Nghiên cứu nồng độ hs-CRP và hình thái tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Luận văn thạc sĩ y học nghiên cứu mối liên hệ giữa nồng độ hs-CRP huyết tương và tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hiếu
• Người hướng dẫn: TS. Bùi Thị Thu Hương
• Trường học: Đại học Thái Nguyên - Trường Đại học Y Dược
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Bệnh đái tháo đường
• 1.1.1. Định nghĩa
• 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ bệnh đái tháo đường
• 1.1.3. Chẩn đoán đái tháo đường
• 1.1.4. Phân loại bệnh đái tháo đường
• 1.1.5. Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2
• 1.1.6. Viêm và biến chứng mạn tính của đái tháo đường
• 1.2. Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP)
• 1.2.1. Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của protein phản ứng-C
• 1.2.2. Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm
• 1.2.3. CRP và hs-CRP
• 1.2.4. Chức năng của CRP
• 1.3. Vữa xơ động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá và các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Kết quả hs-CRP huyết tương và hình thái, tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ
• 3.3. Mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn thương ĐMC đoạn ngoài sọ
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ bằng siêu âm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên
• 4.3. Mối liên quan giữa nồng hs-CRP huyết tương và tình trạng tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ ở đối tượng nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Nồng độ hs CRP và tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2

Nghiên cứu tập trung vào mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Hs-CRP là một chỉ dấu viêm mạch máu, được sử dụng để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch và biến chứng đái tháo đường. Kết quả cho thấy nồng độ hs-CRP tăng cao có liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của tổn thương động mạch cảnh, đặc biệt là xơ vữa động mạch. Điều này nhấn mạnh vai trò của viêm mạch trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường và các biến chứng mạch máu.

1.1. Đặc điểm nồng độ hs CRP

Nghiên cứu chỉ ra rằng nồng độ hs-CRP ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 thường cao hơn so với người bình thường. Sự gia tăng này có liên quan đến tình trạng viêm mạn tính và tăng đường huyết. Các yếu tố như tuổi tác, giới tính, BMI, và thời gian mắc bệnh cũng ảnh hưởng đến nồng độ hs-CRP. Kết quả xét nghiệm hs-CRP giúp dự đoán nguy cơ biến chứng tim mạch và hỗ trợ trong chẩn đoán đái tháo đường.

1.2. Tổn thương động mạch cảnh

Tổn thương động mạch cảnh được đánh giá qua siêu âm, cho thấy sự gia tăng bề dày lớp áo trong - áo giữa (IMT) và sự xuất hiện mảng xơ vữa. Những tổn thương này có liên quan chặt chẽ với nồng độ hs-CRP cao. Viêm mạch được xem là yếu tố chính thúc đẩy sự hình thành và phát triển xơ vữa động mạch, dẫn đến các biến chứng đái tháo đường nghiêm trọng như đột quỵ và bệnh tim mạch.

II. Mối liên quan giữa hs CRP và biến chứng đái tháo đường

Nghiên cứu khẳng định mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và các biến chứng đái tháo đường, đặc biệt là biến chứng mạch máu. Hs-CRP không chỉ là chỉ dấu viêm mà còn là yếu tố dự báo nguy cơ bệnh tim mạch và tổn thương động mạch cảnh. Kết quả cho thấy nồng độ hs-CRP cao có liên quan đến sự tiến triển của xơ vữa động mạch và tăng nguy cơ biến cố tim mạch.

2.1. Cơ chế viêm trong đái tháo đường

Viêm mạch đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2. Các cytokine viêm như IL-6 và TNF-α thúc đẩy kháng insulin và tăng đường huyết. Hs-CRP là chỉ dấu nhạy cảm của tình trạng viêm mạn tính, giúp đánh giá mức độ viêm và nguy cơ biến chứng đái tháo đường.

2.2. Ứng dụng lâm sàng của hs CRP

Xét nghiệm hs-CRP được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch và biến chứng đái tháo đường. Kết hợp với siêu âm động mạch cảnh, hs-CRP giúp phát hiện sớm tổn thương mạch máu và hỗ trợ trong điều trị đái tháo đường. Điều này góp phần giảm thiểu nguy cơ biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân đái tháo đường type 2.

III. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng khoa học về mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP và tổn thương động mạch cảnh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Kết quả có ý nghĩa quan trọng trong việc dự đoán và phòng ngừa biến chứng đái tháo đường, đặc biệt là bệnh tim mạch. Hs-CRP và siêu âm động mạch cảnh là công cụ hữu ích trong chẩn đoán và điều trị đái tháo đường.

