Luận văn thạc sĩ phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamidin ba càng dẫn xuất từ thiosemcacbazit 60 44 25

Nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamidin ba càng từ thiosemcacbazit, khám phá ứng dụng và tiềm năng trong hóa học.

• Tác giả: Dương Thu Trang
• Người hướng dẫn: TS Nguyễn Hùng Huy
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Vô Cơ
• Đề tài: Phức Chất Kim Loại Chuyển Tiếp Với Phối Tử Benzamiđin Ba Càng Dẫn Xuất Từ Thiosemicacbazit
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về kim loại
• 1.2. Tính chất chung của Paladi
• 1.3. Khả năng tạo phức chất của Pd(II)
• 1.4. Một số phức chất điển hình của Pd(II)
• 1.5. Vai trò sinh học của Palađi
• 1.6. Giới thiệu về Benzamiđin
• 1.6.1. Benzamiđin hai càng
• 1.6.2. Benzamiđin ba càng
• 1.6.3. Benzamiđinba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit
• 1.6.4. Các dạng tautome hóa của H2L1
• 1.7. Các phương pháp nghiên cứu
• 1.7.1. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 1.7.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ 1H-NMR
• 1.7.3. Phương pháp phổ khối lượng ESI-MS
• 1.7.4. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 1.7.5. Thử hoạt tính sinh học
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Dụng cụ và hóa chất
• 2.2. Chuẩn bị hóa chất
• 2.3. Tổng hợp phối tử
• 2.3.1. Tổng hợp hai dẫn xuất của benzoylthioure
• 2.3.2. Tổng hợp hai dẫn xuất phức chất niken(II) benzoylthioureato
• 2.3.3. Tổng hợp hai dẫn xuất benzimiđoyl clorua
• 2.3.4. Tổng hợp hai loại 4,4’-điankylthiosemicacbazit
• 2.3.5. Tổng hợp phối tử benzamiđin ba càng H2L
• 2.4. Tổng hợp phức chất
• 2.4.1. Tổng hợp phức chất [Pd(HL)Cl]
• 2.4.2. Tổng hợp phức chất [{Pd(L)}3]
• 2.5. Các thông số kỹ thuật của máy đo áp dụng cho việc đo mẫu phức chất
• 2.6. Phương pháp phổ hồng ngoại IR
• 2.7. Phương pháp phổ cộng hưởng từ 1H NMR
• 2.8. Phương pháp phổ khối ESI-MS
• 2.9. Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 2.10. Thử hoạt tính sinh học
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phối tử
• 3.1.1. Tổng hợp phối tử H2L
• 3.1.2. Nghiên cứu phối tử H2L
• 3.1.2.1. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp IR
• 3.1.2.2. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp 1H NMR
• 3.1.2.3. Nghiên cứu phối tử bằng phương pháp ESI-MS
• 3.2. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phức chất [Pd(HL)Cl]
• 3.2.1. Tổng hợp phức chất [Pd(HL)Cl]
• 3.2.2. Nghiên cứu phức chất [Pd(HL)Cl]
• 3.2.2.1. Nghiên cứu phức chất [Pd(HL)Cl] bằng phương pháp IR
• 3.2.2.2. Nghiên cứu phức chất [Pd(HLE5)Cl] bằng phương pháp 1H NMR
• 3.2.2.3. Nghiên cứu phức chất [Pd(HL)Cl] bằng phương pháp ESI-MS
• 3.2.2.4. Nghiên cứu phức chất [Pd(HLE5)Cl] bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 3.3. Thảo luận về quá trình tổng hợp và nghiên cứu phức [{Pd(L)}3]
• 3.3.1. Tổng hợp phức chất [{Pd(L)}3]
• 3.3.2. Nghiên cứu phức chất [{Pd(L)}3]
• 3.3.2.1. Nghiên cứu phức chất [{Pd(L)}3] bằng phương pháp IR
• 3.3.2.2. Nghiên cứu phức chất [{Pd(L)}3] bằng phương pháp 1H NMR
• 3.3.2.3. Nghiên cứu phức chất [{Pd(LE7)}3] bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
• 3.4. Kết quả thử hoạt tính sinh học
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit

Phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học vô cơ. Những phức chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn thể hiện nhiều tính chất sinh học tiềm năng. Benzamidin là một loại phối tử quan trọng, có khả năng tạo phức với nhiều kim loại chuyển tiếp, đặc biệt là palladium (Pd). Sự kết hợp giữa benzamidin và thiosemcacbazit tạo ra những phức chất có hoạt tính sinh học cao, mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới trong điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

1.1. Giới thiệu về benzamidin và thiosemcacbazit

Benzamidin là một hợp chất hữu cơ có khả năng tạo phức với các ion kim loại, trong khi thiosemcacbazit là một loại phối tử chứa nhóm thioure. Sự kết hợp giữa hai loại hợp chất này tạo ra những phức chất kim loại chuyển tiếp có tính chất độc đáo và hoạt tính sinh học cao. Nghiên cứu về benzamidin và thiosemcacbazit đã chỉ ra rằng chúng có thể tạo ra các phức chất bền vững với nhiều kim loại khác nhau, đặc biệt là palladium.

1.2. Tính chất và ứng dụng của phức chất kim loại chuyển tiếp

Phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit có nhiều tính chất đặc biệt, bao gồm khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những phức chất này có thể hoạt động như các tác nhân chống ung thư hiệu quả, mở ra cơ hội mới trong việc phát triển thuốc điều trị. Hơn nữa, chúng còn có thể được ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phân tích và tách chiết kim loại quý.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp

Mặc dù phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit có nhiều tiềm năng, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong nghiên cứu và phát triển. Một trong những vấn đề chính là việc tổng hợp các phức chất này một cách hiệu quả và bền vững. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều kiện phản ứng, như nhiệt độ và môi trường, có thể ảnh hưởng lớn đến sự hình thành và tính chất của phức chất. Ngoài ra, việc xác định cấu trúc và tính chất của các phức chất này cũng gặp nhiều khó khăn.

2.1. Thách thức trong tổng hợp phức chất

Quá trình tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit thường gặp khó khăn do sự cạnh tranh giữa các phản ứng khác nhau. Điều này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt được sản phẩm mong muốn. Việc lựa chọn các amin và điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng để đảm bảo sự thành công của quá trình tổng hợp.

2.2. Khó khăn trong việc xác định cấu trúc

Xác định cấu trúc của các phức chất kim loại chuyển tiếp là một thách thức lớn. Các phương pháp như phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và nhiễu xạ tia X thường được sử dụng, nhưng việc phân tích dữ liệu và xác định cấu trúc chính xác vẫn là một nhiệm vụ phức tạp. Sự đa dạng trong cấu trúc của các phức chất cũng làm cho việc xác định trở nên khó khăn hơn.

III. Phương pháp nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp

Để nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp tổng hợp phức chất mà còn xác định cấu trúc và tính chất của chúng. Việc sử dụng các kỹ thuật hiện đại trong nghiên cứu hóa học vô cơ đã mở ra nhiều cơ hội mới cho việc phát triển các phức chất có hoạt tính sinh học cao.

3.1. Phương pháp tổng hợp phức chất

Phương pháp tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp thường bao gồm việc kết hợp benzamidin và thiosemcacbazit với các ion kim loại trong điều kiện kiểm soát. Các yếu tố như nhiệt độ, pH và thời gian phản ứng đều ảnh hưởng đến sự hình thành phức chất. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa các điều kiện này có thể dẫn đến sự hình thành các phức chất bền vững và có hoạt tính sinh học cao.

3.2. Phương pháp xác định cấu trúc

Các phương pháp xác định cấu trúc như phổ IR, NMR và nhiễu xạ tia X được sử dụng để phân tích cấu trúc của phức chất. Những phương pháp này giúp xác định các liên kết hóa học và cấu hình không gian của phức chất, từ đó cung cấp thông tin quan trọng về tính chất và hoạt tính sinh học của chúng. Việc áp dụng các công nghệ mới trong phân tích cấu trúc cũng giúp nâng cao độ chính xác và độ tin cậy của kết quả.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phức chất kim loại chuyển tiếp

Phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn. Chúng có thể được sử dụng trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị ung thư. Nhiều phức chất đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc. Ngoài ra, chúng còn có thể được ứng dụng trong hóa học phân tích và tách chiết kim loại quý.

