ĐẶT VẤN ĐỀ Tần suất mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) ngày càng gia tăng trên toàn thế giới. Theo thống kê 2017, xấp xỉ 425 triệu người mắc ĐTĐ trong đó 95% là ĐTĐ type 2 và ước tính đến năm 2045, con số này sẽ tăng đến khoảng 629 triệu với phân nửa số đó không được chẩn đoán, đem lại gánh nặng y tế cho các nước có thu nhập trung bình và kém [18] Trong các bệnh lý thường đi kèm ĐTĐ, rối loạn lipid máu là một trong những nguy cơ hàng đầu gây tử vong của các bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, bệnh mạch vành và bệnh mạch máu não. Đó là do sự biến đổi của các thành phần lipid máu, chủ yếu là tăng cholesterol dẫn đến hình thành và phát triển mảng xơ vữa. Ước tính trên toàn thế giới vào năm 2016 có khoảng 17,9 triệu người tử vong vì bệnh tim mạch, hơn 3/4 số ca tử vong đều xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình.
Tại Việt Nam, vào năm 2017 bệnh tim mạch đã gây ra số tử vong cao nhất với 201,14 nghìn người. Nguy cơ này càng tăng cao hơn nếu rối loạn lipid máu đi kèm với các yếu tố nguy cơ khác như hút thuốc lá, tăng huyết áp, đái tháo đường, thói quen ít vận động, thừa cân, béo phì.[12] Bệnh viện 22-12 là một bệnh viện tuyến 3 tại Thành phố Nha Trang, Tỉnh Khánh Hòa. Đây là nơi tiếp nhận nhiều nguồn bệnh nhân từ các nơi trong Tỉnh Khánh Hòa đến khám. Hiện nay, tuy số lượng bệnh nhân mắc bệnh mạn tính đặc biệt rối loạn lipid máu đến khám ngoại trú tại bệnh viện ngày càng tăng nhưng chưa có nghiên cứu nào được triển khai để phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu.
Do đó, việc tiến hành nghiên cứu để tìm hiểu, phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu là thực sự cần thiết. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại bệnh viện 22-12” với các mục tiêu sau: 1 1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân, tình hình sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu tại Bệnh viện 22-12. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại Bệnh viện 22-12.
Rối loạn lipid máu 1. Định nghĩa rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn như tăng TC, tăng TG, tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch (XVĐM) [3] 1. Nguyên nhân gây bệnh * Nguyên nhân nguyên phát: Nguyên nhân này gây ra do một hoặc nhiều gen đột biết làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít triglycerid hay cholesterol. Những rối loạn tiên phát là nguyên nhân hàng đầu gây RLLPM ở trẻ em nhưng đối với người trưởng thành thì không phải [3], [38] * Nguyên nhân thứ phát: Do lối sống sinh hoạt, ít vận động, sử dụng nhiều thức uống có cồn, ăn nhiều chất béo bão hòa.
Các nguyên nhân thứ phát khác của rối loạn lipid máu như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoid, estrogen, chẹn beta giao cảm [38], [3] 1. Phân loại rối loạn lipid máu * Phân loại rối loạn lipid máu được trình bày trong bảng 1. Phân loại RLLPM theo NCEP-ATP III [26] Cholesterol toàn phần Triglycerid LDL-C Tối ưu <5,2mmol/L <1,7mmol/L <2,6mmol/L Gần tối ưu 2,6-3,4mmol/L Cao giới hạn 5,2-6,2mmol/L 1,7-2,3mmol/L 3,4-4,1mmol/L Cao ≥6,2mmol/L 2,3-5,64mmol/L 4,1-4,9mmol/L Rất cao >5,65mmol/L ≥4,9mmol/L 3 1. Đặc điểm rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường type II Tình trạng kháng Insulin, rối loạn bài tiết insulin có vai trò quan trọng trong cơ chế rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ mà gián tiếp bởi lipase nhạy cảm Hormon (HSL: hormone – sensitive lipase).