3.1. Giá trị dự báo của hs CRP

Hs-CRP là chỉ dấu nhạy cảm giúp dự báo nguy cơ biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Nghiên cứu khẳng định rằng nồng độ hs-CRP cao có liên quan đến sự tiến triển của xơ vữa động mạch và tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi hs-CRP trong quản lý đái tháo đường.

3.2. Ứng dụng trong điều trị

Kết quả nghiên cứu hỗ trợ việc sử dụng hs-CRP như một công cụ đánh giá hiệu quả điều trị đái tháo đường. Giảm nồng độ hs-CRP có thể giúp giảm nguy cơ biến chứng mạch máu và cải thiện tiên lượng bệnh. Điều này mở ra hướng tiếp cận mới trong điều trị đái tháo đường, tập trung vào kiểm soát tình trạng viêm và nguy cơ tim mạch.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Đái tháo đường đang là một trong những thách thức y tế công cộng lớn nhất toàn cầu trong thế kỷ 21. Theo số liệu của Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế, năm 2012 toàn cầu có khoảng 371 triệu người mắc bệnh và con số này được dự báo sẽ tăng lên 552 triệu người vào năm 2030. Tại Việt Nam, kết quả điều tra của Dự án phòng chống đái tháo đường Quốc gia cho thấy tỷ lệ mắc bệnh đã tăng gấp đôi chỉ sau 10 năm, đạt 5,7% vào năm 2012 với khoảng 3,16 triệu người mắc. Đáng chú ý, các biến chứng mạch máu lớn như bệnh mạch vành, nhồi máu não và xơ vữa động mạch ngoại biên là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, chiếm tới 65% đến 80% tổng số ca tử vong do biến chứng.

Vấn đề cốt lõi trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường là hiện tượng viêm mạn tính mức độ thấp diễn ra âm thầm tại lớp nội mạc. Sự kết hợp giữa chỉ điểm sinh học nhạy cảm protein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) và kỹ thuật siêu âm Doppler động mạch cảnh đoạn ngoài sọ mang lại giá trị tiên lượng vượt trội trong phát hiện sớm tổn thương thành mạch. Luận văn Thạc sĩ Y học của tác giả Nguyễn Thị Hiếu, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Bùi Thị Thu Hương và PGS.TS. Trịnh Xuân Tráng tại Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên, tập trung vào hai mục tiêu trọng tâm: Xác định nồng độ hs-CRP huyết tương và hình thái tổn thương động mạch cảnh đoạn ngoài sọ trên siêu âm; đồng thời phân tích mối liên quan giữa nồng độ hs-CRP với các mức độ tổn thương động mạch cảnh ở 110 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên trong giai đoạn từ tháng 10/2015 đến tháng 9/2016. Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn to lớn trong việc xây dựng tiêu chí sàng lọc sớm, giảm thiểu nguy cơ đột quỵ và tàn phế cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên hai trục lý thuyết y sinh học nền tảng: Giả thuyết phản ứng viêm trong bệnh sinh xơ vữa động mạch của Ross và cơ chế rối loạn chức năng nội mạc do tăng đường huyết mạn tính. Theo giả thuyết đáp ứng tổn thương của Ross, lớp nội mạc mạch máu khi chịu tác động của tình trạng tăng áp lực thẩm thấu, oxy hóa lipid và stress chuyển hóa sẽ giải phóng các phân tử kết dính, thu hút bạch cầu đơn nhân thâm nhiễm và chuyển hóa thành đại thực bào bắt giữ hạt LDL-C thoái hóa, hình thành tế bào bọt và mảng vữa xơ.