4.1. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Nhiều phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các nghiên cứu cho thấy rằng những phức chất này có thể hoạt động như các tác nhân chống ung thư hiệu quả, mở ra cơ hội mới trong việc phát triển thuốc điều trị. Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động của chúng sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

4.2. Ứng dụng trong hóa học phân tích

Phức chất kim loại chuyển tiếp cũng có thể được ứng dụng trong hóa học phân tích, đặc biệt là trong việc tách chiết và xác định các kim loại quý. Sự kết hợp giữa benzamidin và thiosemcacbazit tạo ra những phức chất có khả năng tạo liên kết mạnh với các ion kim loại, giúp nâng cao hiệu quả tách chiết. Nghiên cứu về ứng dụng này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học phân tích.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp

Nghiên cứu về phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học vô cơ và y học. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và xác định cấu trúc, nhưng tiềm năng ứng dụng của chúng là rất lớn. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phức chất này sẽ góp phần vào việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư.

5.1. Tương lai của nghiên cứu phức chất

Nghiên cứu về phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit sẽ tiếp tục phát triển trong tương lai. Các nhà nghiên cứu sẽ tìm kiếm các phối tử mới và tối ưu hóa điều kiện tổng hợp để tạo ra những phức chất có hoạt tính sinh học cao hơn. Hướng nghiên cứu này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học vô cơ mà còn có thể dẫn đến những phát hiện quan trọng trong y học.

5.2. Triển vọng ứng dụng trong y học

Với khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, phức chất kim loại chuyển tiếp với benzamidin thiosemcacbazit có triển vọng lớn trong việc phát triển thuốc điều trị. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động và tính chất của chúng sẽ giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực y học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit là lĩnh vực nghiên cứu mới mẻ và đầy tiềm năng trong hóa học vô cơ và dược học. Theo ước tính, hoạt tính sinh học của các phức chất này, đặc biệt là khả năng ức chế tế bào ung thư vú, vượt trội hơn nhiều so với các hợp chất truyền thống như cis-platin. Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học của các phức chất Pd(II) với phối tử benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong năm 2012, tập trung vào các phối tử H2LE5, H2LE7, H2LM5 và H2LM7. Ý nghĩa của nghiên cứu được thể hiện qua việc mở rộng hiểu biết về hóa học phối trí của benzamiđin ba càng với kim loại chuyển tiếp, đồng thời góp phần phát triển các hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư vú, với các chỉ số IC50 thấp trong khoảng 0,17 – 9,04 μM.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Lý thuyết cấu trúc phức chất: Tập trung vào cấu hình electron d8 của Pd(II) và khuynh hướng tạo phức vuông phẳng, với sự phối trí qua các nguyên tử cho mềm như S và N, dựa trên thuyết trường tinh thể và thuyết liên kết cộng hóa trị.
• Khái niệm tautome hóa: Phân tích các dạng tautome của phối tử benzamiđin ba càng, đặc biệt là dạng thiosemicacbazit và thiosemicacbazon, ảnh hưởng đến cấu trúc và hoạt tính sinh học.
• Mô hình hoạt tính sinh học: Đánh giá độc tính tế bào ung thư dựa trên giá trị IC50, phản ánh nồng độ ức chế 50% sự phát triển tế bào MCF-7 (ung thư vú người).
• Phương pháp phân tích phổ: Sử dụng phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H NMR), phổ khối lượng (ESI-MS) và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc phân tử và phức chất.

Các khái niệm chính bao gồm: phối tử benzamiđin ba càng, phức chất Pd(II) vuông phẳng, tautome hóa, IC50, và các kỹ thuật phổ phân tích.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các mẫu phối tử và phức chất tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Cỡ mẫu gồm 4 phối tử benzamiđin ba càng (H2LE5, H2LE7, H2LM5, H2LM7) và các phức chất Pd(II) tương ứng. Phương pháp chọn mẫu là tổng hợp có kiểm soát theo quy trình năm bước, đảm bảo độ tinh khiết và tái lập.

Phân tích cấu trúc được thực hiện bằng:

• Phổ IR trên máy GX-Perkin Elmer với độ phân giải 4 cm⁻¹.
• Phổ 1H NMR trên máy FT-NMR AVANCE-500, dung môi CDCl3.
• Phổ ESI-MS trên máy AmaZonTM (Brucker) tại Đại học Quốc gia Singapore.
• Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể trên máy STOE IPDS 2T, nhiệt độ 200K, sử dụng phần mềm SHELXS-97 để xử lý dữ liệu.

