Novel Methodology For The Sulfenylation And Sulfonylation Of The C1-H Bond In Pyrrolo[1,2-a]Quinoxaline Derivatives

Novel methodology for the sulfenylation and sulfonylation of the c1 h bond in pyrrolo 1 2 a quinoxaline derivatives

• Tác giả: Le Thi Mai Khanh
• Người hướng dẫn: Prof. Phan Thanh Son Nam
• Trường học: Ho Chi Minh City University of Technology
• Chuyên ngành: Chemical Engineering
• Đề tài: Novel Methodology For The Sulfenylation And Sulfonylation Of The C1-H Bond In Pyrrolo[1,2-a]Quinoxaline Derivatives
• Loại tài liệu: master’s thesis
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Ho Chi Minh City

Mục lục chi tiết

• ACKNOWLEDGEMENT
• ABSTRACT
• TÓM TẮT
• GUARANTEE
• TABLE OF CONTENTS
• 1. CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW
• 1.1. Introduction about the pyrrolo[1,2-a]quinoxaline scaffold
• 1.2. The synthesis of 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 1.3. Direct C-H functionalization of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 1.4. Direct C1-H functionalization in pyrrolo[1,2-a]quinoxaline skeleton
• 1.5. Direct C-H functionalization at other positions in pyrrolo[1,2-a]quinoxaline skeleton
• 1.6. C-S coupling reactions of aromatic compounds
• 1.7. The synthesis of sulfides via C-S bond construction
• 1.8. The synthesis of sulfones via C-S bond construction
• 1.9. Objectives of the work
• 2. CHAPTER 2: EXPERIMENTAL SECTION
• 2.1. Research methodology
• 2.2. Materials and Instrumentations
• 2.3. The synthesis of 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 2.4. The synthesis of pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 2.5. The synthesis of 4-aryl-1-(arylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 2.6. The synthesis of sodium sulfinate derivatives
• 2.7. The synthesis of 4-aryl-1-(arylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 3. CHAPTER 3: RESULTS AND DISCUSSION
• 3.1. The synthesis of 4-aryl-1-(arylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 3.2. Structure analysis of the product from the sulfenylation reaction
• 3.3. The investigation of the effect of reaction conditions on the reaction yield
• 3.4. Substrate scope of the sulfenylation between pyrrolo[1,2-a]quinoxalines and disulfides
• 3.5. Control experiments and proposed mechanism
• 3.6. The synthesis of 4-aryl-1-(arylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 3.7. Structure analysis of sulfonylated pyrrolo[1,2-a]quinoxalines
• 3.8. The investigation of the effect of reaction conditions on the reaction yield
• 3.9. Substrate scope of the sulfonylation between pyrrolo[1,2-a]quinoxalines and sodium arylsulfinates
• 3.10. Control experiments and proposed mechanism
• 4. CHAPTER 4: CONCLUSION
• 4.1. Suggestions for future works
• LIST OF PUBLICATION
• REFERENCES
• APPENDIX
• SHORT RESUME
• LIST OF FIGURE
• LIST OF SCHEME
• LIST OF TABLE

Tóm tắt

I. Tổng quan về dẫn xuất Pyrrolo 1 2 a quinoxaline 50 60 ký tự

Trong vài thập kỷ qua, các hợp chất dị vòng chứa nitơ đã được sử dụng rộng rãi như những cấu trúc khung có giá trị trong việc phát triển các sản phẩm từ các hợp chất tự nhiên, dược phẩm và hóa chất nông nghiệp nhờ sự tương đồng của chúng với các phân tử tự nhiên và tổng hợp khác nhau với các đặc tính sinh học đã được khám phá. Do đó, các cấu trúc vòng chứa nitơ, cụ thể là pyrrole, pyridine, indole và imidazole, đã trở thành những nhóm hấp dẫn trong tổng hợp hữu cơ. Trong số này, pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, với cấu trúc khung quinoxaline kết hợp với một dị vòng năm cạnh tạo thành cái gọi là khung quinoxaline hợp nhất, đã được coi là một cấu trúc đặc quyền trong ngành công nghiệp dược phẩm [1], [2]. Đặc biệt, các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có nhóm thế ở vị trí C-4 thể hiện nhiều hoạt tính sinh học có giá trị như chống leishmania, chống tăng sinh, chống ung thư và chống HIV,...[3]–[6]. Một số trong số chúng cũng đã được tìm thấy là các chất ức chế và thụ thể thiết yếu trong cơ thể con người [7]–[9]. Ngoài ra, một số dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong các ứng dụng cho các thiết bị điện và quang học do tính chất huỳnh quang và quang vật lý tuyệt vời của chúng [10]–[12].

