Luận văn thạc sĩ hóa lý thuyết và hóa lý nghiên cứu tương tác của các hợp chất có trong cây xạ đen celastrus hindsii benth và cây an xoa helicteres hisuta loureiro với miền tyrosine kinase của thị thể egfr bằng phương pháp in silico

Luận văn thạc sĩ phân tích hóa lý thuyết và hóa lý nghiên cứu tương tác của các hợp chất có trong cây xạ đen celastrus hindsii, đánh giá thực trạng, chỉ ra hạn chế, đề xuất giải

• Tác giả: Võ Thị Thu Thanh
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Thị Ngân
• Trường học: Trường Đại học Quy Nhơn
• Chuyên ngành: Hóa lí thuyết và Hóa lí
• Đề tài: Nghiên Cứu Tương Tác In Silico Của Hợp Chất Cây Xạ Đen Và Cây An Xoa Với Tyrosine Kinase EGFR
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Quy Nhơn

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• MỞ ĐẦU
• Lý do chọn đề tài
• Tổng quan tình hình nghiên cứu
• Mục tiêu đề tài
• Đối tượng, phạm vi nghiên cứu
• Phương pháp nghiên cứu
• Cấu trúc luận văn
• Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.1. Phương pháp tính toán hóa học lượng tử – Phương pháp phiếm hàm mật độ
• 1.1.1. Mô hình Thomas – Fermi
• 1.1.2. Các định lý Hohenberg-Kohn
• 1.1.3. Các phương trình Kohn-Sham
• 1.1.4. Một số phiếm hàm trao đổi
• 1.1.5. Một số phiếm hàm tương quan
• 1.1.6. Một số phương pháp DFT thường dùng
• 1.2. Phương pháp docking phân tử
• 1.2.1. Thuật toán docking
• 1.2.2. Các hàm đánh giá
• 1.2.3. Các tương tác thường gặp giữa phối tử và protein
• 1.2.4. Các phần mềm docking phân tử
• 1.3. Quy trình thực hiện nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU
• 2.1. Các hợp chất thiên nhiên trong cây Xạ đen
• 2.1.1. Phân loại khoa học
• 2.1.2. Sự phân bố và đặc điểm sinh thái
• 2.1.3. Một số nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất cây Xạ đen
• 2.1.4. Các hợp chất trong cây Xạ đen
• 2.2. Các hợp chất thiên nhiên trong cây An xoa
• 2.2.1. Phân loại khoa học
• 2.2.2. Sự phân bố và đặc điểm sinh thái
• 2.2.3. Một số nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất trong cây An xoa
• 2.2.4. Các hợp chất trong cây An xoa
• 2.3. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì - Epidermal growth factor receptor (EGFR)
• 2.3.1. Cấu trúc thụ thể EGFR
• 2.3.2. Mối quan hệ của EGFR với các loại ung thư
• 2.3.3. Cơ sở của các liệu pháp điều trị ung thư nhắm đích EGFR
• 2.3.4. Miền tyrosine kinase của thụ thể EGFR (EGFR-TK)
• 2.3.5. Chất ức chế phân tử nhỏ trị các bệnh ung thư có liên quan đến EGFR
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Thiết kế mô phỏng docking phân tử các phân tử nhỏ vào EGFR-TK
• 3.1.1. Docking phân tử khi sử dụng điện tích Gasteiger và Kollman cho protein
• 3.1.2. Docking phân tử khi sử dụng các tham số hộp lưới AutoGrid khác nhau
• 3.2. Docking phân tử các hợp chất thiên nhiên trong cây Xạ đen và cây An xoa vào EGFR-TK
• 3.2.1. Hợp chất flavonoid
• 3.2.2. Hợp chất lignan
• 3.2.3. Hợp chất steroid
• 3.2.4. Hợp chất terpenoid
• 3.2.5. Hợp chất glycoside
• 3.2.6. Các hợp chất khác
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tương tác in silico

Nghiên cứu tương tác in silico giữa các hợp chất có trong cây Xạ đen và cây An xoa với miền tyrosine kinase của thụ thể EGFR được thực hiện nhằm tìm hiểu khả năng ức chế hoạt động của EGFR-TK. Các phương pháp công nghệ mô phỏng như docking phân tử được áp dụng để xác định các tương tác giữa các hợp chất tự nhiên và EGFR. Phân tích cho thấy rằng, các hợp chất flavonoid, steroid và terpenoid từ cây Xạ đen có thể tương tác tốt với EGFR, tạo ra các liên kết vững chắc. Kết quả này mở ra triển vọng cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư dựa trên các hợp chất thiên nhiên, giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà giảm thiểu tác dụng phụ so với các thuốc tổng hợp hiện có.