Thử hoạt tính sinh học được tiến hành in vitro trên dòng tế bào ung thư vú MCF-7, sử dụng phương pháp MTT với các nồng độ mẫu từ 0,5 đến 128 μg/ml, đo hấp thụ quang phổ ở bước sóng 540 nm. Thời gian nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, từ tổng hợp đến đánh giá hoạt tính.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp phối tử benzamiđin ba càng thành công với hiệu suất 60-80%
   Các phối tử H2LE5, H2LE7, H2LM5, H2LM7 được tổng hợp qua 5 giai đoạn, trong đó giai đoạn tổng hợp benzoylthioure đạt hiệu suất khoảng 75%, phức chất niken(II) benzoylthioureato đạt 94-95%, và benzimiđoyl clorua đạt 45-50%. Phối tử thu được có độ tinh khiết cao, dạng tinh thể vàng nhạt.

2. Xác định cấu trúc phối tử và phức chất bằng phổ IR và 1H NMR
   Phổ IR cho thấy dải hấp thụ N-H ở khoảng 3000-3220 cm⁻¹ và C=N ở 1620-1630 cm⁻¹, chứng tỏ sự tồn tại của nhóm chức quan trọng trong phối tử. Dải C=S xuất hiện ở vùng 800-900 cm⁻¹. Phổ 1H NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm metyl, methylen và proton trên vòng benzen với độ dịch chuyển hóa học phù hợp, ví dụ tín hiệu triplet ở 1,01 ppm và 1,28 ppm cho nhóm metyl trong H2LE5.

3. Phức chất Pd(II) với phối tử benzamiđin ba càng tạo thành phức vuông phẳng ổn định
   Phức chất [Pd(HL)Cl] và [{Pd(L)}3] được tổng hợp với hiệu suất trên 90% và 70% tương ứng. Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể xác nhận cấu trúc vuông phẳng, phối tử liên kết qua nguyên tử S, N, S với Pd(II). Sự ổn định của phức chất được thể hiện qua các liên kết bền vững và không có sự phối trí thêm phối tử thứ năm.

4. Hoạt tính sinh học ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 vượt trội
   Giá trị IC50 của phối tử và phức chất nằm trong khoảng 0,17 – 9,04 μM, trong đó phức chất thường có hoạt tính cao hơn phối tử tự do. Ví dụ, phức chất [Au(L)(CN)] có IC50 thấp hơn [Au(L)Cl] khoảng 20 lần, cho thấy sự ảnh hưởng của phối tử một càng linh động đến hoạt tính sinh học. Sự thay thế phối tử cloro bằng phối tử hai càng làm mất hoạt tính, khẳng định vai trò quan trọng của phối tử một càng trong cơ chế tác động.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của các phát hiện trên có thể giải thích bởi cấu hình d8 của Pd(II) tạo điều kiện thuận lợi cho sự phối trí vuông phẳng với phối tử benzamiđin ba càng, giúp tăng độ bền và ổn định của phức chất. So với các nghiên cứu trước đây về phức chất Re(V) và Au(III), phức chất Pd(II) cũng thể hiện hoạt tính sinh học tốt, mở rộng phạm vi ứng dụng của lớp hợp chất này.

Dữ liệu phổ IR và 1H NMR có thể được trình bày qua biểu đồ phổ với các dải hấp thụ và tín hiệu proton được đánh dấu rõ ràng, giúp minh họa sự thay đổi cấu trúc khi tạo phức. Bảng so sánh giá trị IC50 giữa phối tử và phức chất cũng làm nổi bật hiệu quả sinh học của phức chất.

Kết quả này góp phần làm rõ mối quan hệ cấu trúc – hoạt tính sinh học của phức chất benzamiđin ba càng, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho việc phát triển thuốc chống ung thư mới dựa trên phức chất Pd(II).

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu tổng hợp phối tử benzamiđin ba càng với các nhóm thế khác nhau
   Thay đổi nhóm ankyl và amin trong phối tử để tối ưu hóa hoạt tính sinh học, nhằm nâng cao hiệu quả ức chế tế bào ung thư. Thời gian thực hiện: 12-18 tháng. Chủ thể thực hiện: các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ và dược học.