Trong mạng lưới bệnh sinh này, hs-CRP đóng vai trò là một pentaxin gồm 5 chuỗi polypeptid đối xứng, được gan tổng hợp dưới sự kích hoạt của các cytokin tiền viêm như interleukin-6 (IL-6) và TNF-alpha. Khi nồng độ hs-CRP tăng, protein này trực tiếp ức chế quá trình tổng hợp nitric oxide (NO) nội sinh, thúc đẩy hiện tượng chết theo chương trình của tế bào nội mạc và hoạt hóa hệ thống bổ thể, làm gia tăng tính không ổn định của thành mạch. Về mặt hình thái học, nghiên cứu áp dụng các tiêu chuẩn quốc tế để lượng hóa tổn thương: Bề dày lớp áo trong - áo giữa (Intima Media Thickness - IMT) theo định nghĩa của Hội Tim mạch và Huyết áp châu Âu (ESC 2007) với giá trị bệnh lý khi IMT ≥ 0,9 mm, và mảng xơ vữa (atherosclerotic plaque) được xác định khi cấu trúc thành mạch nhô vào lòng ống ≥ 0,5 mm hoặc dày hơn 50% so với vùng IMT lân cận, hoặc bề dày đo được ≥ 1,5 mm.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng thiết kế mô tả cắt ngang tiến cứu trên cỡ mẫu gồm 110 bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2011). Cỡ mẫu được tính toán chặt chẽ bằng công thức ước lượng trung bình trong thống kê y học với độ tin cậy 95% (Z = 1,96), dựa trên độ lệch chuẩn của nồng độ hs-CRP từ các nghiên cứu trước đó tại Việt Nam (3,6 ± 4,68 mg/l) cho ra cỡ mẫu tối thiểu là 104, tác giả đã mở rộng thu thập 110 mẫu thực tế. Phương pháp chọn mẫu thuận tiện có chủ đích được áp dụng đi kèm tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt: Loại bỏ tất cả bệnh nhân có nhiễm trùng cấp, bệnh tự miễn, suy gan, suy thận, hoặc đang sử dụng các thuốc kháng viêm corticoid và non-steroid nhằm triệt tiêu các yếu tố gây nhiễu nồng độ hs-CRP.

Quy trình phân tích cận lâm sàng bao gồm: Định lượng hs-CRP bằng kỹ thuật miễn dịch đo độ đục trên hệ thống máy xét nghiệm tự động Olympus AU5800 với giới hạn phát hiện 0,1 mg/l; đo các chỉ số lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-C, LDL-C) và HbA1c bằng phương pháp sắc ký trao đổi ion. Khảo sát hình thái động mạch cảnh đoạn ngoài sọ được thực hiện trên máy siêu âm Doppler màu Philips HD với đầu dò linear tần số cao 7,5 MHz, đo IMT tại 3 vị trí (động mạch cảnh chung, chỗ chia đôi, động mạch cảnh trong) ở cả hai bên cổ theo hướng dẫn chuẩn hóa quốc tế. Toàn bộ dữ liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm thống kê y học EPI-Info 6, sử dụng các kiểm định t-test, Chi-bình phương và hệ số tương quan tuyến tính Pearson. Phương pháp phân tích này được lựa chọn vì độ nhạy cao, độ lặp lại chuẩn xác, không xâm lấn và tối ưu chi phí trong việc đánh giá sớm nguy cơ tim mạch.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Thứ nhất, tỷ lệ gia tăng phản ứng viêm thành mạch thông qua chỉ số hs-CRP ở nhóm đối tượng nghiên cứu ở mức rất cao. Nồng độ hs-CRP trung bình của 110 bệnh nhân là 2,8 ± 1,7 mg/l; trong đó có tới 61,8% (68 bệnh nhân) có hs-CRP tăng ≥ 1 mg/l. Phân loại theo thang nguy cơ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) và CDC cho thấy có đến 49,1% (54 bệnh nhân) rơi vào nhóm nguy cơ tim mạch cao (hs-CRP > 3 mg/l), nhóm nguy cơ trung bình (1-3 mg/l) chiếm 12,7% (14 bệnh nhân) và chỉ có 38,2% (42 bệnh nhân) thuộc nhóm nguy cơ thấp (< 1 mg/l).

Thứ hai, tình trạng rối loạn lipid máu và kiểm soát đường huyết kém diễn ra phổ biến. Tỷ lệ rối loạn lipid máu chung chiếm 80,0% (88 bệnh nhân), nổi bật là tăng LDL-C chiếm 50,0% (55 bệnh nhân, trung bình 3,2 ± 0,7 mmol/l), tăng triglycerid chiếm 43,6% (48 bệnh nhân, trung bình 3,4 ± 1,7 mmol/l) và tăng cholesterol chiếm 36,4% (40 bệnh nhân, trung bình 5,0 ± 1,2 mmol/l). Về kiểm soát chuyển hóa, nồng độ glucose huyết đói trung bình là 7,8 ± 2,3 mmol/l với 61,8% (68 bệnh nhân) kiểm soát kém; nồng độ HbA1c trung bình là 8,1 ± 1,8% với 53,6% (59 bệnh nhân) ở mức kiểm soát kém (> 7,5%).

