Chương 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia thuộc Ủy ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ đã đưa ra định nghĩa: “Đái tháo đường là một nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là glucose huyết tăng do hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong các hoạt động của insulin hoặc cả hai”. Đặc điểm dịch tễ bệnh đái tháo đường Trong những năm gần đây, tỷ lệ đái tháo đường gia tăng mạnh mẽ trên toàn cầu, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã lên tiếng báo động vấn đề nghiêm trọng này trên toàn thế giới. Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), năm 2012 cả thế giới có 371triệu người mắc bệnh ĐTĐ, khu vực Đông nam Á có 70 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm 1/5 số người mắc bệnh trên toàn cầu.
Theo ước tính của WHO, đến năm 2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ [44]. Tỷ lệ bệnh đái tháo đường thay đổi theo từng nước có nền công nghiệp phát triển hay đang phát triển và thay đổi theo từng vùng địa lý khác nhau. Trong đó, nơi có tỷ lệ đái tháo đường cao nhất là khu vực Bắc Mỹ (7,8%), khu vực Địa Trung Hải và khu vực Trung Đông (7,7%), châu Âu (4,9%) và châu Phi (1,2%) [1]. Tại Việt Nam, theo công bố của WHO năm 2012 có 3,16 triệu người mắc bệnh ĐTĐ; năm 2013, trong kết quả công bố của “Dự án phòng chống đái tháo đường Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm 2012 trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: miền Núi phía Bắc, Đồng bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7% (tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ là 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8%).
Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng gia tăng mạnh mẽ từ 7,7% năm 2002 lên gần 12,8% năm 2012. Như vậy, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng gấp đôi. Đây là con số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm tỷ lệ mắc ĐTĐ mới tăng gấp đôi. Chẩn đoán đái tháo đường Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ, theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA 2011 [43]: - Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần).
- Glucose huyết tương bất kì ≥ 11,1 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần). - Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l. Phân loại bệnh đái tháo đường - ĐTĐ týp 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào tuyến tuỵ bị phá huỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc chậm. Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ <30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi.
Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to glutamic acid decarboxylase) trong 85 - 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc phải điều trị bằng insulin. Tỷ lệ gặp <10%.
Thể tiến triển chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults). - ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Tuổi >30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu.
Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin, tỷ lệ gặp 90-95%. - ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glocose xảy ra trong thời kỳ mang thai. - Các tình trạng tăng glucose huyết đặc biệt khác: Giảm chức năng tế bào beta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ ty lạp thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen. Bệnh lý tuyến tụy: viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy… Một số bệnh nội tiết: to đầu chi, hội chứng Cushing… do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn.
Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 Nhiều tác giả cho rằng phản ứng viêm được xem như yếu tố then chốt tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ; tuy nhiên, nguyên nhân vì sao có phản ứng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ thì còn chưa thật sáng tỏ [37]. Một số tác giả cho rằng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới tình trạng kháng insulin trong đó vai trò của béo phì và tổ chức mỡ được nhiều tác giả đề cập tới [37], [50]; Ahmed Al-Shukaili, Saif AL-Ghafri [37] cho rằng tổ chức mỡ thừa ở người béo phì và người ĐTĐ týp 2 phát triển làm sản sinh ra TNF-α (tumor necrosis factor-α), interleukin-6 (IL-6) và các trung gian hóa học khác tham gia vào pha cấp của quá trình viêm. Rất nhiều các tiền chất viêm và các cytokin tham gia và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ, các chất như: C-reactive protein plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1); amyloid-A; α-1-acid glyco protein; haptoglobin… tham gia làm tăng tình trạng kháng insulin, chúng tăng ở pha sớm của ĐTĐ týp 2 và tăng dần cùng với thời gian tiến triển của ĐTĐ [37]. Tác giả Caparevic Z cho rằng sự tích tụ, tăng bám dính và thay đổi tính oxy hóa của LDL-cholesterol là nguyên nhân khởi phát quá trình viêm.
Rất nhiều quan điểm hiện nay cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 có hiện diện của phản ứng viêm ở mức độ thấp (low-grade inflammation); nhiều nghiên cứu chỉ rõ có sự tăng bất thường các marker viêm ở bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ như: hs-CRP, IL6. Nhóm tác giả Andreas Festa, MD (2005) [62] cho rằng viêm là một phần của hiện tượng kháng insulin; sự tăng CRP ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới hiện tượng kháng insulin, sau đó là do biến chứng xơ vữa mạch máu của đái tháo đường. Viêm và biến chứng mạn tính của đái tháo đường Các tác giả Juan F. Navarrol và Carmen Mora (2001) [73], qua việc tổng kết nhiều nghiên cứu về viêm và biến chứng của ĐTĐ cho thấy các biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ nguyên nhân chính là do tăng đường máu kéo dài, làm rối loạn chuyển hóa tại chỗ gây biến đổi một số enzym, làm rối loạn cơ chế điều hòa các cytokin.
Tác giả này phân tích cơ chế của viêm trong biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc và đưa ra kết luận rằng viêm có liên quan đến sinh bệnh học của biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc do ĐTĐ. Nguồn: Andreas Pfützner “Circulating Biomarkers of Typ2 Diabetes and Atherosclerosis”, Institute for Clinical Research and Development Mainz, GermanyMainz, Germany Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiện tượng viêm tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ: Juan F. Navarrol và Carmen Mora [73] tổng kết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng CRP, IL6 liên quan đến tổn thương màng đáy và tổn thương cầu thận do ĐTĐ; một số tác giả còn đưa ra gợi ý dùng các thuốc chống viêm trong điều trị và phòng bệnh thận do đái tháo đường [73]. Oliver Schnell và cộng sự (2013) kết luận có mối tương quan giữa hs- CRP, HbA1c và nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [68].
AGTabak và cộng sự (2010) kết luận rằng tử vong do các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tăng song hành cùng nồng độ hs-CRP [36]. Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP) 1. Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của protein phản ứng-C Năm 1930, Wiliam. Tillette đã tìm được một loại protein có khả năng kết tủa với C-polysacarid lấy từ phế cầu khuẩn, đặt tên là protein phản ứng-C (C-Reactive protein: CRP).
Protein này được tiêm cho thỏ và thu được một kháng thể đặc hiệu, dùng kháng thể đó cho tiếp xúc với huyết tương người có chứa CRP xuất hiện một kết tủa. Mức độ kết tủa này phụ thuộc vào nồng độ CRP trong huyết tương người. Gan là nơi tổng hợp ra CRP khi cơ thể có một kích thích như các bệnh nhiễm trùng cấp và mạn tính, nhiễm siêu vi và các bệnh lý không nhiễm trùng như: ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành, bệnh tự miễn hoặc bệnh ác tính [67]. Thuộc nhóm pentaxin, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi peptid có hình dạng giống nhau, xếp đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm.
Kích thước đường kính ngoài 102 A0, đường kính lỗ trung tâm 30 A0. Mỗi chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử 110,000- 140,000 Dalton [67]. Mô hình cấu tạo và hoạt động của CRP (Nguồn: Subodh Verma et al (2004) 1. Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan.
CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ. Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84%. Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng; thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ khi có một đợt viêm mới; không tăng trong các bệnh lý mạn tính như: viêm loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn thương mô trầm trọng [65]. CRP và hs- CRP Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lường một chất protein trong máu (CRP).
Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP ) là thử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và hs-CRP cũng được xem như một chỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ. hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thường tới hàng trăm lần. Thông thường thử nghiệm hs-CRP được đo trong khoảng 0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch. Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyên được chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnh viêm mãn tính; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg /l.