2. Phát triển phức chất với các kim loại chuyển tiếp khác ngoài Pd(II)
   Nghiên cứu phối trí với Ni(II), Cu(II), Au(III) để so sánh hoạt tính và độ bền phức chất, từ đó lựa chọn ứng viên tiềm năng cho ứng dụng y sinh. Thời gian: 18 tháng. Chủ thể: phòng thí nghiệm hóa vô cơ.

3. Nghiên cứu cơ chế tác động sinh học chi tiết của phức chất
   Sử dụng kỹ thuật sinh học phân tử để xác định cơ chế ức chế tế bào ung thư, bao gồm tương tác với DNA và protein tế bào. Thời gian: 24 tháng. Chủ thể: phòng thí nghiệm sinh học phân tử.

4. Thử nghiệm tiền lâm sàng và đánh giá độc tính toàn diện
   Tiến hành thử nghiệm trên mô hình động vật để đánh giá hiệu quả và an toàn của phức chất, chuẩn bị cho giai đoạn phát triển thuốc. Thời gian: 24-36 tháng. Chủ thể: trung tâm nghiên cứu dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa vô cơ và hóa phối trí
   Có thể áp dụng quy trình tổng hợp và kỹ thuật phân tích phổ để phát triển các phức chất mới với phối tử đa càng.

2. Chuyên gia dược học và phát triển thuốc chống ung thư
   Sử dụng dữ liệu hoạt tính sinh học và cấu trúc phức chất để thiết kế thuốc mới có hiệu quả cao và độc tính thấp.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học và dược học
   Tham khảo phương pháp nghiên cứu tổng hợp, phân tích và đánh giá hoạt tính sinh học trong luận văn để nâng cao kỹ năng nghiên cứu.

4. Các phòng thí nghiệm nghiên cứu vật liệu và hợp chất sinh học
   Áp dụng kiến thức về phối tử benzamiđin ba càng và phức chất kim loại chuyển tiếp trong phát triển vật liệu chức năng và hợp chất sinh học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phối tử benzamiđin ba càng có điểm gì khác biệt so với benzamiđin hai càng?
   Benzamiđin ba càng có thêm một nguyên tử cho tạo phức vòng càng, làm tăng khả năng tạo phức và hoạt tính sinh học so với benzamiđin hai càng.

2. Tại sao chọn Pd(II) làm ion trung tâm trong nghiên cứu này?
   Pd(II) có cấu hình d8, khuynh hướng tạo phức vuông phẳng ổn định, liên kết mạnh với phối tử chứa S và N, phù hợp cho việc tổng hợp phức chất có hoạt tính sinh học.

3. Giá trị IC50 phản ánh điều gì trong thử nghiệm hoạt tính sinh học?
   IC50 là nồng độ hợp chất ức chế 50% sự phát triển tế bào ung thư, giá trị càng thấp chứng tỏ hoạt tính sinh học càng mạnh.

4. Phương pháp phổ nào quan trọng nhất để xác định cấu trúc phức chất?
   Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể là phương pháp chính xác nhất để xác định cấu trúc không gian ba chiều của phức chất.

5. Có thể ứng dụng kết quả nghiên cứu này vào phát triển thuốc không?
   Có, phức chất benzamiđin ba càng với Pd(II) có tiềm năng làm thuốc chống ung thư, cần tiếp tục nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng để phát triển.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công 4 phối tử benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit với hiệu suất 60-80%.
• Xác định cấu trúc phối tử và phức chất Pd(II) bằng phổ IR, 1H NMR, ESI-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể, khẳng định cấu trúc vuông phẳng ổn định.
• Phức chất Pd(II) với phối tử benzamiđin ba càng thể hiện hoạt tính ức chế tế bào ung thư vú MCF-7 với IC50 trong khoảng 0,17 – 9,04 μM, vượt trội so với phối tử tự do.
• Kết quả nghiên cứu mở rộng hiểu biết về hóa học phối trí của benzamiđin ba càng và tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.
• Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm mở rộng phối tử, thử nghiệm với kim loại khác, nghiên cứu cơ chế sinh học và thử nghiệm tiền lâm sàng.