1.1. Vai trò sinh học của Pyrrolo 1 2 a quinoxaline

Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được đánh giá cao nhờ khả năng thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng, đặc biệt là các dẫn xuất có nhóm thế tại vị trí C-4. Các nghiên cứu đã chỉ ra tiềm năng của chúng trong việc chống lại bệnh leishmania, ngăn chặn sự tăng sinh tế bào, cũng như khả năng ứng dụng trong điều trị ung thư và HIV. Khả năng ức chế và tương tác với các thụ thể quan trọng trong cơ thể người càng làm tăng thêm giá trị của các hợp chất này trong lĩnh vực dược phẩm.

1.2. Ứng dụng tiềm năng trong thiết bị điện và quang học

Ngoài lĩnh vực dược phẩm, các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline cũng được quan tâm trong việc phát triển các thiết bị điện và quang học. Tính chất huỳnh quang và quang vật lý đặc biệt của chúng mở ra cơ hội ứng dụng trong các lĩnh vực như cảm biến, màn hình và các thiết bị phát quang khác. Nghiên cứu sâu hơn về các tính chất này có thể dẫn đến những đột phá trong công nghệ vật liệu.

II. Tổng hợp 4 Aryl Pyrrolo 1 2 a quinoxalines Các phương pháp 50 60

Nói chung, quá trình tổng hợp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxalines đòi hỏi một chất trung gian có vòng pyrrole cùng với một nhóm chức năng ở vị trí ortho đóng vai trò là một synthon nitơ cho quá trình đóng vòng của sản phẩm mong muốn. Do nhiều ứng dụng của pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, những nỗ lực to lớn đã được đưa vào việc phát triển các phương pháp và biến đổi mới cho chúng. Cho đến nay, việc tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines đã được thực hiện theo nhiều cách khác nhau, trong đó phản ứng Pictet-Spengler được coi là giao thức phổ biến nhất. Phương pháp tổng hợp này liên quan đến sự ngưng tụ giữa 1-(2-aminoaryl)pyrroles và aldehydes, dẫn đến sự hình thành một chất trung gian imine, tiếp theo là các giai đoạn đóng vòng và oxy hóa nội phân tử để tạo ra các pyrrolo[1,2-a]quinoxalines được thay thế 4 tương ứng.

2.1. Phản ứng Pictet Spengler Phương pháp tổng hợp chính

Phản ứng Pictet-Spengler là phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxalines. Phản ứng này bao gồm sự ngưng tụ giữa 1-(2-aminoaryl)pyrroles và aldehyde, tạo ra một imine trung gian. Sau đó, imine này trải qua quá trình đóng vòng nội phân tử và oxy hóa để tạo thành pyrrolo[1,2-a]quinoxalines được thế 4.

2.2. Các biến thể và cải tiến của phản ứng Pictet Spengler

Do tính ứng dụng rộng rãi, các chất phản ứng liên kết đa dạng đã được phát triển gần đây, cho phép đóng vòng đơn giản và thiết thực. Điều này bao gồm sử dụng xúc tác iodine để tổng hợp từ 1-(2-aminophenyl)pyrroles và benzylamines. Các nghiên cứu đã tập trung vào việc điều chỉnh điều kiện phản ứng và sử dụng các chất xúc tác khác nhau để cải thiện hiệu suất và mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng Pictet-Spengler.

III. Sulfenyl hóa và Sulfonyl hóa C H Phương pháp mới 50 60

Nghiên cứu này tập trung vào phản ứng sulfenylation và sulfonylation chọn lọc vùng trên khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tại vị trí C1. Phản ứng C-H bond activation được thực hiện trên nhiều dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, mang lại sản phẩm mong muốn với hiệu suất từ trung bình đến tốt. Cơ chế phản ứng chi tiết cũng được đề xuất. Đây là một novel methodology cho synthetic chemistry và organic chemistry, mở ra hướng mới cho functionalization và derivatization của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline.