Sự hoạt hóa HSL được kích thích bởi cathecolamin dẫn tới giải phóng acid béo vào bào tương. Trong trình trạng kháng insulin do béo, insulin không ngăn được HSL, sự thủy phân lipid xảy ra không kìm hãm được, làm tăng nồng độ acid béo. Tăng sản xuất VLDL tại gan: VLDL là dạng vận chuyển chính của TG. Acid béo từ huyết tương được este béo trở lại thành glycerid tại gan.
Tăng sản xuất VLDL do tăng TG từ acid béo trong tuần hoàn có thể là lý do quan trọng nhất trong rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ type II. Giảm thanh thải VLDL: hoạt động của LDL ở ĐTĐ type II thường bình thường, nhưng giảm thanh thải VLDL do tăng sản xuất VLDL. LDL trở nên bão hòa ở nồng độ TG 150 – 250 mg/dl (1,7 – 2,9 mmol/l) làm mất sự thanh thải phù hợp của VLDL. Tăng nồng độ IDL, LDL dạng nhỏ đặc, IDL được chuyển hóa bởi men lipase của gan tạo thành LDL.
Hoạt động của men lipase của gan tăng ở bệnh nhân ĐTĐ type II có lẽ tham gia vào quá trình biến đổi LDL thành LDL nhỏ đặc. Biến đổi quá mức của lipoprotein vữa xơ trong thành mạch. Tế bào macrophage tăng bắt giữ lượng lipoprotein oxy hóa, tạo thành tế bào bọt. Chuyển hóa lipoprotein không bình thường của lipoprotein sau ăn, đặc biệt sau bữa ăn nhiều mỡ, chylomicron được tổng hợp từ ruột nhanh chóng được chuyển hóa thành Chylomicron remmants (giống thành phần của IDL) và được thanh thải ở gan.
Chylomicron tăng ở bệnh nhân ĐTĐ, gợi ý bệnh xơ vữa động mạch có thể tham gia của hiện tượng sau ăn. Như vậy bộ ba bất thường: tăng TG, giảm HDL và tăng các tiểu phân 4 LDL nhỏ đậm đặc là đặc trưng của rối loạn chuyển hóa lipid gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type II. Trong khi đó đái tháo đường type I lại ít có những bất thường về chuyển hóa lipid cho đến khi xuất hiện biến chứng thận, làm tăng cholesterol toàn phần, LDL-C, TG, lipoprotein (a) và giảm HDL-C. Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 1.
Thuốc ức chế men HMG – CoA Reductase (statin) * Cơ chế tác dụng: ức chế chọn lọc trên HMG-CoA reductase do gan sản xuất, ngăn sự tạo thành acid mevalonic là một tiền chất trong quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh và giúp giảm nồng độ cholesterol nội bào, tăng biểu hiện thụ thể LDL-C trên bề mặt tế bào gan, tăng đồng hóa và giảm nồng độ LDL-C trong máu, giúp giảm sản xuất VLDL-C [1] * Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C: 21-63%; giảm triglycerid: 6- 53%; tăng HDL-C: 1-16% phụ thuộc vào liều và statin sử dụng [34] * Chỉ định: Rối loạn lipid huyết. Dự phòng tiên phát và thứ phát tai biến tim mạch. Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường. Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành [4] * Tác dụng phụ: táo bón, đau bụng, khó ngủ, tăng transaminase gan và đau cơ (đa phần là mức độ nhẹ).
Atorvastatin chủ yếu liên quan đến tổn thương gan ứ mật, còn tổn thương tế bào gan hay gặp với simvastatin [1]. * Theo dõi ADR trên gan và cách xử lý: do tác dụng phụ làm tăng enzym gan nên theo khuyến cáo HTMHVN 2015 tất cả bệnh nhân phải được chỉ định xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT) trước khi dùng thuốc [9]. Ngừng thuốc nếu men gan tăng >3ULN hoặc có triệu chứng tổn thương gan như vàng da, nước tiểu sậm màu, sụt cân, nổi ban [1]. 5 * Tương tác thuốc: đa số các thuốc statin chuyển hóa qua hệ cytocrom P450, cần chú ý khi dùng chung với các thuốc ức chế chuyển hóa qua CYP3A4 của statin gây tăng nguy cơ bệnh cơ, tiêu giải cơ vân (bảng 1.