Luận văn này là cơ sở quan trọng để phát triển các hợp chất chống ung thư mới, mời các nhà nghiên cứu và chuyên gia trong lĩnh vực hóa học và dược học tiếp tục khai thác và ứng dụng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Benzamiđin hai càng là lớp phối tử vòng càng thông dụng chứa nhóm thioure, có công thức chung: Với R1, R2, R3 = H, ankyl, aryl. Hóa học phối trí của benzamiđin hai càng bắt đầu phát triển mạnh từ những năm 1980. Giống nhƣ các dẫn xuất chứa nhóm thioure khác, hợp chất của benzamiđin hai càng đƣợc quan tâm nhiều bởi hoạt tính sinh học của chúng. Cho đến nay, phức chất của chúng với các kim loại chuyển tiếp đã đƣợc nghiên cứu đầy đủ và hệ thống.

Nếu nhóm thế R3 có thêm một nguyên tử cho khác có khả năng tạo phức chất vòng càng thì phối tử này trở thành benzamiđin ba càng. Phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển tiếp chắc chắn sẽ hứa hẹn nhiều điều thú vị hơn so với benzamiđin hai càng. Mặc dù vậy, hiện nay phức chất của benzamiđin ba càng mới đƣợc nghiên cứu chủ yếu với Re và Tc [13-20]. Những nghiên cứu này tập trung trong lĩnh vực phát triển thuốc chứa đồng vị phóng xạ 188 Re và 99mTc.

Bên cạnh đó, ngƣời ta còn phát hiện khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thƣ vú ở ngƣời của benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit và phức chất của nó với Renioxo(V) (ReO3+) cao hơn hàng chục lần so với cis-platin [17]. Các phức chất benzamdin ba càng với các kim loại chuyển tiếp khác mới đƣợc nghiên cứu trong một vài năm trở lại đây, bao gồm: các phức chất của Ni(II), Cu(II) và Pd(II) với benzamiđin dẫn xuất từ aminometyl piridin; và phức chất của Au(III) với benzamiđin dẫn xuất từ thiosemicacbazit. Các phức chất này đều có hoạt tính sinh học tốt, có khả năng ức chế tế bào ung thƣ vú ở ngƣời tốt. 1 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Lý do chọn đề tài Qua thống kê về tình hình nghiên cứu benzamiđin ba càng, có thể nói rằng hoá học phức chất của benzamiđin ba càng còn rất sơ khai.

Việc tổng hợp các hệ phối tử và nghiên cứu sự tạo phức của benzamiđin ba càng với kim loại chuyển tiếp còn thiếu tính hệ thống. Thêm vào đó hoạt tính sinh học của lớp hợp chất này có triển vọng tốt nhƣng chƣa đƣợc quan tâm nhiều. Phạm vi hƣớng nghiên cứu về benzamiđin ba càng rất rộng vì từ một khung phối tử ban đầu, tiến hành thay đổi các nhóm thế, sử dụng các amin khác nhau nhƣ amin kháng sinh, amin có hoạt tính sinh học mạnh trong các cây dƣợc liệu hoặc thay bằng các axit amin, các peptit nhỏ.là có thể thu đƣợc những phối tử có hoạt tính sinh học quý giá. Từ một phối tử tổng hợp đƣợc nhƣ vậy, tiến hành nghiên cứu tạo phức với các kim loại chuyển tiếp d dãy thứ nhất, thứ hai, thứ ba, các nguyên tố đất hiếm., tìm điều kiện tạo phức ở các nhiệt độ, dung môi, xúc tác.

Tất cả những nghiên cứu ấy sẽ làm cơ sở để lựa chọn những hoạt chất tốt nhất ứng dụng vào sản xuất thuốc chữa bệnh. Nội dung chính Nội dung bản luận văn này nhằm góp phần mở rộng các nghiên cứu về phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển tiếp; trong đó, phối tử benzamiđin ba càng đƣợc nghiên cứu là benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit và ion trung tâm là ion Pd2+. Các phức chất đƣợc tổng hợp dƣới dạng rắn, sau đó đƣợc xác định cấu trúc và thử khả năng ức chế tế bào ung thƣ vú. 2 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN 1.

Giới thiệu về kim loại 1. Tính chất chung của Paladi Palađi là kim loại chuyển tiếp thuộc nhóm VIIIB, chu kì 5, nằm ở ô 46. Cấu hình electron là [Kr]4d105s0 [7]. Cấu hình electron của Pd nhƣ vậy là do sự chênh lệch mức năng lƣợng giữa 4d và 5s nhỏ hơn giữa 3d và 4s và điều này cũng tuân theo quy luật là các obitan có số lƣợng tử chính càng lớn thì mức năng lƣợng sẽ càng gần nhau.