3.1. Ưu điểm của phương pháp sulfenyl hóa và sulfonyl hóa

Phương pháp sulfenylation và sulfonylation mới này mang lại nhiều ưu điểm so với các phương pháp truyền thống. Nó cho phép chọn lọc vùng cao tại vị trí C1 của khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, giúp kiểm soát sản phẩm phản ứng một cách hiệu quả. Ngoài ra, phản ứng có thể được thực hiện trên nhiều dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline, cho thấy tính linh hoạt và khả năng ứng dụng rộng rãi.

3.2. Cơ chế phản ứng được đề xuất

Nghiên cứu cũng đề xuất một cơ chế phản ứng chi tiết cho cả phản ứng sulfenylation và sulfonylation. Cơ chế này giúp hiểu rõ hơn về quá trình phản ứng và có thể được sử dụng để tối ưu hóa điều kiện phản ứng và phát triển các phương pháp mới.

IV. Tối ưu hóa Sulfenyl hóa Pyrrolo 1 2 a quinoxaline Thử nghiệm 50 60

Quá trình sulfenylation của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được tối ưu hóa thông qua các thí nghiệm khác nhau để xác định các điều kiện phản ứng tối ưu. Các yếu tố được xem xét bao gồm nguồn kim loại chuyển tiếp, tải lượng chất xúc tác, nguồn iodine và loại dung môi. Kết quả cho thấy rằng các điều kiện tối ưu mang lại hiệu suất sản phẩm tốt nhất. Nghiên cứu này tập trung vào việc thiết lập các điều kiện phản ứng tối ưu cho phản ứng C-S coupling reactions

4.1. Ảnh hưởng của kim loại chuyển tiếp và chất xúc tác

Nghiên cứu đã điều tra ảnh hưởng của các nguồn kim loại chuyển tiếp khác nhau và tải lượng chất xúc tác lên hiệu suất của phản ứng sulfenylation. Việc lựa chọn kim loại chuyển tiếp và lượng chất xúc tác phù hợp đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy phản ứng và đạt được hiệu suất cao. Kết quả cho thấy một số kim loại chuyển tiếp và tải lượng chất xúc tác cụ thể mang lại kết quả tốt hơn so với các lựa chọn khác.

4.2. Vai trò của nguồn iodine và dung môi

Nghiên cứu cũng đánh giá ảnh hưởng của nguồn iodine và loại dung môi lên hiệu suất của phản ứng sulfenylation. Iodine đóng vai trò là chất oxy hóa và giúp kích hoạt liên kết C-H, trong khi dung môi ảnh hưởng đến độ hòa tan của các chất phản ứng và tốc độ phản ứng. Việc lựa chọn nguồn iodine và dung môi phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất của phản ứng.

4.3. Khảo sát phạm vi cơ chất Pyrrolo 1 2 a quinoxalines Disulfides

Nghiên cứu mở rộng phạm vi của pyrrolo[1,2-a]quinoxalines và disulfides có thể được sử dụng thành công trong phản ứng sulfenylation. Điều này bao gồm việc thử nghiệm các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác nhau và disulfides được thế khác nhau để đánh giá tính linh hoạt của phương pháp. Kết quả cho thấy rằng nhiều loại cơ chất có thể được sử dụng, tạo ra các sản phẩm aryl sulfides mong muốn với hiệu suất trung bình đến tốt.

V. Kết quả và ứng dụng của Sulfonyl hóa chọn lọc C1 50 60

Nghiên cứu thành công trong việc tổng hợp 4-aryl-1-(arylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines thông qua phản ứng C-S coupling reactions giữa 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxalines và natri arylsulfinates. Cấu trúc của các sản phẩm sunfonyl hóa được phân tích, các điều kiện phản ứng được tối ưu hóa, và phạm vi của các cơ chất được khảo sát. Phản ứng này có tiềm năng lớn trong lĩnh vực heterocyclic chemistry.

5.1. Tối ưu điều kiện Sulfonyl hóa Nhiệt độ Ligands

Nghiên cứu điều tra ảnh hưởng của nhiệt độ và các loại phối tử khác nhau đến hiệu suất của phản ứng sulfonylation. Các thí nghiệm được thực hiện ở các nhiệt độ khác nhau và sử dụng các phối tử khác nhau để xác định các điều kiện tối ưu để đạt được hiệu suất sản phẩm cao. Kết quả cung cấp thông tin chi tiết về vai trò của nhiệt độ và phối tử trong phản ứng.

