% dân số thế giới trên 60 tuổi vào năm 2050. Sự gia tăng tuổi thọ làm số lượng bệnh nhân cao tuổi có chỉ định phẫu thuật tăng lên tương ứng. Tuy nhiên, công tác gây mê hồi sức ở người cao tuổi gặp nhiều khó khăn, tỷ lệ tai biến và tử vong chu phẫu cao hơn so với người trẻ do quá trình lão hóa đi kèm suy giảm chức năng đa cơ quan (tim mạch, hô hấp, gan, thận và hệ thần kinh trung ương).

Giai đoạn khởi mê và đặt ống nội khí quản (NKQ) tiềm ẩn nhiều rủi ro: tình trạng mê quá sâu có thể gây tụt huyết áp và trụy tim mạch, trong khi mê chưa đủ độ sâu lại dẫn tới phản xạ tăng vọt nhịp tim và huyết áp do kích thích soi thanh quản, từ đó làm gia tăng tai biến tim mạch và thần kinh. Các nghiên cứu của Kate Leslie và M. Willingham ghi nhận tình trạng mê sâu kết hợp với tụt huyết áp là yếu tố nguy cơ làm giảm thời gian sống sau phẫu thuật với tỷ số chênh (OR) lớn hơn 2. Tụt huyết áp hay gặp nhất trong 10 phút đầu sau khi khởi mê (theo David L. Reich và cộng sự, p < 0,001).

Trong thực hành lâm sàng, việc lựa chọn thuốc và phương pháp khởi mê cho bệnh nhân cao tuổi vẫn tồn tại nhiều vấn đề cần giải quyết:

  • Khởi mê bằng etomidat ít làm thay đổi huyết động nhưng lại gây ức chế tổng hợp hormon vỏ thượng thận (thông qua ức chế enzym $11\beta\text{-hydroxylase}$) kể cả khi chỉ dùng một liều duy nhất.
  • Khởi mê bằng propofol thường làm giảm huyết áp động mạch trung bình từ 20% đến 30% do tác dụng giãn mạch trực tiếp và ức chế co bóp cơ tim.
  • Gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (Target Controlled Infusion - TCI) với propofol theo mô hình dược động học Schnider cho phép kiểm soát nồng độ thuốc chính xác hơn mô hình Marsh, song huyết áp tối đa của bệnh nhân cao tuổi vẫn có thể giảm từ 28% đến 30% so với huyết áp nền (theo Đỗ Ngọc Hiếu, Nguyễn Thị Thu Hà).
  • Ketamin có tác dụng kích thích tuần hoàn và giảm đau, nhưng nếu dùng liều cao sẽ gây chậm tỉnh và rối loạn tâm thần - hành vi sau mổ; việc sử dụng một liều thấp ketamin (0,3 mg/kg) có thể giúp duy trì huyết động ổn định khi phối hợp với propofol mà không làm ảnh hưởng đến giá trị đo độ sâu gây mê bằng chỉ số điện não lưỡng phổ (BIS).

Từ những vấn đề thực tiễn trên, tác giả đã thực hiện đề tài luận án: "So sánh hiệu quả khởi mê, thoát mê và tác dụng trên tuần hoàn giữa gây mê kết hợp propofol TCI với ketamin và etomidat với sevofluran ở bệnh nhân cao tuổi".

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án xác định 03 mục tiêu cụ thể:

  1. So sánh hiệu quả khởi mê giữa propofol TCI-Cp hoặc propofol TCI-Ce theo mô hình Schnider kết hợp ketamin 0,3 mg/kg với etomidat ở bệnh nhân cao tuổi.
  2. So sánh ảnh hưởng trên tần số tim, huyết áp giữa khởi mê bằng propofol TCI-Cp hoặc propofol TCI-Ce theo mô hình Schnider kết hợp ketamin 0,3 mg/kg với etomidat ở bệnh nhân cao tuổi.
  3. So sánh chất lượng hồi tỉnh và một số tác dụng không mong muốn giữa gây mê bằng propofol TCI-Cp hoặc propofol TCI-Ce kết hợp ketamin 0,3 mg/kg với etomidat kết hợp sevofluran ở bệnh nhân cao tuổi.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên, thuộc phân độ thể trạng ASA I - II, có chỉ định phẫu thuật chương trình dưới gây mê toàn thân đặt nội khí quản và có khả năng rút ống nội khí quản sớm ngay sau phẫu thuật.
  • Địa điểm nghiên cứu: Khoa Gây mê hồi sức và Chống đau, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội.
  • Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 01 năm 2017 đến tháng 08 năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước đây được tổng quan