Thứ ba, nồng độ hs-CRP huyết tương có mối liên quan mật thiết và tăng có ý nghĩa thống kê với thời gian phát hiện bệnh và mức độ kiểm soát glucose huyết. Cụ thể, nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh trên 5 năm có nồng độ hs-CRP trung bình là 3,1 ± 1,6 mg/l (với 72,5% có hs-CRP ≥ 1 mg/l), cao hơn rõ rệt so với nhóm mắc bệnh ≤ 5 năm có nồng độ hs-CRP là 2,2 ± 1,6 mg/l (p < 0,05). Đồng thời, nhóm kiểm soát glucose kém có nồng độ hs-CRP cao nhất (3,1 ± 1,6 mg/l), giảm dần ở nhóm chấp nhận được (2,4 ± 1,4 mg/l) và đạt mức thấp nhất ở nhóm kiểm soát tốt (1,9 ± 1,7 mg/l) với p < 0,05.

Thứ tư, nghiên cứu ghi nhận không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ hs-CRP theo giới tính (nam đạt 2,8 ± 1,7 mg/l so với nữ đạt 2,6 ± 1,7 mg/l, p > 0,05), theo nhóm tuổi (nhóm 61-70 tuổi đạt 2,9 ± 1,7 mg/l so với nhóm ≤ 60 tuổi đạt 2,3 ± 1,6 mg/l, p > 0,05) cũng như theo chỉ số BMI (nhóm BMI ≥ 23 đạt 2,8 ± 1,6 mg/l so với nhóm BMI < 23 đạt 2,7 ± 1,8 mg/l, p > 0,05).

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu phản ánh rõ nét mối liên hệ nhân quả giữa tình trạng tăng đường huyết trường diễn và phản ứng viêm mạch máu. Nồng độ glucose máu tăng cao kéo dài kích hoạt con đường stress oxy hóa, làm sản sinh các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs). Các phân tử AGEs này gắn kết với thụ thể bề mặt trên tế bào nội mô, thúc đẩy giải phóng các cytokin tiền viêm như IL-6 và kích hoạt tế bào gan sản sinh ồ ạt hs-CRP. Tình trạng này lý giải vì sao nhóm bệnh nhân kiểm soát glucose kém và có thời gian mắc bệnh trên 5 năm lại có nồng độ hs-CRP cao vượt trội (đạt 3,1 mg/l).