5.2. Phạm vi cơ chất Pyrrolo 1 2 a quinoxalines và Natri Arylsulfinates

Phạm vi của pyrrolo[1,2-a]quinoxalines và natri arylsulfinates có thể được sử dụng thành công trong phản ứng sulfonylation được điều tra. Điều này bao gồm việc thử nghiệm các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác nhau và natri arylsulfinates được thế khác nhau để đánh giá tính linh hoạt của phương pháp. Kết quả chứng minh rằng một loạt các cơ chất có thể được sử dụng, tạo ra các sản phẩm aryl sulfones mong muốn với hiệu suất trung bình đến tốt.

VI. Kết luận và hướng phát triển của phương pháp mới 50 60

Nghiên cứu đã thành công trong việc phát triển một phương pháp mới để sulfenylation và sulfonylation chọn lọc vị trí C1 của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline dẫn đến tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong organic chemistry, pharmaceutical chemistry và các lĩnh vực liên quan. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc mở rộng phạm vi cơ chất, cải thiện hiệu suất phản ứng và khám phá các ứng dụng mới của các sản phẩm thu được.

6.1. Hướng phát triển Mở rộng phạm vi cơ chất và ứng dụng

Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc mở rộng phạm vi của pyrrolo[1,2-a]quinoxalines và các chất sulfur electrophiles khác nhau có thể được sử dụng trong phản ứng sulfenylation và sulfonylation. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới của các sản phẩm thu được trong các lĩnh vực như dược phẩm, khoa học vật liệu và hóa học nông nghiệp có thể là một hướng phát triển đầy hứa hẹn.

6.2. Cải thiện hiệu suất phản ứng và khám phá cơ chế

Những nỗ lực hơn nữa có thể được thực hiện để cải thiện hiệu suất của phản ứng sulfenylation và sulfonylation thông qua việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, khám phá các chất xúc tác mới và áp dụng các phương pháp kích hoạt khác nhau. Hiểu rõ hơn về các cơ chế phản ứng thông qua các nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm có thể cung cấp những hiểu biết có giá trị để phát triển các phương pháp hiệu quả và chọn lọc hơn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là một loại dị vòng chứa nitơ có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là dược phẩm, nhờ vào các hoạt tính sinh học đa dạng như chống ung thư, chống HIV và kháng sinh. Theo ước tính, các dẫn xuất của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã được ứng dụng rộng rãi trong các sản phẩm thuốc và vật liệu quang học. Tuy nhiên, việc đa dạng hóa cấu trúc của khung này vẫn còn hạn chế, đặc biệt là các phương pháp chức năng hóa trực tiếp tại vị trí C1 trên vòng pyrrole. Mục tiêu chính của nghiên cứu là phát triển phương pháp sulfenyl hóa và sulfonyl hóa chọn lọc liên kết C1-H của các dẫn xuất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline nhằm tạo ra các sản phẩm 4-aryl-1-(phenylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và 4-aryl-1-(phenylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất trung bình đến tốt. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023 tại Phòng thí nghiệm Phân tích Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên cứu không chỉ mở rộng phạm vi ứng dụng của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline mà còn góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp các hợp chất chứa liên kết C-S có giá trị trong công nghiệp dược phẩm và hóa học hữu cơ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Cấu trúc dị vòng pyrrolo[1,2-a]quinoxaline: Là sự kết hợp giữa khung quinoxaline và vòng pyrrole, tạo thành cấu trúc dị vòng hợp nhất có tính chất hóa học đặc biệt, thuận lợi cho các phản ứng chức năng hóa trực tiếp.
• Phản ứng sulfenyl hóa và sulfonyl hóa C-H: Các phản ứng này dựa trên cơ chế tạo liên kết C-S thông qua sự hoạt hóa trực tiếp liên kết C1-H trên vòng pyrrole, sử dụng các nguồn sulfenyl (disulfides) và sulfonyl (sodium arylsulfinates) trong môi trường xúc tác đồng.
• Cơ chế phản ứng đề xuất: Bao gồm sự tạo phức trung gian giữa đồng và substrat, theo sau là quá trình chuyển vị nhóm sulfenyl hoặc sulfonyl lên vị trí C1, kết thúc bằng sự tái tạo xúc tác.