Thuốc có thể gây tương tác với các statin chuyển hóa qua CYP3A4 Kháng khuẩn-kháng nấm Chẹn kênh calci Khác Itraconazol Verapamil Cyclosporin Ketoconazol Diltiazem Amiodaron Posaconazol Amlodipin Nước ép bưởi chùm Erythromycin Gemfibrozil Clarithromycin Ức chế protease kháng HIV 1. Các dẫn chất acid fibric (fibrat) * Cơ chế tác dụng: gắn với thụ thể PPARα (peroxisome proliferator activated receptor-α) trên bề mặt tế bào gan làm tăng điều tiết lipoprotein lipase, apo A-I và apo A-II và giảm điều tiết apo C-III, một chất ức chế quá trình phân giải lipid [1], [32]. Tác dụng chính của fibrat là tăng oxy hóa acid béo ở gan và cơ trơn, làm tăng phân giải TG thông qua lipoprotein lipase và giảm phân giải lipid nội bào trong các mô mỡ [32]. * Tác dụng trên lipid máu: TG <400mg/dL: fibrat có thể giảm đến 50%, tăng HDL-C 15%, giảm LDL-C khoảng 15-20% [28] * Chỉ định: - Gemfibrozil: điều trị tăng lipid máu và tăng TG kèm theo nguy cơ viêm tụy.
Với tăng lipid máu hỗn hợp (tăng VLDL-C + LDL-C) thường điều trị tăng LDL-C bằng một thuốc nhóm statin trước, sau đó dùng gemfibrozil làm giảm VLDL-C [11] - Fenofibrat: hiệu quả hơn gemfibrozil trong phối hợp điều trị tăng LDL-C, tăng lipid máu kèm bệnh gout do làm giảm acid uric máu [11] 6 * Tác dụng phụ: đau bụng, buồn nôn, viêm cơ, đau cơ, không thích hợp ở người bị sỏi mật do làm tăng chỉ số bão hòa cholesterol của mật [1] * Tương tác thuốc: fibrat làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông đường uống và tăng viêm cơ, tiêu giải cơ vân khi dùng chung với statin [1] 1. Thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol (ezetimib) * Cơ chế: ezetimib gắn trực tiếp vào protein vận chuyển NPC1L1 và ức chế quá trình hấp thu cholesterol tại ruột non, lượng cholesterol tới gan giảm dẫn đến điều hòa tăng thụ thể LDL-C [1], [32] * Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C khoảng 15-20%, tăng nhẹ HDL-C 3%, giảm TG 8%. Khi phối hợp với statin, ezetimib làm giảm LDL-C thêm khoảng 20% so với dùng statin đơn trị [1] * Chỉ định: tăng cholesterol máu nguyên phát hoặc tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử. Phòng ngừa bệnh tim mạch xơ vữa (phối hợp với statin) [32], [31] * Tác dụng phụ: tương đối an toàn, ít xuất hiện tác dụng phụ [31] 1.
Thuốc ức chế PCSK9 * Cơ chế: alirocumab và evolocumab là những kháng thể đơn dòng nhân bản, có tác dụng ức chế proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9) từ đó làm tăng số lượng LDL-C receptor ở bề mặt tế bào gan, kết quả là làm giảm nồng độ LDL-C trong máu [31] * Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C khoảng 40-60% [1] * Chỉ định: thuốc được phối hợp với statin điều trị tăng cholesterol máu có tính chất gia đình hoặc bệnh nhân có BTMXV chưa đạt được mục tiêu điều trị LDL-C, phối hợp này làm giảm LDL-C khoảng 50-70% [31] * Tác dụng phụ: phản ứng nơi tiêm, hội chứng giả cúm, viêm mũi hầu, nhiễm trùng đường hô hấp trên, ngứa, buồn nôn, đau lưng, đau khớp [1] 7 1.