So sánh với các nghiên cứu quy mô lớn trên thế giới, phát hiện này hoàn toàn tương đồng với kết luận từ nghiên cứu Whitehall Study của các tác giả châu Âu trên 7.350 đối tượng, khẳng định nồng độ hs-CRP tăng song hành cùng nguy cơ biến cố tim mạch ở người đái tháo đường. Kết quả cũng phù hợp với các nghiên cứu của Oliver Schnell khi chứng minh việc kiểm soát tốt HbA1c giúp kéo giảm nồng độ hs-CRP. Tại Việt Nam, số liệu của luận văn củng cố các nghiên cứu của nhiều tác giả trong nước về sự tương quan chặt chẽ giữa hs-CRP và tình trạng xơ hóa thành mạch. Trong thực hành trình bày dữ liệu, các phát hiện này có thể được trực quan hóa tối ưu thông qua biểu đồ thanh phân nhóm thể hiện nồng độ hs-CRP theo từng mức độ HbA1c và bảng ma trận tương quan giữa hs-CRP với các thông số siêu âm IMT động mạch cảnh, giúp người đọc dễ dàng nhận diện ngưỡng nguy cơ lâm sàng.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Chuẩn hóa quy trình định lượng hs-CRP định kỳ trong quản lý bệnh: Thiết lập chỉ định xét nghiệm nồng độ hs-CRP định kỳ từ 1 đến 2 lần mỗi năm cho 100% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thời gian mắc bệnh trên 5 năm hoặc kiểm soát HbA1c kém; thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa Nội tiết tại các phòng khám ngoại trú và bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh từ quý 1 hàng năm nhằm phân loại nguy cơ tim mạch sớm.
2. Triển khai kỹ thuật siêu âm Doppler động mạch cảnh tầm soát xơ vữa: Thực hiện siêu âm Doppler mạch cảnh với đầu dò 7,5 MHz định kỳ hàng năm cho ít nhất 85% bệnh nhân đái tháo đường có hs-CRP > 3 mg/l để đo độ dày IMT (ngưỡng bất thường ≥ 0,9 mm) và phát hiện mảng xơ vữa; do các bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng phụ trách thực hiện.
3. Tối ưu hóa phác đồ can thiệp đa yếu tố đường huyết và lipid máu: Nâng cao hiệu quả điều trị để đạt mục tiêu kép: Giữ HbA1c ≤ 7,0% và đưa nồng độ LDL-C < 2,6 mmol/l cho trên 60% bệnh nhân trong vòng 6 tháng điều trị tích cực, thông qua phối hợp thuốc hạ đường huyết, statin và chế độ dinh dưỡng cá thể hóa do đội ngũ bác sĩ điều trị và chuyên gia dinh dưỡng thực hiện.
4. Tăng cường truyền thông giáo dục sức khỏe và quản lý bệnh mạn tính: Tổ chức các buổi tư vấn quản lý bệnh mạn tính định kỳ hàng tháng, phấn đấu 100% người bệnh hiểu rõ mối nguy hiểm của xơ vữa mạch máu và tuân thủ lối sống lành mạnh; hoàn thành xây dựng tài liệu hướng dẫn trong 12 tháng do Trung tâm Y tế dự phòng và trạm y tế cơ sở phối hợp tổ chức.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa Nội tiết và Tim mạch: Tiếp cận các chứng cứ thực nghiệm về mối liên quan giữa marker sinh học hs-CRP và tổn thương mạch máu lớn, từ đó ứng dụng vào phân tầng nguy cơ và chỉ định sớm các liệu pháp bảo vệ mạch máu cho người bệnh đái tháo đường.
2. Bác sĩ và kỹ thuật viên Chẩn đoán hình ảnh - Thăm dò chức năng: Nắm bắt chi tiết quy chuẩn kỹ thuật đo bề dày IMT và tiêu chuẩn nhận diện mảng xơ vữa động mạch cảnh đoạn ngoài sọ trên máy siêu âm Doppler mạch màu tần số 7,5 MHz.
3. Học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh Y khoa: Khai thác khung lý thuyết về phản ứng viêm nội mạc, phương pháp tính toán cỡ mẫu y sinh học (n = 110) và quy trình xử lý dữ liệu thống kê bằng EPI-Info 6 để phục vụ xây dựng các đề tài nghiên cứu lâm sàng liên quan.
4. Cán bộ quản lý y tế và y tế công cộng: Tham khảo dữ liệu thực tế tại khu vực miền núi phía Bắc để hoạch định chính sách y tế dự phòng, phân bổ nguồn lực trang thiết bị máy siêu âm và hóa chất xét nghiệm hs-CRP cho mạng lưới y tế cơ sở.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao xét nghiệm hs-CRP lại có giá trị đặc biệt trong tiên lượng bệnh đái tháo đường týp 2?
   Khác với xét nghiệm CRP thông thường chỉ phát hiện tình trạng viêm cấp tính ở ngưỡng nồng độ cao từ 10 đến 1000 mg/l, xét nghiệm hs-CRP có độ nhạy rất cao, đo được nồng độ siêu nhỏ từ 0,1 đến 10 mg/l. Do xơ vữa mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường là quá trình viêm mạn tính mức độ thấp, hs-CRP giúp phát hiện sớm tổn thương nội mạc ngay khi CRP thông thường vẫn ở mức bình thường.

2. Chỉ số bề dày nội trung mạc (IMT) bao nhiêu được coi là tăng bất thường trên siêu âm?
   Theo tiêu chuẩn của Hội Tim mạch và Huyết áp châu Âu (ESC 2007), bề dày IMT động mạch cảnh được coi là dày lên khi giá trị đo được từ 0,9 mm trở lên. Nếu thành mạch xuất hiện tổn thương nhô vào lòng mạch ≥ 0,5 mm, hoặc dày hơn 50% so với lớp IMT xung quanh, hoặc bề dày đo được ≥ 1,5 mm thì được xác định là mảng xơ vữa.

3. Nồng độ hs-CRP huyết tương được phân loại theo các mức nguy cơ tim mạch như thế nào?
   Theo đồng thuận của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) và CDC, nồng độ hs-CRP được chia thành 3 mức độ: Dưới 1 mg/l là nguy cơ tim mạch thấp, từ 1 đến 3 mg/l là nguy cơ trung bình, và trên 3 mg/l là nguy cơ cao. Nghiên cứu ghi nhận có tới 49,1% bệnh nhân đái tháo đường thuộc nhóm nguy cơ cao này.

4. Thời gian mắc bệnh đái tháo đường ảnh hưởng như thế nào đến mức độ tăng hs-CRP?
   Nghiên cứu chứng minh thời gian mắc bệnh có tương quan thuận rõ rệt với nồng độ hs-CRP. Nhóm bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh trên 5 năm có nồng độ hs-CRP trung bình đạt 3,1 ± 1,6 mg/l (với 72,5% có hs-CRP ≥ 1 mg/l), cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) so với nhóm mắc bệnh dưới 5 năm có nồng độ trung bình 2,2 ± 1,6 mg/l.

