CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1. Tổng quan về aciclovir truyền tĩnh mạch trong điều trị viêm não do virus Herpes simplex 1. Viêm não do virus Herpes simplex 1. Đặc điểm dịch tễ học Viêm não do virus Herpes simplex (HSE) là một trong những bệnh viêm não cấp tính rải rác thường gặp trên người trưởng thành có hệ miễn dịch bình thường, có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi với tần suất 1/250.000 người mỗi năm [66].
Virus Herpes simplex (HSV) typ 1 và typ 2 là nguyên nhân gây HSE trên 90% bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên; chủ yếu là do HSV-1, HSV-2 chỉ chiếm khoảng 5% - 10% nguyên nhân gây bệnh [19]. HSV là nguyên nhân gây bệnh viêm não thường gặp ở các nước công nghiệp [61]. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp Thông thường, bệnh nhân có thể vào viện với một số dấu hiệu lâm sàng nghi ngờ đến viêm não Herpes như: sốt (91%), mất phương hướng (76%), rối loạn ngôn ngữ (59%), ngoài ra còn có đau đầu, buồn nôn và nôn, hôn mê, rối loạn ý thức. Tuy nhiên các triệu chứng này đều không đặc hiệu, có thể xuất hiện trên một số bệnh lý khác (bệnh lý tâm thần, bệnh do rượu hoặc thuốc) [61].
Do đó, cần tiến hành một số xét nghiệm để khẳng định chẩn đoán khi bệnh nhân có dấu hiệu cho phép nghi ngờ HSE. Các xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán * Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh Chụp cộng hưởng từ (MRI) cho thấy các bất thường sớm, nhạy và đặc hiệu hơn chụp cắt lớp vi tính (CTscan) trong chẩn đoán hình ảnh, do vậy xét nghiệm MRI được ưu tiên thực hiện khi nghi ngờ có HSE [42], [63]. Ảnh chụp MRI trong vòng 48 giờ nhập viện cho thấy bất thường ở khoảng 90% bệnh nhân có PCR HSV dương tính [52], [62]. CTscan chỉ được khuyến cáo như một chẩn đoán bổ sung hoặc thay thế khi không thể tiến hành được MRI [42], [55].
Hình ảnh CTscan trong giai đoạn sớm của HSE thường không có hoặc có bất thường nhẹ trên 25% bệnh 4 nhân, những lần chụp sau đó có thể quan sát được các tổn thương rõ hơn [49]. Các chẩn đoán hình ảnh của bệnh nhân có HSE thường chỉ ra tổn thương tập trung ở thùy thái dương, thùy trán, thùy đảo hoặc hồi hải mã [22], [61]. Thông thường, sẽ quan sát được trên kết quả EEG các dấu hiệu của tổn thương não cấp tập trung không đặc hiệu với một số dạng sóng điển hình, tuy nhiên có những trường hợp bệnh nhân có HSE mà không có bất thường trên EEG [52], [65]. Do đó, không nên chỉ dựa vào kết quả EEG để loại trừ hay trì hoãn quyết định điều trị [17].
* Xét nghiệm thành phần dịch não tủy (DNT) Trong giai đoạn cấp của HSE, xét nghiệm DNT thường cho thấy có tăng nhẹ bạch cầu (5 - 500 tế bào/mm3), chủ yếu là bạch cầu đơn nhân. Khoảng 50% bệnh nhân có xuất huyết não khiến số lượng hồng cầu trong DNT tăng lên [52]. Lượng protein ở mức bình thường (< 0,5 g/L) hoặc tăng nhẹ đến 2 g/L [37], [52], [59]. Tỷ lệ glucose DNT ở mức bình thường hay giảm nhẹ [49].
Áp lực mở DNT có thể tăng trên khoảng 1/3 số bệnh nhân [52]. Các xét nghiệm trên có thể cho thấy các tổn thương gợi ý đến HSE nhưng đều không đặc hiệu [22]. Chỉ có các xét nghiệm vi sinh mới cung cấp đủ bằng chứng cho chẩn đoán xác định bệnh nguyên [19]. Các xét nghiệm vi sinh phục vụ chẩn đoán xác định * Xét nghiệm PCR-ADN của virus Herpes simplex (PCR HSV-ADN) Kỹ thuật phản ứng khuếch đại chuỗi gen (PCR) được ứng dụng cho chẩn đoán xác định HSE do có độ nhạy và độ đặc hiệu cao [19].
