ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ phát triển những biến chứng này [52], [115], [116].
Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu, đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng ngừa HBV khi sinh [61].
Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000 cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114]. 2 Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây nhiễm HBV từ mẹ sang con.
Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm chủng mở rộng. Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây truyền từ mẹ sang con.
Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: ―Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa - Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên.
Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg. 3 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng về vi rút viêm gan B Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26].
Mười một năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ, đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane. Về sau các tác giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt vi rút hoàn chỉnh [21]. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B * Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B Hình 1. HBV cắt đôi [20] HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 106 dalton.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV: 4 + Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm. + Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm, các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành. Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho nên cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion).
Trong khi đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml. + Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN lõi (HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men như ADN polymerase, protein kinase [3].
Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46]. Hệ gen của vi rút viêm gan B Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở các vùng khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen HBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt. Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73].
Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn so với các kiểu gen B và C. Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63]. 5 Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau. Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66].
Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam. Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H.
Kiểu gen G, ban đầu được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương quốc Anh, Đức và Ý. Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu vực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68]. Tiểu nhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi. Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam , B5 (trước đây là B6) được tìm thấy ở Alaska.
Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1, kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam Á [20], [67]. Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND: chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố định là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút. Chuỗi ngắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67]. - Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN.
Ban đầu hiện tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng hóa trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase vi rút. Cấu trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở mỗi chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi âm [62]. 6 - Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được gắn chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62]. - Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng mạch đơn từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi rút.
Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI. Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62]. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane hay virion hoàn chỉnh [20], [56] Hình 1. Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và 2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb.
Subgenomic và genomic là do AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế bào bị nhiễm. Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình và loại nhỏ (L,M,S) lipid. Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core, có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).