Luận án đã hệ thống hóa các nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến các hướng can thiệp:

  1. Nghiên cứu về gây mê kiểm soát nồng độ đích (TCI) với propofol:

    • Trong nước: Ngô Văn Chẩn và cộng sự (2010) đánh giá khởi mê TCI-Cp propofol 6 µg/ml trong phẫu thuật nội soi lồng ngực; Hoàng Văn Bách và cộng sự nghiên cứu TCI mô hình Schnider cài đặt Cp 4 µg/ml giúp giảm lượng tiêu thụ propofol và hạn chế tụt huyết áp; Nguyễn Quốc Khánh so sánh khởi mê TCI-Ce (4 µg/ml) với tiêm bolus 2 mg/kg ghi nhận nhóm TCI có huyết động ổn định hơn; Phạm Văn Hiểu (2016) nghiên cứu TCI-Ce propofol kết hợp fentanyl trong an thần bệnh nhân chấn thương sọ não nặng.
    • Quốc tế: Naser Yeganeh và cộng sự (2010) so sánh TCI propofol với tiêm ngắt quãng bằng tay ở 60 bệnh nhân phẫu thuật xương chũm; Tatsuhiro Gotoda đánh giá TCI propofol theo các nhóm tuổi (<70, 70-80, >80 tuổi) kết hợp theo dõi BIS; Thomas W. Schnider và cộng sự (2016) công bố nghiên cứu tổng quan khẳng định tính an toàn của kỹ thuật TCI trên lâm sàng.

  2. Nghiên cứu về phối hợp propofol với ketamin:

    • Nguyễn Thị Thu Hà (2015) nghiên cứu 60 bệnh nhân trên 60 tuổi, so sánh khởi mê propofol TCI-Ce có và không có phối hợp ketamin 0,5 mg/kg, kết luận ketamin giúp nhịp tim và huyết áp ổn định hơn.
    • Suppachai Poolsuppasit và cộng sự so sánh nhóm kết hợp fentanyl (1 µg/kg) + propofol (1,5 mg/kg) với nhóm ketamin (0,3 mg/kg) + propofol (1,2 mg/kg), cho thấy tỷ lệ hạ huyết áp ở nhóm fentanyl cao hơn (52,4% so với 19,0%).
    • Angela Ongewe và cộng sự nghiên cứu trên 108 bệnh nhân, chứng minh ketamin 0,5 mg/kg phối hợp propofol 2 mg/kg làm giảm phản ứng tăng huyết áp khi đặt NKQ và giảm tỷ lệ tụt huyết áp (39% so với 76% ở nhóm dùng fentanyl, p < 0,001).
    • Ramesh Bhattarai và cộng sự so sánh propofol + fentanyl (1,2 µg/kg) với propofol + ketamin (0,5 mg/kg) trong phẫu thuật ngắn, ghi nhận nhóm ketamin có tỷ lệ cần hỗ trợ hô hấp, nhịp tim chậm và hạ huyết áp thấp hơn.

  3. Nghiên cứu so sánh propofol TCI với etomidat ở người cao tuổi:

    • Sylvie Passot (2005) so sánh etomidat 0,4 mg/kg với propofol TCI-Cp (bắt đầu từ 1,5 µg/ml, tăng dần 0,5 µg/ml mỗi 3 phút) ở bệnh nhân cao tuổi thay khớp háng, ghi nhận propofol TCI duy trì huyết áp dao động trong khoảng 15-30% tốt hơn.
    • Đỗ Ngọc Hiếu so sánh propofol TCI-Cp tăng dần từ 1,2 µg/ml với etomidat có theo dõi BIS và TOF, ghi nhận etomidat khởi mê nhanh hơn nhưng cả hai phương pháp đều có tỷ lệ hạ huyết áp trên 20%.

  4. So sánh mô hình Marsh và mô hình Schnider:

    • D. Z. Al-Rifai và Agnieszka Bienert chỉ ra mô hình Schnider có nhiều ưu điểm hơn cho người cao tuổi nhờ tính toán dựa trên khối lượng cơ thể nạc (LBM), thể tích khoang trung tâm nhỏ hơn và hằng số $K_{e0}$ lớn hơn.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết

  • Các nghiên cứu TCI tại Việt Nam trên người cao tuổi trước đây chủ yếu dùng mô hình Marsh với cỡ mẫu hạn chế; chưa có công trình nào áp dụng mô hình Schnider để so sánh đồng thời giữa hai phương thức kiểm soát đích tại huyết tương (Cp) và vị trí tác dụng tại não (Ce).
  • Chưa có nghiên cứu đối chứng đầy đủ giữa phương pháp kết hợp propofol TCI với ketamin liều thấp (0,3 mg/kg) và phương pháp khởi mê etomidat duy trì sevofluran trên bệnh nhân cao tuổi.
  • Việc lựa chọn liều ketamin 0,3 mg/kg được luận án giải quyết nhằm đảm bảo tính hiệp đồng ổn định huyết động, hạn chế tác dụng ức chế tuần hoàn của propofol mà không gây nhiễu chỉ số điện não lưỡng phổ BIS (vốn bị nâng cao nhân tạo khi dùng ketamin liều $\ge 0,5\text{ mg/kg}$).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án xây dựng trên các nền tảng sinh lý học lão khoa và dược lý học lâm sàng:

  1. Đặc điểm biến đổi sinh lý và giải phẫu ở người cao tuổi:
    • Hệ tim mạch: Số lượng tế bào cơ tim giảm trên 30% ở tuổi 80 do hoại tử và tự chết tế bào; thành thất trái dày đồng tâm; xơ cứng động mạch do giảm sợi elastin và tăng sợi collagen (độ cứng gấp 100 lần elastin); giảm tổng hợp NO nội mô ($cNOS$), tăng nồng độ Endothelin-1 ($ET\text{-}1$ co mạch mạnh gấp 50 lần noradrenalin); mật độ thụ thể $\beta_1$ và $\beta_2$ chuyển từ tỷ lệ 80:20 sang 60:40; giảm độ nhạy thụ thể $\beta$-adrenergic và giảm phản xạ thụ thể áp lực (baroreflex); hoạt tính giao cảm nền tăng, nồng độ noradrenalin lưu hành tăng 10-15% mỗi 10 năm sau trưởng thành.
    • Hệ hô hấp: Lồng ngực biến dạng do canxi hóa sụn sườn và xẹp lún đốt sống; vòm hoành giảm 25% chiều cao ở tuổi 70; dung tích sống gắng sức ($FVC$) giảm 14-30 ml/năm, $FEV_1$ giảm 23-32 ml/năm sau tuổi 30; thể tích khí cặn ($RV$) tăng khoảng 50% ở tuổi 70; thoái hóa sợi đàn hồi vách phế nang làm tăng mất tương xứng thông khí/tưới máu ($V/Q$).
    • Hệ thận và gan: Mức lọc cầu thận giảm 1 ml/phút/năm (ước tính độ thanh thải creatinin qua công thức Cockcroft - Gault: $\text{CrCl} = \frac{(140 - \text{Tuổi}) \times \text{Trọng lượng}}{72 \times \text{Creatinin máu}}$); khối lượng gan và lưu lượng máu qua gan giảm tới 40% ở tuổi 60, giảm tổng hợp albumin dẫn đến tăng nồng độ thuốc dạng tự do trong huyết tương.
    • Hệ thần kinh trung ương: Trọng lượng não giảm 18% ở tuổi 80 (thùy trán giảm 10%, chất đen giảm 35%, chất trắng giảm 15%); lưu lượng máu não giảm 10-20%; giảm nhu cầu thuốc mê và thuốc giảm đau, tăng tính nhạy cảm với ức chế tri giác.
Thông số tim mạch khi vận động Nhóm 20 tuổi so với nhóm 80 tuổi
Tiêu thụ oxy Giảm 50%
Chênh lệch oxy động - tĩnh mạch $(A-V)O_2$ Giảm 25%
Chỉ số tim (Cardiac Index) Giảm 25%
Thể tích cuối tâm trương ($EDV$) Tăng 30% (nam > nữ)
Sức cản mạch máu ngoại vi ($PVR$) Tăng 30%
Thể tích cuối tâm thu ($ESV$) Tăng 75%
Sức co bóp cơ tim Giảm 15%
Nồng độ catecholamin huyết tương Tăng
Đáp ứng của tim và mạch với kích thích $\beta$-adrenergic Giảm
  1. Dược lý học các thuốc sử dụng trong nghiên cứu:
    • Propofol: Dẫn xuất alkylphenol (2,6-diisopropylphenol), tan mạnh trong mỡ (tỷ lệ dầu/nước là 4000), dược động học 3 khoang, thanh thải qua gan $20\text{-}30\text{ ml/kg/phút}$. Gây tụt huyết áp do giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu và ức chế co bóp cơ tim; ở người trên 60 tuổi, tỷ lệ tụt huyết áp trên 40 mmHg chiếm 39%.
    • Etomidat: Dẫn xuất carboxylated imidazole, chuyển hóa nhanh, ít làm thay đổi huyết động (biến thiên dưới 10% ở liều $0,3\text{ mg/kg}$), không làm thay đổi tiêu thụ oxy cơ tim. Tác dụng không mong muốn chính là ức chế enzym $11\beta\text{-hydroxylase}$ phụ thuộc cytochrom P450, làm giảm tổng hợp cortisol và aldosteron, tăng $11\text{-desoxycortisol}$ và ACTH.
    • Ketamin: Dẫn xuất phencyclidine, tan trong mỡ cao gấp 5-10 lần thiopental, thời gian tác dụng xuất hiện sau 30 giây. Tác dụng kích thích tim mạch thông qua kích thích hệ giao cảm, ức chế tái hấp thu catecholamin tại đầu tận cùng thần kinh và ngoại neuron, làm tăng nhịp tim, huyết áp và cung lượng tim.
    • Kỹ thuật TCI và Mô hình Dược động học 3 khoang: Khái niệm do Kruger Thiemer (1968) và Gavin Kenny đề xuất. Hệ thống máy tính tính toán nồng độ thuốc trong khoang trung tâm ($V_1$), khoang ngoại vi nhanh ($V_2$), khoang chậm ($V_3$) và khoang tác dụng tại não ($V_e$). Mô hình Schnider có thể tích khoang trung tâm nhỏ ($V_1 = 4,7\text{ lít}$ ở bệnh nhân 85 kg) so với mô hình Marsh ($V_1 = 19,3\text{ lít}$), sử dụng hằng số cân bằng não-huyết tương $K_{e0}$ nhanh và đưa các biến số tuổi, chiều cao, cân nặng, khối lượng cơ thể nạc ($LBM$) vào thuật toán.
    • Theo dõi độ sâu gây mê bằng chỉ số BIS: Thuật toán phân tích điện não đồ (EEG) chuyển đổi thành thang điểm từ 0 (EEG đẳng điện) đến 100 (tỉnh táo hoàn toàn); khoảng đích tối ưu trong gây mê duy trì từ 40 đến 60.
Thuốc mê Huyết áp trung bình Tần số tim Lưu lượng tim Sức co mạch
Propofol Giảm mạnh Giảm / Đổi nhẹ Giảm Giảm
Thiopental Giảm Tăng Giảm Giảm nhẹ
Etomidat Không đổi Không đổi Không đổi Không đổi
Ketamin Tăng mạnh Tăng mạnh Tăng Tăng / Co mạch