Kết quả xét nghiệm PCR thường có độ chính xác cao nhất nếu được thực hiện khoảng 1 tuần sau khi khởi phát triệu chứng, sau đó tính chính xác sẽ giảm mạnh [35]. Tuy nhiên, PCR HSV- ADN trong vòng 72 giờ sau khi bắt đầu các triệu chứng trên thần kinh có thể cho 5 kết quả âm tính giả; bệnh nhân cần tiếp tục được theo dõi để khẳng định chẩn đoán [22], [61]. Ngày nay, kỹ thuật PCR phức hợp (như real time PCR) đã được áp dụng nhiều trong chẩn đoán [34], cho phép tìm kiếm đồng thời acid nucleic của nhiều loại virus. Giá thành của xét nghiệm này tương đối cao nhưng đây là một kỹ thuật chẩn đoán có tính ứng dụng cao trong thực hành [22].
* Xét nghiệm kháng thể Trong trường hợp xảy ra phản ứng viêm, hàng rào máu não sẽ thay đổi tính thấm, làm xuất hiện một số kháng thể trong DNT [31], [50]. Việc phát hiện kháng thể đặc hiệu của virus trong DNT cũng là một bằng chứng có độ mạnh tương tự xét nghiệm PCR ADN [35], [41] và có độ nhạy cao, cho phép phát hiện được kháng thể dù ở nồng độ rất thấp [35], [36]. Tuy nhiên, kết quả xét nghiệm cần được phiên giải thận trọng do có thể có dương tính giả với HSV (trong viêm não do VZV hay bệnh viêm não tự miễn) [50]. * Các xét nghiệm khác Trước đây, tiêu chuẩn vàng trong xác định HSE là sinh thiết não với độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 100%.
Tuy nhiên, đây là một xét nghiệm xâm lấn với nhiều rủi ro nên sinh thiết não đã được thay thế bằng PCR ADN được chứng minh có độ nhạy và độ đặc hiệu trên 95% [19], [52]. Một số xét nghiệm khác cũng có thể được thực hiện nhưng ít được ứng dụng trong thực tế do độ nhạy hoặc độ đặc hiệu thấp với HSE, bao gồm phân lập virus từ DNT, mô bệnh học, xét nghiệm kháng nguyên… [22], [27]. Vài nét về aciclovir 1. Lịch sử ra đời và phát triển của aciclovir Bắt đầu được nghiên cứu từ những thập niên cuối của thế kỷ XX, các thuốc có tác dụng kháng virus Herpes toàn thân đã ra đời, đánh dấu bằng sự xuất hiện của vidarabin năm 1977.
Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, vidarabin chỉ được sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HSV hay virus Varicella zoster (VZV) nghiêm trọng, đe dọa đến tính mạng. Năm 1982, người ta đã tìm ra aciclovir và phát triển thuốc này trong điều trị cho những bệnh nhân nhiễm HSV hay VZV nhẹ hơn [28]. Các thử nghiệm 6 tiếp sau đó cũng chỉ ra rằng aciclovir IV tỏ ra vượt trội hơn vidarabin về hiệu quả và độc tính trong điều trị cho viêm não do HSV hay nhiễm VZV ở bệnh nhân có suy giảm miễn dịch (SGMD) [59], [65]. Ở nước ta, aciclovir đã có mặt trong Danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999 [4].
Cấu trúc hóa học O N HN OH N N H2N O Hình 1. Cấu trúc hóa học của aciclovir [18] Aciclovir, C8H11N5O3, danh pháp hóa học là 2-amino-9-[(2- hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on [18] là một chất có cấu trúc tương tự purin nucleosid là acycloguanin, chỉ khác là trên mạch nhánh không có nhóm 3'-hydroxyl [28]. Đặc điểm dược động học của aciclovir Aciclovir được dùng qua đường tĩnh mạch, đường uống hay sử dụng tại chỗ. Aciclovir có thể hấp thu qua đường uống mà không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống chỉ vào khoảng 20% [32].
Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein thấp (9% - 33%), phân bố rộng trong các dịch cơ thể như DNT với nồng độ khá cao, xấp xỉ 50% nồng độ aciclovir trong huyết tương [39]. Thời gian bán thải của aciclovir ở người lớn là khoảng 3 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4 giờ. Một lượng nhỏ thuốc được chuyển hóa ở gan, còn phần lớn (30% - 90%) aciclovir được đào thải nguyên vẹn qua thận [4]. Thuốc có thể tích lũy ở những bệnh nhân suy thận nên cần theo dõi chức năng thận của bệnh nhân thường xuyên để có sự hiệu chỉnh liều phù hợp [19], [32].
Đặc tính dược lực học của aciclovir Aciclovir là một tiền thuốc. Trong tế bào nhiễm HSV, aciclovir được chuyển thành aciclovir monophosphat nhờ enzym của virus là thymidin kinase, sau 7 đó chuyển tiếp thành aciclovir diphosphat và triphosphat bởi một số enzym khác của tế bào. Aciclovir triphosphat ức chế cạnh tranh ADN polymerase của virus. Do thiếu đi một nhóm 3'-hydroxyl của acycloguanin, chất này ngăn sự gắn mạch kéo dài chuỗi ADN, làm ngừng quá trình tổng hợp ADN của virus trong tế bào.
Ái lực của aciclovir với các enzym trong tế bào nhiễm virus cao hơn trong tế bào bình thường, đặc biệt là với thymidin kinase của HSV (ái lực cao gấp 200 lần so với thymidin kinase của tế bào người). Vì vậy, aciclovir chỉ ức chế tổng hợp ADN của virus mà không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa trong các tế bào bình thường khác [4], [28]. Aciclovir có phổ tác dụng điển hình trên các chủng virus Herpes. Thuốc có tác dụng mạnh nhất trên chủng HSV-1, tác dụng giảm đi 2 lần với chủng HSV-2 và tác dụng yếu trên các chủng VZV, virus Epstein Barr (EBV), cytomegalovirus (CMV) và virus Herpes trên người typ 6 (HHV-6) [28].
Trong quá trình điều trị, đã xuất hiện một số chủng kháng thuốc, thường gặp ở bệnh nhân có SGMD. Kháng thuốc chéo đã xảy ra với các thuốc cùng nhóm [4], [32]. Aciclovir truyền tĩnh mạch trong điều trị viêm não do virus Herpes simplex 1. Sử dụng aciclovir truyền tĩnh mạch trong điều trị viêm não do virus Herpes simplex Aciclovir đã được chứng minh đem lại lợi ích trong điều trị, giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong (từ 70% ở nhóm dùng placebo xuống còn 20% ở nhóm điều trị bằng aciclovir) và tỷ lệ mắc bệnh do HSE [4], [59], [65].
Đường dùng được khuyến cáo là đường tĩnh mạch do sinh khả dụng đường uống của aciclovir thấp, thuốc không đạt nồng độ điều trị trong DNT [61]. Liều dùng của aciclovir cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 10 mg/kg thể trọng mỗi 8 giờ trong 10 - 14 ngày; thời gian điều trị kéo dài hơn trên bệnh nhân có SGMD [4]. Chỉ định aciclovir truyền tĩnh mạch và giám sát hiệu quả điều trị Nếu không được xác định nguyên nhân và điều trị kịp thời, các bệnh lý thần kinh có thể tiến triển nhanh chóng gây tổn thương não bộ, khiến bệnh nhân tử vong hoặc để lại các di chứng nặng nề [61], [66]. HSV là nguyên nhân gây viêm não 8 thường gặp ở nhiều quốc gia, do vậy việc điều trị với aciclovir IV thường được bắt đầu ngay khi bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng hay kết quả xét nghiệm cận lâm sàng khác cho phép nghi ngờ HSE mà chưa có kết quả xét nghiệm PCR [60].
Sau đó, nếu kết quả PCR âm tính hoặc có xét nghiệm cho phép chuyển chẩn đoán (như nhiễm vi khuẩn), có thể ngừng aciclovir. Cần lưu ý, xét nghiệm PCR có thể âm tính giả ở một số bệnh nhân có HSE nếu lấy mẫu xét nghiệm trong khoảng 1 – 3 ngày đầu.