Trong tự nhiên, Pd thƣờng tồn tại dƣới dạng tự sinh, hợp kim tự sinh hay các quặng sunfua, asenua [4]. Pd2+ là một axít mềm, điều này cho phép dự đoán Pd2+ sẽ tạo phức tốt với các phối tử chứa bazơ mềm nhƣ S, N. Các mức oxi hóa có thể có của palađi là 0,[Pd(PPh3)3]; +1,[Pd2(PMe3)6]2+; +2,[Pd(CN)4]2-; +3,Pd2(hpp)4Cl2; +4,[PdCl6]2-; các mức oxi hóa thƣờng gặp là +2 và +4, trong đó mức +2 bền nhất, các hợp chất đơn giản và phức chất của Pd(II) đều bền. Các hợp chất đơn giản của Pd(IV) có tính oxi hóa cao, dễ chuyển hóa thành hợp chất Pd(II).

Các phức chất của Pd(IV) bền hơn so với hợp chất Pd(IV) đơn giản tuy nhiên số lƣợng của chúng tƣơng đối ít [4]. Khả năng tạo phức chất của Pd(II) Pd(II) có khuynh hƣớng vƣợt trội đối với sự tạo thành các phức chất vuông phẳng. Điều này là do tính chất đặc biệt của cấu hình electron d8, nên không những chỉ Pd(II) mà cả những nguyên tố nằm cùng nhóm nhƣ Ni(II), Pt(II) cũng thể hiện khuynh hƣớng nhƣ vậy. Tuy nhiên, khuynh hƣớng đó ở Pd(II) còn mạnh hơn cả Ni(II), bởi lẽ lực trƣờng phối tử tăng lên nhiều khi chuyển từ nguyên tử trung tâm Ni(II) sang Pd(II) [7].

3 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Sự tách mức năng lượng của các obitan d và sự sắp xếp electron của ion Pd2+(d8) trong trường đối xứng bát diện, bát diện lệch và vuông phẳng. Đối với phức chất vuông phẳng của Pd(II), 8 electron đƣợc xếp trên 4 obitan dxz, dyz, dxy và d z. Trạng thái này có năng lƣợng thấp hơn nhiều so với trạng thái 2 trong phức chất bát diện lệch (hình 1.

Các phức chất vuông phẳng của Pd (II) không có xu hƣớng kết hợp thêm phối tử thứ năm, trong khi nguyên tố Ni(II) cùng nhóm lại có xu hƣớng này. Điều này dẫn đến cơ chế của phản ứng thế phối tử của các phức chất Pd(II) là SN1 trong khi cơ chế tƣơng ứng ở phức chất Ni(II) là SN2. Trong lý thuyết chung về cấu tạo phức chất, liên kết giữa phối tử với ion trung tâm không thuần túy là cộng hóa trị (thuyết VB) hay thuần túy ion (thuyết trƣờng tinh thể) mà nó là một sự tổ hợp phức tạp của liên kết ion và liên kết cộng hóa trị. Pd(II) có số lớp electron lớn nên chúng dễ bị phân cực hóa, dẫn đến bên cạnh hợp phần ion thì liên kết giữa Pd(II) với phối tử có sự đóng góp của hợp phần 4 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] cộng hóa trị nhiều hơn, điều này làm cho liên kết giữa Pd(II) với phối tử thƣờng bền hơn và khả năng tạo phức chất của Pd(II) cũng tốt.

Năng lƣợng bền hóa trong trƣờng vuông phẳng của Pd(II) cao, nên chúng có khả năng thể hiện phức chất vuông phẳng cao, điều này thể hiện qua việc các tetrahalogenua của Pd(II) đều có cấu dạng vuông phẳng [6]. Cũng vì năng lƣợng bền hóa ở phức chất Pd(II) lớn nên tính trơ động học của nó cũng cao, việc áp dụng kết quả “ảnh hƣởng trans” vào việc điều chế các phức chất đó sẽ hiệu quả hơn. Một số phức chất điển hình của Pd(II) Phức chất của Pd(II) chủ yếu tồn tại dạng vuông phẳng, chẳng hạn: [Pd(NH3)4]2+,[Pd(NH3)2Cl2], [PdCl2]n, [Pd(CN)4]2-. Trong một số trƣờng hợp đặc biệt, phức chất Pd(II) có thể tồn tại dạng bát diện nhƣ [Pd(diars)2I2] hoặc lƣỡng chóp tam giác nhƣ [Pd(diars)2Cl]+.