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên mù đơn, có đối chứng.
  • Cách thức phân nhóm: Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm thông qua hình thức bốc thăm trước khi vào phòng mổ:
    • Nhóm 1 (TCI-Cp): Khởi mê bằng propofol TCI kiểm soát nồng độ đích tại huyết tương theo mô hình Schnider kết hợp ketamin $0,3\text{ mg/kg}$.
    • Nhóm 2 (TCI-Ce): Khởi mê bằng propofol TCI kiểm soát nồng độ đích tại não theo mô hình Schnider kết hợp ketamin $0,3\text{ mg/kg}$.
    • Nhóm 3 (Etomidat): Khởi mê bằng etomidat, duy trì mê bằng sevofluran.
  • Tính toán cỡ mẫu: Dựa trên công thức so sánh hai tỷ lệ: $$n_1 = n_2 = Z^2_{1-\alpha/2} \times \frac{2pq}{(p_1 - p_2)^2}$$ Trong đó $p = \frac{p_1 + p_2}{2}$, $q = 1 - p$.
    • Dựa trên dữ liệu của Sylvie Passot ($p_1 = 0,2; p_2 = 0,6$), cỡ mẫu tính được cho cặp Propofol TCI-Ce và Etomidat là $n \ge 28$.
    • Dựa trên nghiên cứu của Đỗ Ngọc Hiếu ($p_1 = 0,3; p_2 = 0,65$), cỡ mẫu tính được cho cặp Propofol TCI-Cp và Etomidat là $n \ge 43$.
    • Dựa trên nghiên cứu của Nguyễn Quốc Khánh ($p_1 = 0,25; p_2 = 0,50$), cỡ mẫu cho cặp Propofol TCI-Ce và TCI-Cp là $n \ge 67$.
    • Tác giả quyết định lựa chọn cỡ mẫu chính thức là $n_1 = n_2 = n_3 = 70$ bệnh nhân (tổng số 210 bệnh nhân).
  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân $\ge 60$ tuổi; phân loại ASA I - II; phẫu thuật chương trình có chỉ định gây mê NKQ và có khả năng rút ống sớm; không suy gan, thận; công thức máu và siêu âm tim bình thường.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân từ chối tham gia; có tiền sử hoặc đang mắc bệnh lý tim mạch (rối loạn nhịp, bệnh van tim, bệnh mạch vành, suy tim); bệnh lý thần kinh - tâm thần, khó khăn giao tiếp; dị ứng với thuốc nghiên cứu; tiên lượng đặt NKQ khó hoặc cần đặt NKQ nhanh; sử dụng thuốc chẹn $\beta$, chẹn $\alpha$ hoặc thuốc cường giao cảm trong vòng 24 giờ trước gây mê.
  • Tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu: Bệnh nhân có diễn biến ngoại khoa nặng, sau mổ phải chuyển về hồi sức tích cực thở máy $> 3$ giờ.
  • Trang thiết bị thu thập dữ liệu: Monitor theo dõi Spacelabs Ultraview (Mỹ), máy tiêm truyền TCI Diprivan PFS cài đặt mô hình Schnider, máy đo độ sâu gây mê BIS (Aspect Medical Systems), thiết bị đo độ giãn cơ (TOF Watch).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 cung cấp tổng quan lý thuyết có hệ thống gồm các nội dung cốt lõi:

  1. Đặc điểm người cao tuổi liên quan đến gây mê hồi sức: Phân tích thoái hóa cấu trúc mạch máu, giảm mật độ và giảm đáp ứng của thụ thể adrenergic, thay đổi thể tích tuần hoàn và lưu lượng tưới máu tạng, suy giảm dung tích sống và dung tích cặn chức năng phổi ($FRC$), giảm tốc độ thanh thải của gan và thận.
  2. Dược lý các thuốc gây mê: Đánh giá chi tiết đặc tính hóa lý, dược động học 2 và 3 khoang, dược lực học trên hệ tuần hoàn, hô hấp và hệ thần kinh trung ương của propofol, etomidat và ketamin.
  3. Kỹ thuật gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích (TCI): Trình bày nguyên lý hoạt động, cách tính toán liều bolus ban đầu và tốc độ duy trì dựa trên thuật toán vi xử lý. Phân tích sự khác biệt giữa nồng độ đích tại huyết tương (Cp) và vị trí tác dụng tại não (Ce), trong đó kiểm soát Ce cho phép đạt đỉnh tác dụng nhanh hơn và giảm thiểu biến thiên nồng độ thuốc trong huyết tương khi dùng mô hình có $K_{e0}$ lớn. So sánh ưu thế của mô hình Schnider đối với người cao tuổi so với mô hình Marsh.
  4. Theo dõi độ mê toàn thân: Cơ chế đo lường và ứng dụng của thang điểm an thần MOAA/S, phân kỳ Guedel và chỉ số điện não lưỡng phổ BIS.
  5. Tổng quan y văn và khoảng trống nghiên cứu: Tổng hợp các công trình nghiên cứu TCI propofol, propofol kết hợp ketamin và etomidat trên thế giới và tại Việt Nam, luận giải tính tất yếu của việc thực hiện đề tài.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình tiến hành nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên mù đơn:

  • Quy trình chuẩn bị bệnh nhân trước mổ: Đánh giá tiền mê, khám lâm sàng, ghi nhận huyết áp nền ($HATT, HATTr, HATB$), tần số tim ($T_0$), giá trị $BIS$ ban đầu.
  • Quy trình khởi mê cho 3 nhóm nghiên cứu:
    • Nhóm 1 (TCI-Cp): Tiêm tĩnh mạch fentanyl và ketamin $0,3\text{ mg/kg}$, khởi động máy TCI nồng độ đích tại huyết tương ($Cp = 2,5\text{ }\mu\text{g/ml}$), tăng dần nồng độ đích sau mỗi chu kỳ cho đến khi bệnh nhân mất tri giác ($MOAA/S \le 1$) và $BIS < 60$; tiêm rocuronium $0,6\text{ mg/kg}$, chờ đạt giãn cơ tối đa trên TOF rồi tiến hành đặt ống NKQ.
    • Nhóm 2 (TCI-Ce): Quy trình tương tự nhóm 1 nhưng cài đặt máy TCI theo nồng độ đích tại não ($Ce = 2,5\text{ }\mu\text{g/ml}$).
    • Nhóm 3 (Etomidat): Tiêm fentanyl, khởi mê bằng etomidat $0,2\text{-}0,3\text{ mg/kg}$, tiêm rocuronium $0,6\text{ mg/kg}$, đặt NKQ và duy trì mê bằng sevofluran.
  • Các chỉ số theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng:
    • Thời gian chờ mất tri giác, thời gian đạt $BIS < 60$, thời gian đủ điều kiện đặt NKQ, tổng thời gian khởi mê.
    • Nồng độ đích tại thời điểm mất tri giác, tổng liều lượng propofol hoặc etomidat dùng cho khởi mê.
    • Tần số tim, huyết áp ($HATT, HATTr, HATB$) tại các thời điểm: trước khởi mê ($T_0$), sau tiêm ketamin/fentanyl ($T_1$), khi mất tri giác ($T_2$), trước đặt NKQ ($T_3$), sau đặt NKQ 1 phút ($T_4$), sau đặt NKQ 3 phút ($T_5$), sau đặt NKQ 5 phút ($T_6$).
    • Tỷ lệ tụt huyết áp (giảm $> 20%$ so với nền), tỷ lệ tăng huyết áp (tăng $> 20%$ so với nền), tỷ lệ nhịp tim chậm, lượng thuốc vận mạch (ephedrin) và atropin sử dụng.
    • Thời gian phẫu thuật, tổng lượng fentanyl và rocuronium tiêu thụ, thời gian hồi phục giãn cơ, thời gian rút ống NKQ, thời gian đạt điểm Aldrete $= 10$.
    • Tác dụng không mong muốn trong và sau mổ: Buồn nôn, nôn, rét run, suy hô hấp, hiện tượng ác mộng hoặc rối loạn hành vi lúc hồi tỉnh.
  • Xử lý số liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê y sinh học để so sánh các biến định lượng và biến định tính giữa 3 nhóm.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu và Bàn luận

Chương 3 tổng hợp toàn bộ các phát hiện lâm sàng và bàn luận so sánh:

  • Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: So sánh sự tương đồng giữa 3 nhóm về độ tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, chỉ số khối cơ thể (BMI), phân bố phân độ ASA trước mổ, tỷ lệ bệnh kèm theo (như tăng huyết áp) và loại phẫu thuật.
  • Hiệu quả khởi mê: Phân tích sự khác biệt về thời gian đạt độ sâu gây mê giữa các phương thức TCI-Cp, TCI-Ce và Etomidat; nồng độ propofol tại vị trí tác dụng; đánh giá điều kiện đặt ống nội khí quản và mức biến thiên giá trị BIS trung bình.
  • Tác động trên huyết động: Đánh giá biến thiên tần số tim và huyết áp qua các thời điểm $T_0 \to T_6$; so sánh mức độ giảm huyết áp trước đặt ống NKQ và mức độ tăng vọt huyết áp sau đặt ống NKQ giữa 3 nhóm; phân tích riêng trên phân nhóm bệnh nhân có tăng huyết áp kèm theo; thống kê tỷ lệ sử dụng atropin và ephedrin.
  • Chất lượng hồi tỉnh và an toàn: Đánh giá tốc độ hồi tỉnh theo thang điểm Aldrete, thời gian hồi phục cơ lực sau giãn cơ, lượng thuốc giảm đau/giãn cơ tiêu thụ và tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi chu phẫu.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về lý luận và khoa học

  1. Luận án cung cấp các bằng chứng khoa học có đối chứng về việc ứng dụng mô hình dược động học Schnider trong kỹ thuật TCI propofol cho bệnh nhân cao tuổi tại Việt Nam, chứng minh tính khả thi và ưu thế vượt trội của việc hiệu chỉnh liều theo khối lượng cơ thể nạc và tuổi tác.
  2. Xác lập cơ sở khoa học cho việc phối hợp ketamin liều thấp ($0,3\text{ mg/kg}$) với propofol TCI: Liều lượng này đủ để phát huy tác dụng kích thích giao cảm trung ương và ngoại vi bù trừ cho hiện tượng giãn mạch của propofol, nâng cao chất lượng giảm đau khi đặt NKQ, đồng thời không gây nhiễu chỉ số điện não lưỡng phổ BIS.
  3. Làm rõ sự khác biệt lâm sàng giữa hai phương thức kiểm soát nồng độ đích tại huyết tương (Cp) và tại não (Ce) khi khởi mê ở bệnh nhân cao tuổi theo mô hình Schnider.