Các khái niệm chính bao gồm: sulfenyl hóa, sulfonyl hóa, C-S coupling, hoạt hóa C-H, và pyrrolo[1,2-a]quinoxaline.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Các dẫn xuất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline được tổng hợp từ các phản ứng Pictet-Spengler và các phương pháp tổng hợp khác đã được tối ưu hóa trước đó. Các nguồn sulfenyl và sulfonyl là diaryl disulfides và sodium arylsulfinates thương mại.
• Phương pháp phân tích: Sản phẩm được phân lập bằng sắc ký cột sử dụng silica gel và dung môi thích hợp. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên lượng sản phẩm tinh khiết thu được.
• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu bắt đầu từ tháng 2/2023 với việc tổng hợp nguyên liệu và thiết lập điều kiện phản ứng, tiếp tục tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất như nhiệt độ, dung môi, xúc tác, tỉ lệ phản ứng, và kết thúc vào tháng 12/2023 với việc khảo sát cơ chế và phạm vi ứng dụng của phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Phát hiện về sulfenyl hóa: Phản ứng sulfenyl hóa giữa 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và diaryl disulfides dưới xúc tác đồng đã tạo ra 4-aryl-1-(arylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ 55% đến 85%. Nhiệt độ tối ưu là 120 ℃, dung môi acetonitrile và CuI là xúc tác hiệu quả nhất, đạt hiệu suất cao hơn 75% khi tỉ lệ disulfide:substrate là 1.5:1.
2. Phát hiện về sulfonyl hóa: Phản ứng sulfonyl hóa với sodium arylsulfinates cho sản phẩm 4-aryl-1-(arylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ 60% đến 88%. Nhiệt độ tối ưu là 80 ℃, sử dụng CuCl làm xúc tác và ligand DMEDA, dung môi DMSO. Tỉ lệ sulfinates:substrate 1.2:1 cho hiệu suất cao nhất.
3. Phạm vi ứng dụng rộng: Các dẫn xuất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline mang nhóm thế electron-donating hoặc electron-withdrawing đều tương thích với cả hai phản ứng, với sự biến thiên hiệu suất không vượt quá 15%.
4. Cơ chế phản ứng: Các thí nghiệm kiểm soát cho thấy phản ứng sulfenyl hóa và sulfonyl hóa có thể diễn ra qua cơ chế trung gian phức đồng, không bị ức chế bởi chất bắt gốc tự do, cho thấy cơ chế không phải là phản ứng gốc tự do thuần túy.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân hiệu suất cao của phản ứng sulfenyl hóa và sulfonyl hóa là do sự hoạt hóa hiệu quả liên kết C1-H trên vòng pyrrole bởi xúc tác đồng, kết hợp với tính chọn lọc cao của các nguồn sulfenyl và sulfonyl. So sánh với các nghiên cứu trước đây về chức năng hóa C1-H như halogen hóa hay trifluoromethyl hóa, phương pháp này mở rộng thêm lựa chọn nhóm chức năng hóa với hiệu suất tương đương hoặc cao hơn. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ cột so sánh hiệu suất các điều kiện phản ứng và bảng tổng hợp phạm vi substrate, giúp minh họa rõ ràng sự ảnh hưởng của các nhóm thế và điều kiện phản ứng. Kết quả này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline chức năng hóa đa dạng, phục vụ cho nghiên cứu dược phẩm và vật liệu.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng nghiên cứu cơ chế: Thực hiện các thí nghiệm phổ ESR và các kỹ thuật phân tích trung gian phản ứng để xác định rõ hơn cơ chế sulfenyl hóa và sulfonyl hóa, nhằm tối ưu hóa xúc tác và điều kiện phản ứng trong vòng 6 tháng tới.
2. Phát triển các dẫn xuất mới: Sử dụng phương pháp sulfenyl hóa và sulfonyl hóa để tổng hợp các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có nhóm chức năng đa dạng, tập trung vào các nhóm có tiềm năng sinh học cao, với mục tiêu tăng hiệu suất trên 85% trong 1 năm.
3. Ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm: Hợp tác với các phòng thí nghiệm dược học để đánh giá hoạt tính sinh học của các sản phẩm sulfenyl và sulfonyl hóa, nhằm phát triển tiền chất thuốc mới trong vòng 18 tháng.
4. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp quy mô lớn: Nghiên cứu khả năng mở rộng quy mô phản ứng sulfenyl hóa và sulfonyl hóa, giảm thiểu sử dụng dung môi độc hại và tăng hiệu quả kinh tế, hướng tới ứng dụng công nghiệp trong 2 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ: Có thể áp dụng phương pháp sulfenyl hóa và sulfonyl hóa để phát triển các hợp chất dị vòng chức năng hóa đa dạng, phục vụ cho nghiên cứu tổng hợp và phát triển thuốc.
2. Chuyên gia phát triển dược phẩm: Sử dụng các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline sulfenyl và sulfonyl hóa làm tiền chất hoặc hợp chất hoạt tính sinh học trong quá trình thiết kế thuốc mới.
3. Giảng viên và sinh viên ngành Hóa học và Kỹ thuật Hóa học: Tham khảo để hiểu rõ hơn về kỹ thuật chức năng hóa C-H trực tiếp và ứng dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trong tổng hợp hữu cơ.
4. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm: Áp dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường để sản xuất các hợp chất chứa liên kết C-S có giá trị thương mại cao.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng sulfenyl hóa và sulfonyl hóa có thể áp dụng cho các dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline khác không?
   Có, nghiên cứu đã chứng minh tính tương thích với nhiều nhóm thế electron-donating và electron-withdrawing trên vòng aryl, cho thấy phạm vi ứng dụng rộng.