5. Mức độ kiểm soát glucose máu có tác động trực tiếp đến nồng độ hs-CRP không?
   Có, sự kiểm soát glucose máu tỷ lệ nghịch với mức độ viêm nội mạc. Bệnh nhân kiểm soát glucose kém có nồng độ hs-CRP trung bình lên tới 3,1 ± 1,6 mg/l (75,0% có hs-CRP ≥ 1 mg/l), trong khi nhóm kiểm soát đường huyết tốt có nồng độ hs-CRP thấp hơn rõ rệt, chỉ đạt 1,9 ± 1,7 mg/l (với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05).

Kết luận

• Luận văn khẳng định nồng độ hs-CRP huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tăng cao rõ rệt với giá trị trung bình 2,8 ± 1,7 mg/l, trong đó 61,8% bệnh nhân có hs-CRP ≥ 1 mg/l và 49,1% rơi vào nhóm nguy cơ tim mạch cao (> 3 mg/l).
• Tỷ lệ rối loạn chuyển hóa lipid đi kèm chiếm tới 80,0% và tỷ lệ kiểm soát glucose máu kém chiếm 61,8%, tạo điều kiện thúc đẩy tổn thương nội mạc mạch máu tiến triển nhanh chóng.
• Thời gian mắc bệnh trên 5 năm và mức độ kiểm soát đường huyết kém là hai yếu tố then chốt làm gia tăng đáng kể nồng độ hs-CRP huyết tương (p < 0,05).
• Khẳng định giá trị bổ trợ đắc lực của việc kết hợp xét nghiệm hs-CRP và siêu âm Doppler động mạch cảnh đoạn ngoài sọ trong việc tầm soát, phát hiện sớm tổn thương xơ vữa vi thể.
• Khuyến nghị tiếp tục mở rộng nghiên cứu theo dõi dọc trong 3 đến 5 năm tới để đánh giá chính xác mối tương quan giữa nồng độ hs-CRP và các biến cố tim mạch thực tế trên lâm sàng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Định nghĩa Tháng 1 năm 2003 các chuyên gia thuộc Ủy ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ đã đưa ra định nghĩa: “Đái tháo đường là một nhóm các bệnh chuyển hóa có đặc điểm là glucose huyết tăng do hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong các hoạt động của insulin hoặc cả hai”. Đặc điểm dịch tễ bệnh đái tháo đường Trong những năm gần đây, tỷ lệ đái tháo đường gia tăng mạnh mẽ trên toàn cầu, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã lên tiếng báo động vấn đề nghiêm trọng này trên toàn thế giới. Theo một thông báo của Hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), năm 2012 cả thế giới có 371triệu người mắc bệnh ĐTĐ, khu vực Đông nam Á có 70 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, chiếm 1/5 số người mắc bệnh trên toàn cầu.

Theo ước tính của WHO, đến năm 2030 sẽ có khoảng 552 triệu người bị ĐTĐ [44]. Tỷ lệ bệnh đái tháo đường thay đổi theo từng nước có nền công nghiệp phát triển hay đang phát triển và thay đổi theo từng vùng địa lý khác nhau. Trong đó, nơi có tỷ lệ đái tháo đường cao nhất là khu vực Bắc Mỹ (7,8%), khu vực Địa Trung Hải và khu vực Trung Đông (7,7%), châu Âu (4,9%) và châu Phi (1,2%) [1]. Tại Việt Nam, theo công bố của WHO năm 2012 có 3,16 triệu người mắc bệnh ĐTĐ; năm 2013, trong kết quả công bố của “Dự án phòng chống đái tháo đường Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm 2012 trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: miền Núi phía Bắc, Đồng bằng sông Hồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ đã cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7% (tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ là 7,2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3,8%).

Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng gia tăng mạnh mẽ từ 7,7% năm 2002 lên gần 12,8% năm 2012. Như vậy, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng gấp đôi. Đây là con số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm tỷ lệ mắc ĐTĐ mới tăng gấp đôi. Chẩn đoán đái tháo đường Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ĐTĐ, theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA 2011 [43]: - Glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần).

- Glucose huyết tương bất kì ≥ 11,1 mmol/l (làm xét nghiệm ít nhất hai lần). - Glucose huyết tương 2 giờ sau uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l. Phân loại bệnh đái tháo đường - ĐTĐ týp 1: do bệnh tự miễn dịch, các tế bào  tuyến tuỵ bị phá huỷ bởi chất trung gian miễn dịch, sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc chậm. Tiến triển nhanh gặp ở người trẻ <30 tuổi, triệu chứng lâm sàng rầm rộ khát nhiều, uống nhiều, sút cân, mệt mỏi.