Đóng góp mới về thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

  1. Đưa ra phác đồ khởi mê kết hợp propofol TCI (mô hình Schnider) với ketamin $0,3\text{ mg/kg}$ an toàn, giúp ổn định tần số tim và huyết áp, giảm tỷ lệ hạ huyết áp sâu trước khi đặt nội khí quản cũng như giảm phản ứng tăng huyết áp sau thủ thuật đặt NKQ ở người cao tuổi.
  2. Chứng minh phương pháp khởi mê bằng propofol TCI kết hợp ketamin liều thấp có độ an toàn huyết động tương đương với etomidat nhưng tránh được nguy cơ ức chế vỏ thượng thận của etomidat.
  3. Khẳng định việc phối hợp ketamin liều thấp $0,3\text{ mg/kg}$ không kéo dài thời gian hồi tỉnh, không làm tăng các tác dụng phụ về thần kinh - tâm lý (như ảo giác, ác mộng) và đảm bảo chất lượng hồi tỉnh theo thang điểm Aldrete.

Kiến nghị và đề xuất

  • Đề xuất ứng dụng rộng rãi kỹ thuật gây mê tĩnh mạch kiểm soát nồng độ đích (TCI) propofol theo mô hình Schnider kết hợp ketamin liều thấp $0,3\text{ mg/kg}$ trong thực hành gây mê cho người cao tuổi có chỉ định phẫu thuật chương trình.
  • Khuyến cáo theo dõi độ sâu gây mê bằng chỉ số BIS kết hợp theo dõi giãn cơ (TOF) trong suốt quá trình khởi mê và duy trì mê nhằm chuẩn hóa liều lượng thuốc mê, tránh tình trạng mê quá sâu hoặc quá nông.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện Đại học Y Hà Nội) trên nhóm bệnh nhân có phân độ thể trạng ASA I - II tham gia phẫu thuật chương trình có thể rút ống NKQ sớm.
  • Chưa tiến hành định lượng trực tiếp nồng độ cortisol huyết tương sau mổ để đánh giá mức độ ức chế tuyến vỏ thượng thận ở nhóm bệnh nhân sử dụng etomidat so với nhóm TCI propofol.
  • Chưa khảo sát trên các nhóm bệnh nhân phẫu thuật cấp cứu, bệnh nhân có tình trạng sốc hoặc bệnh nhân có phân độ ASA III - IV có suy giảm huyết động nặng.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm trên cỡ mẫu lớn hơn, bao gồm các nhóm bệnh nhân cao tuổi có nguy cơ tim mạch cao (ASA III - IV) hoặc phẫu thuật cấp cứu.
  • Nghiên cứu kết hợp định lượng nồng độ thuốc thực tế trong máu và định lượng các hormon vỏ thượng thận (cortisol, ACTH) để đánh giá toàn diện đáp ứng stress chu phẫu.
  • Đánh giá hiệu quả của phác đồ TCI propofol kết hợp ketamin liều thấp trong duy trì mê toàn thân hoàn toàn qua đường tĩnh mạch (TIVA) kéo dài.

Giá trị tham khảo

  • Đối với bác sĩ Gây mê hồi sức lâm sàng: Cung cấp phác đồ khởi mê thực chứng, hướng dẫn cụ thể cách thức cài đặt thông số máy TCI (Ce so với Cp) và cách phối hợp ketamin liều $0,3\text{ mg/kg}$ nhằm ổn định huyết động ở bệnh nhân cao tuổi.
  • Đối với nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Là tài liệu tham khảo chuyên sâu về phương pháp luận nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong gây mê hồi sức, cách tính cỡ mẫu so sánh đa nhóm và kỹ thuật ứng dụng mô hình dược động học 3 khoang.
  • Đối với các nhà quản lý y tế và đào tạo chuyên khoa: Đóng góp cơ sở khoa học để xây dựng, chuẩn hóa hướng dẫn quy trình kỹ thuật gây mê tĩnh mạch có kiểm soát nồng độ đích tại các cơ sở y tế có trang bị hệ thống máy TCI và monitor theo dõi BIS.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao luận án lựa chọn mô hình dược động học Schnider thay vì mô hình Marsh cho bệnh nhân cao tuổi?

Mô hình Marsh thiết lập trên giả định thể tích khoang trung tâm tương ứng với trọng lượng cơ thể ($V_1 = 19,3\text{ lít}$ ở người 85 kg) và không đưa biến số tuổi vào công thức tính toán, dễ dẫn đến nguy cơ quá liều ở người cao tuổi hoặc người béo phì. Ngược lại, mô hình Schnider được xây dựng trên mô hình 3 khoang tích hợp các thông số tuổi, chiều cao, cân nặng và tính toán dựa trên khối lượng cơ thể nạc ($LBM$). Mô hình Schnider có thể tích khoang trung tâm nhỏ hơn ($V_1 = 4,7\text{ lít}$), hằng số cân bằng não - huyết tương ($K_{e0}$) và hằng số đào thải ($K_{10}$) lớn hơn, giúp thuốc đạt trạng thái cân bằng nhanh hơn, giảm biên độ dao động nồng độ thuốc trong máu và giúp bệnh nhân hồi tỉnh nhanh hơn.