Các phức chất của Pd có độ bền cao của liên kết hóa học, do đó trơ về mặt động học. Một trong những phức chất quan trọng và tan đƣợc là M[PdCl4] màu vàng. Vai trò sinh học của Palađi Các phức chất của Pt(II) đƣợc biết đên nhiều bởi hoạt tính sinh học và ứng dụng trong thuốc chữa nhiều loại ung thƣ khác nhau. Ví dụ nhƣ CisPlatin (phức chất dạng cis của Pt với hai phối tử NH3 và hai phối tử Cl) có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào ung thƣ; đƣợc sử dụng làm thuốc hóa trị liệu chống ung thƣ: tinh hoàn, đầu, cổ, tử cung, phổi và bàng quang.

Cis Platin tạo thành các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc DNA và ức chế sự tổng hợp DNA. [25] H3N NH3 Pt Cl Cl 5 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Các phức chất tƣơng tự của Pd(II) cũng có hoạt tính ức chế tế bào ung thƣ, tuy nhiên hoạt tính của phức chất Pd(II) thƣờng thấp hơn những phức chất tƣơng ứng của Pt(II). PdCl2 đã từng đƣợc dùng để điều trị bệnh lao, tuy nhiên nó có nhiều tác dụng phụ tiêu cực vì thế sau này ngƣời ta thay thế PdCl2 bằng các loại thuốc khác. 6 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.

Giới thiệu về Benzamiđin 1. Benzamiđin hai càng Benzamiđin hai càng đầu tiên trên thế giới đƣợc tổng hợp thành công vào năm 1982 bởi L.Bayer và các cộng sự [10]. Kể từ đó, có rất nhiều công trình nghiên cứu về benzamiđin hai càng. Các phối tử dạng này thƣờng đƣợc sử dụng trong quá trình tách chiết kim loại quý [12].

Nhiều phức chất benzamiđin có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn cao. Để điều chế benzamiđin hai càng, thƣờng xuất phát từ benzamiđoyl clorua, khi cho benzamiđoyl clorua phản ứng với NH3 hay các amin bậc một sẽ thu đƣợc benzamiđin hai càng [10, 11]: Trong dung dịch, benzamiđin hai càng tồn tại ở một số dạng tautome nằm cân bằng với nhau, trong đó proton có thể định cƣ trên các nguyên tử N của khung benzamiđin hay trên nguyên tử S của nhóm thioure: Tuy nhiên ở trạng thái rắn, khi nghiên cứu cấu trúc đơn tinh thể của benzamiđin ngƣời ta thấy rằng nguyên tử H thƣờng liên kết với N(1), trong một số ít trƣờng hợp, nguyên tử H có thể định cƣ trên nguyên tử N(2) [10]. Sự tồn tại của đồng phân chứa nhóm thiol (-SH) ở trạng thái rắn chƣa đƣợc xác nhận. Benzamiđin hai càng tạo phức chất vòng 6 cạnh bền với hầu hết kim loại chuyển tiếp qua nguyên tử cho là S và N.

Phản ứng tạo phức chất thƣờng đi kèm với quá trình tách một proton của khung benzamiđin và phối tử lúc này mang điện 7 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] tích 1–, điện tích âm này không định cƣ trên một nguyên tử nào mà đƣợc giải tỏa trên năm nguyên tử phi kim của vòng chelat. Điều này làm tăng độ bền của các phức chất tạo thành [12]. Thực nghiệm đã xác định rằng benzamiđin hai càng có xu hƣớng tạo thành phức chất vuông phẳng ở dạng cis với các ion kim loại M2+ thuộc nhóm VIIIB (nhƣ Ni2+, Pd2+, Pt2+) và kể cả Cu2+. Những tính toán lƣợng tử cũng cho thấy dạng cis bền hơn dạng trans [11].

Tuy nhiên do ảnh hƣởng của hiệu ứng không gian, khi nhóm thế R3 có kích thƣớc lớn thì sự tạo thành phức chất dạng trans lại chiếm ƣu thế.