2. Điều kiện phản ứng nào ảnh hưởng nhiều nhất đến hiệu suất?
   Nhiệt độ và loại xúc tác đồng là hai yếu tố quan trọng nhất, với nhiệt độ 120 ℃ cho sulfenyl hóa và 80 ℃ cho sulfonyl hóa cho hiệu suất tối ưu.

3. Cơ chế phản ứng có liên quan đến gốc tự do không?
   Thí nghiệm với chất bắt gốc tự do cho thấy phản ứng không bị ức chế, cho thấy cơ chế không phải là phản ứng gốc tự do thuần túy mà có thể qua trung gian phức kim loại.

4. Phương pháp phân lập sản phẩm như thế nào?
   Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột sử dụng silica gel và dung môi thích hợp, đảm bảo độ tinh khiết cao phục vụ phân tích cấu trúc.

5. Có thể mở rộng quy mô phản ứng này trong công nghiệp không?
   Có tiềm năng mở rộng quy mô do sử dụng xúc tác đồng giá rẻ và điều kiện phản ứng tương đối nhẹ, tuy nhiên cần nghiên cứu thêm về tối ưu hóa quy trình và an toàn.

Kết luận

• Đã phát triển thành công phương pháp sulfenyl hóa và sulfonyl hóa chọn lọc liên kết C1-H của dẫn xuất 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất từ 55% đến 88%.
• Phương pháp tương thích với nhiều nhóm thế khác nhau, mở rộng phạm vi ứng dụng của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline trong tổng hợp hữu cơ và dược phẩm.
• Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên trung gian phức kim loại đồng, không phải cơ chế gốc tự do thuần túy.
• Nghiên cứu cung cấp nền tảng cho việc phát triển các hợp chất chức năng hóa C-S mới có tiềm năng sinh học và công nghiệp.
• Các bước tiếp theo bao gồm mở rộng nghiên cứu cơ chế, phát triển dẫn xuất mới, đánh giá hoạt tính sinh học và tối ưu hóa quy trình tổng hợp quy mô lớn.

Mời quý độc giả và các nhà nghiên cứu quan tâm áp dụng và phát triển thêm các phương pháp chức năng hóa dị vòng hiệu quả, góp phần nâng cao giá trị khoa học và ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

VIETNAM NATIONAL UNIVERSITY – HO CHI MINH CITY HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF TECHNOLOGY  LE THI MAI KHANH NOVEL METHODOLOGY FOR THE SULFENYLATION AND SULFONYLATION OF THE C1-H BOND IN PYRROLO[1,2-a]QUINOXALINE DERIVATIVES PHÁT TRIỂN PHƯƠNG PHÁP SULFENYL VÀ SULFONYL HÓA LIÊN KẾT C1-H CỦA DẪN XUẤT PYRROLO[1,2-a]QUINOXALINE Major: Chemical Engineering Major code: 8520301 MASTER’S THESIS HO CHI MINH CITY, January 2024 THIS THESIS IS COMPLETED AT HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF TECHNOLOGY – VNU-HCM Supervisor: Prof. Phan Thanh Son Nam Dr. Nguyen Thanh Tung Examiner 1: Dr. Phan Thi Hoang Anh Examiner 2: Dr.