2. Việc phối hợp Ketamin liều thấp 0,3 mg/kg mang lại lợi ích gì trong giai đoạn khởi mê?

Ketamin là thuốc mê duy nhất có đặc tính kích thích hệ tim mạch nhờ ức chế tái hấp thu catecholamin và kích thích giao cảm, làm tăng nhịp tim và huyết áp. Việc phối hợp ketamin liều $0,3\text{ mg/kg}$ tiêm trước khởi mê giúp đối kháng lại tác dụng gây tụt huyết áp trực tiếp của propofol, duy trì huyết áp động mạch ổn định trước khi đặt ống NKQ. Đồng thời, tác dụng giảm đau của ketamin giúp làm giảm phản xạ tăng huyết áp và nhịp tim do kích thích soi đặt NKQ. Liều $0,3\text{ mg/kg}$ là liều tối thiểu đạt hiệu quả huyết động nhưng không gây nhiễu chỉ số điện não BIS và không gây biến chứng tâm thần hay chậm tỉnh sau mổ.

3. Sự khác biệt cơ bản giữa hai cách cài đặt TCI kiểm soát nồng độ đích tại huyết tương (Cp) và tại não (Ce) là gì?

  • Kiểm soát nồng độ đích tại huyết tương (Cp): Máy tính điều khiển tốc độ bơm thuốc để đạt nồng độ cài đặt trong máu trước, sau đó thuốc mới khuếch tán từ từ vào mô não. Quá trình này đòi hỏi một khoảng thời gian chờ để đạt đỉnh tác dụng tại não ($time\text{ }to\text{ }peak\text{ }effect$), do đó thời gian khởi mê có thể chậm hơn.
  • Kiểm soát nồng độ đích tại não (Ce): Phần mềm sẽ tính toán bơm một lượng thuốc bolus ban đầu với nồng độ đỉnh trong huyết tương cao hơn nhằm nhanh chóng tạo độ chênh lệch nồng độ để thuốc đạt ngay nồng độ tác dụng tại não. Khi kết hợp với mô hình Schnider có $K_{e0}$ nhanh, việc cài đặt Ce giúp bệnh nhân đạt độ sâu gây mê nhanh, êm dịu và biên độ dao động nồng độ thuốc trong huyết tương ít bị biến thiên đột ngột.

4. Chỉ số điện não lưỡng phổ BIS có vai trò như thế nào trong nghiên cứu này?

Chỉ số BIS là hệ thống số hóa tín hiệu điện não đồ (EEG) thành thang điểm từ 0 đến 100 nhằm lượng hóa độ sâu gây mê. Khoảng giá trị BIS mục tiêu từ 40 đến 60 chỉ ra độ mê phù hợp cho phẫu thuật và phòng ngừa hiện tượng nhận thức trong mổ. Trong nghiên cứu, BIS được dùng làm tiêu chuẩn khách quan để xác định thời điểm bệnh nhân ngủ sâu ($BIS < 60$) đủ điều kiện đặt ống NKQ, giúp chuẩn hóa liều lượng thuốc khởi mê và đánh giá chính xác tác động của từng phương pháp gây mê trên tri giác bệnh nhân.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Thanh Huyền là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu, so sánh đối chứng giữa các phương thức khởi mê propofol TCI (mô hình Schnider theo dõi nồng độ đích tại não Ce và tại huyết tương Cp) kết hợp ketamin liều thấp $0,3\text{ mg/kg}$ với phương pháp gây mê etomidat kết hợp sevofluran ở 210 bệnh nhân cao tuổi. Kết quả nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn và ưu thế của kỹ thuật propofol TCI kết hợp ketamin $0,3\text{ mg/kg}$ trong việc duy trì ổn định huyết động, giảm thiểu tụt huyết áp khi khởi mê cũng như ngăn ngừa phản xạ tăng huyết áp khi đặt nội khí quản mà không gây ảnh hưởng tiêu cực đến chỉ số BIS và chất lượng hồi tỉnh. Công trình có giá trị khoa học và thực tiễn cao, đóng góp nguồn tài liệu tham khảo cho chuyên ngành Gây mê hồi sức tại Việt Nam.