Xuất hiện các tự kháng thể kháng đảo tuỵ (ICA: islet cell autoantibodies), tự kháng thể kháng insulin và tự kháng thể kháng GAD (autoantibodies to glutamic acid decarboxylase) trong 85 - 90% trường hợp. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê nhiễm toan ceton. Điều trị bắt buộc phải điều trị bằng insulin. Tỷ lệ gặp <10%.

Thể tiến triển chậm hay gặp ở người lớn, gọi là ĐTĐ tự miễn dịch tiềm tàng ở người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults). - ĐTĐ týp 2: ĐTĐ týp 2 trước đây được gọi là ĐTĐ không phụ thuộc insulin, ĐTĐ ở người lớn, bệnh có tính gia đình đặc trưng của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin đi kèm với thiếu hụt insulin tương đối. Tuổi >30 tuổi, triệu chứng lâm sàng âm thầm từ từ, thường phát hiện muộn. Biến chứng cấp tính hay gặp là hôn mê áp lực thẩm thấu.

Có thể điều trị bằng chế độ ăn, thuốc uống hoặc insulin, tỷ lệ gặp 90-95%. - ĐTĐ thai kỳ: ĐTĐ thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glocose xảy ra trong thời kỳ mang thai. - Các tình trạng tăng glucose huyết đặc biệt khác: Giảm chức năng tế bào beta do khiếm khuyết gen: MODY 1, MODY 2, MODY 3, ĐTĐ ty lạp thể, giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen. Bệnh lý tuyến tụy: viêm tụy, xơ sỏi tụy, ung thư tụy… Một số bệnh nội tiết: to đầu chi, hội chứng Cushing… do thuốc, hóa chất, do nhiễm khuẩn.

Viêm và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 Nhiều tác giả cho rằng phản ứng viêm được xem như yếu tố then chốt tham gia vào cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ; tuy nhiên, nguyên nhân vì sao có phản ứng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ thì còn chưa thật sáng tỏ [37]. Một số tác giả cho rằng viêm ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới tình trạng kháng insulin trong đó vai trò của béo phì và tổ chức mỡ được nhiều tác giả đề cập tới [37], [50]; Ahmed Al-Shukaili, Saif AL-Ghafri [37] cho rằng tổ chức mỡ thừa ở người béo phì và người ĐTĐ týp 2 phát triển làm sản sinh ra TNF-α (tumor necrosis factor-α), interleukin-6 (IL-6) và các trung gian hóa học khác tham gia vào pha cấp của quá trình viêm. Rất nhiều các tiền chất viêm và các cytokin tham gia và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ, các chất như: C-reactive protein plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1); amyloid-A; α-1-acid glyco protein; haptoglobin… tham gia làm tăng tình trạng kháng insulin, chúng tăng ở pha sớm của ĐTĐ týp 2 và tăng dần cùng với thời gian tiến triển của ĐTĐ [37]. Tác giả Caparevic Z cho rằng sự tích tụ, tăng bám dính và thay đổi tính oxy hóa của LDL-cholesterol là nguyên nhân khởi phát quá trình viêm.

Rất nhiều quan điểm hiện nay cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 có hiện diện của phản ứng viêm ở mức độ thấp (low-grade inflammation); nhiều nghiên cứu chỉ rõ có sự tăng bất thường các marker viêm ở bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ như: hs-CRP, IL6. Nhóm tác giả Andreas Festa, MD (2005) [62] cho rằng viêm là một phần của hiện tượng kháng insulin; sự tăng CRP ở bệnh nhân ĐTĐ có liên quan tới hiện tượng kháng insulin, sau đó là do biến chứng xơ vữa mạch máu của đái tháo đường. Viêm và biến chứng mạn tính của đái tháo đường Các tác giả Juan F. Navarrol và Carmen Mora (2001) [73], qua việc tổng kết nhiều nghiên cứu về viêm và biến chứng của ĐTĐ cho thấy các biến chứng mạch máu nhỏ do ĐTĐ nguyên nhân chính là do tăng đường máu kéo dài, làm rối loạn chuyển hóa tại chỗ gây biến đổi một số enzym, làm rối loạn cơ chế điều hòa các cytokin.