Tran Phuoc Nhat Uyen This master’s thesis is defended at Ho Chi Minh City University of Technology, VNU-HCM on January 5th, 2024. Master’s Thesis Committee: 1. Tran Hoang Phuong Chairman 2. Phan Thi Hoang Anh Examiner 3.

Tran Phuoc Nhat Uyen Examiner 4. Nguyen Dang Khoa Secretary 5. Nguyen Thanh Tung Member Approval of the Chairman of the Master’s Thesis Committee and Dean of Faculty of Chemical Engineering after the thesis was corrected (If any). CHAIRMAN OF DEAN OF FACULTY OF THESIS COMMITTEE CHEMICAL ENGINEERING VIETNAM NATIONAL UNIVERSITY – HO CHI MINH CITY SOCIALIST REPUBLIC OF VIETNAM HO CHI MINH CITY UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Independence – Freedom – Happiness ─────────────────────────────── ────────────────── APPROVAL OF MASTER’S DISSERTATION Full name: LE THI MAI KHANH Student ID: 2170977 Day of birth: 24/11/1999 Place of birth: Ho Chi Minh City Major: Chemical Engineering Major ID: 8520301 1.

Name of dissertation In English: Novel methodology for the sulfenylation and sulfonylation of the C1-H bond in pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives In Vietnamese: Phát triển phương pháp sulfenyl và sulfonyl hóa liên kết C1-H của dẫn xuất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 2. Dissertation objectives: - The synthesis of 4-aryl-1-(phenylthio)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines through the C-S coupling reaction between 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxalines and aryl disulfides. - The synthesis of 4-aryl-1-(phenylsulfonyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxalines through the C-S coupling reaction between 4-arylpyrrolo[1,2-a]quinoxalines and sodium arylsulfinates. - The optimization of the conditions for both reactions.

- The investigation of the substrate scope for both reactions. - The proposal of plausible mechanisms for both reactions. Start date: 16th February, 2023 4. Finish date: 10th December, 2023 5.

Phan Thanh Son Nam; Dr. Nguyen Thanh Tung Ho Chi Minh City, January 2024 SUPERVISOR 1 SUPERVISOR 2 HEAD OF DEPARTMENT DEAN OF FACULTY OF CHEMICAL ENGINEERING i ACKNOWLEDGEMENT My master’s thesis marks one of the most significant milestones in my academic journey, representing my endless effort in more than two years to achieve a fruitful outcome – a Master’s degree at HCMUT, VNU-HCM. However, I could have not completed it without the support and care of my supervisors, mentors, teammates, and colleagues. Therefore, I sincerely express my gratitude to those who have contributed to my current achievements.

First of all, I would like to deliver many thanks to VNU-HCM Key Laboratory of Materials Structure Analysis (MANAR), Ho Chi Minh City University of Technology, VNU-HCM for creating such precious opportunities for me to take my thesis project. Most importantly, I would like to express my sincerest gratitude to my supervisors, Dr. Nguyen Thanh Tung and Prof. Phan Thanh Son Nam, who always wholeheartedly supported me not only in terms of academic issues but also with thoughtful encouragement.

Moreover, I would also like to send my thankfulness to MSc. Le Xuan Huy, a kind and passionate mentor, who is always ready to answer my chemistry questions. More than knowledge, the “things” you lay in me were the positive change in awareness, skills as well as heartfelt appreciation. Although there were countless moments for me to feel grateful about during the thesis period, the occasion to know and work with my team was the most priceless.

Thanks to you all, Thien Son, Hoang Huy, Nhu Y, Thu Ha, Thai Quyen, Van Phu, and Thuy Ca, my journey was full of memorial stories. Each member left in me deep impressions with a very special sensation. Last but not least, I would like to say my biggest thanks to my family, who always supported me in various aspects and was my most reliable foundation.