Tác giả này phân tích cơ chế của viêm trong biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc và đưa ra kết luận rằng viêm có liên quan đến sinh bệnh học của biến chứng thần kinh ngoại biên và biến chứng động mạch võng mạc do ĐTĐ. Nguồn: Andreas Pfützner “Circulating Biomarkers of Typ2 Diabetes and Atherosclerosis”, Institute for Clinical Research and Development Mainz, GermanyMainz, Germany Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiện tượng viêm tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do ĐTĐ: Juan F. Navarrol và Carmen Mora [73] tổng kết các nghiên cứu cho thấy sự gia tăng CRP, IL6 liên quan đến tổn thương màng đáy và tổn thương cầu thận do ĐTĐ; một số tác giả còn đưa ra gợi ý dùng các thuốc chống viêm trong điều trị và phòng bệnh thận do đái tháo đường [73]. Oliver Schnell và cộng sự (2013) kết luận có mối tương quan giữa hs- CRP, HbA1c và nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [68].

AGTabak và cộng sự (2010) kết luận rằng tử vong do các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tăng song hành cùng nồng độ hs-CRP [36]. Protein phản ứng-C (C reactive protein-CRP) 1. Sơ lược về lịch sử và cấu trúc của protein phản ứng-C Năm 1930, Wiliam. Tillette đã tìm được một loại protein có khả năng kết tủa với C-polysacarid lấy từ phế cầu khuẩn, đặt tên là protein phản ứng-C (C-Reactive protein: CRP).

Protein này được tiêm cho thỏ và thu được một kháng thể đặc hiệu, dùng kháng thể đó cho tiếp xúc với huyết tương người có chứa CRP xuất hiện một kết tủa. Mức độ kết tủa này phụ thuộc vào nồng độ CRP trong huyết tương người. Gan là nơi tổng hợp ra CRP khi cơ thể có một kích thích như các bệnh nhiễm trùng cấp và mạn tính, nhiễm siêu vi và các bệnh lý không nhiễm trùng như: ĐTĐ, THA, béo phì, bệnh mạch vành, bệnh tự miễn hoặc bệnh ác tính [67]. Thuộc nhóm pentaxin, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi peptid có hình dạng giống nhau, xếp đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm.

Kích thước đường kính ngoài 102 A0, đường kính lỗ trung tâm 30 A0. Mỗi chuỗi polypeptide có 206 acid amin, với trọng lượng phân tử 110,000- 140,000 Dalton [67]. Mô hình cấu tạo và hoạt động của CRP (Nguồn: Subodh Verma et al (2004) 1. Động học của protein phản ứng-C trong quá trình viêm Trước khi bắt đầu có diễn tiến tăng CRP sau một kích thích, cần ít nhất vài giờ cho sự hoạt hóa neutrophil, tạo IL-6, trình diện cho quá trình sinh tổng hợp tại gan.

CRP bắt đầu được tiết ra trong vòng 4-6 giờ sau kích thích viêm và đạt đỉnh trong khoảng 36-48 giờ. Đo hàng loạt CRP tại thời điểm 24 và 48 giờ sau khởi phát bệnh lý đã cải thiện độ nhạy cảm lên tương ứng 82% và 84%. Một điều quan trọng phải lưu ý là: CRP vẫn duy trì sự tăng trong vòng 24-48 giờ sau khởi phát nhiễm trùng; thời gian bán hủy sinh học là 19 giờ, giảm 50% nồng độ mỗi ngày sau khi kích thích viêm cấp tính đã được giải quyết, trở về bình thường vào ngày thứ 5-7 sau đợt viêm, bất chấp nó vẫn đang tiếp diễn, trừ khi có một đợt viêm mới; không tăng trong các bệnh lý mạn tính như: viêm loét đại tràng, leucemia, bệnh ký chủ chống lại mảnh ghép, cho dù có tình trạng tổn thương mô trầm trọng [65]. CRP và hs- CRP Nhìn chung xét nghiệm CRP và hs-CRP là giống nhau, đều là đo lường một chất protein trong máu (CRP).

Tuy nhiên, CRP độ nhạy cao (hs-CRP ) là thử nghiệm đo số lượng CRP rất nhỏ trong máu và hs-CRP cũng được xem như một chỉ điểm dự báo biến chứng mạch máu trên bệnh nhân ĐTĐ. hs-CRP là xét nghiệm có độ nhạy cao, cao hơn xét nghiệm CRP thường tới hàng trăm lần. Thông thường thử nghiệm hs-CRP được đo trong khoảng 0,1-10 mg/l và thường được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch. Khác với thử nghiệm hs-CRP thì các thử nghiệm CRP thường xuyên được chỉ định cho những người có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc các bệnh viêm mãn tính; CRP được đo trong khoảng 10-1000 mg /l.