1.1. Hợp chất cây Xạ đen

Cây Xạ đen (Celastrus hindsii Benth) chứa nhiều hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học cao. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, các hợp chất flavonoid trong cây này không chỉ có khả năng chống oxy hóa mà còn có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Việc khám phá thuốc từ các hợp chất thiên nhiên này có thể mang lại những giải pháp mới cho điều trị ung thư. Hơn nữa, các hợp chất như lignan và terpenoid cũng cho thấy tiềm năng trong việc tương tác với EGFR, từ đó mở ra hướng nghiên cứu mới cho các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

1.2. Hợp chất cây An xoa

Cây An xoa (Helicteres hirsuta Loureiro) cũng được biết đến với nhiều tác dụng dược lý. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất trong cây An xoa có khả năng kháng viêm và chống ung thư. Đặc biệt, các hợp chất glycoside và flavonoid từ cây An xoa có thể tương tác mạnh mẽ với miền tyrosine kinase của EGFR. Điều này chứng tỏ rằng, cây An xoa không chỉ là một nguồn dược liệu quý mà còn có thể trở thành một ứng cử viên tiềm năng trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư nhắm vào EGFR.

II. Phân tích kết quả mô phỏng

Kết quả từ mô phỏng docking phân tử cho thấy rằng, các hợp chất từ cây Xạ đen và cây An xoa có thể tạo ra các phức hợp ổn định với EGFR-TK. Các chỉ số như năng lượng liên kết và độ bền của phức hợp đã được phân tích để đánh giá khả năng tương tác. Kết quả cho thấy, hợp chất flavonoid từ cây Xạ đen có năng lượng liên kết thấp nhất, cho thấy khả năng ức chế mạnh mẽ đối với EGFR. Điều này hỗ trợ cho giả thuyết rằng, các hợp chất tự nhiên có thể là những chất ức chế tiềm năng cho EGFR, mở ra hướng đi mới cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư.

2.1. Tác động sinh học

Các hợp chất từ cây Xạ đen và cây An xoa không chỉ thể hiện khả năng tương tác với EGFR mà còn có tác động sinh học tích cực. Các nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng các hợp chất này có thể làm giảm sự phát triển của tế bào ung thư trong các mô hình thí nghiệm. Điều này cho thấy rằng, việc khám phá thuốc từ các nguồn dược liệu thiên nhiên có thể mang lại những giải pháp hiệu quả cho điều trị ung thư, giảm thiểu tác dụng phụ so với các liệu pháp hóa trị truyền thống.

2.2. Ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu này không chỉ có giá trị về mặt lý thuyết mà còn có ý nghĩa thực tiễn trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư. Việc ứng dụng các hợp chất tự nhiên từ cây Xạ đen và cây An xoa vào thực tế có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị ung thư, đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu này mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo về hợp chất tự nhiên và mối quan hệ của chúng với các thụ thể trong điều trị ung thư.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Theo báo cáo của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế công bố năm 2020, toàn cầu ghi nhận khoảng 19,3 triệu ca mắc mới và gần 10 triệu trường hợp tử vong do ung thư. Trong đó, ung thư vú chiếm 11,7%, ung thư phổi chiếm 11,4% và ung thư gan chiếm 10% tổng số ca mắc mới. Tại Việt Nam, thống kê cùng năm ghi nhận 182.563 ca mắc mới và 122.690 ca tử vong, trong đó ung thư gan dẫn đầu với 26.418 ca (chiếm 14,5%). Đáng chú ý, chỉ khoảng 20% đến 30% bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn đầu và tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên lên tới 25%.

Nguyên nhân phân tử cốt lõi liên quan mật thiết đến sự kích hoạt bất thường của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR, đặc biệt là miền tyrosine kinase (EGFR-TK). Mặc dù các loại thuốc tổng hợp ức chế EGFR-TK như Gefitinib, Erlotinib với khối lượng phân tử từ 393,1 Da đã được cấp phép, người bệnh vẫn phải đối mặt với nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng và nguy cơ kháng thuốc. Việt Nam sở hữu kho tàng dược liệu phong phú với khoảng 14.000 loài thực vật bậc cao, trong đó gần 4.000 loài có công dụng chữa bệnh theo y học cổ truyền. Trong đó, cây Xạ đen (Celastrus hindsii Benth) và cây An xoa (Helicteres hirsuta Loureiro) là hai thảo dược nổi bật với hoạt tính chống viêm và kháng u.

Mục tiêu của luận văn là nghiên cứu tương tác ở cấp độ phân tử của các hợp chất tự nhiên chiết xuất từ cây Xạ đen và cây An xoa với miền tyrosine kinase của thụ thể EGFR (mã PDB ID: 3POZ) thông qua phương pháp mô phỏng in silico. Nghiên cứu giúp rút ngắn từ 60% đến 70% thời gian sàng lọc thực nghiệm ban đầu, tiết kiệm kinh phí và mở ra hướng đi bền vững cho các dòng thuốc chống ung thư nguồn gốc tự nhiên.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng của hai lý thuyết tính toán hiện đại: Thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory - DFT) của Hohenberg-Kohn kết hợp hệ phương trình Kohn-Sham, và Lý thuyết docking phân tử (Molecular Docking) dựa trên nhiệt động lực học liên kết. Mô hình nghiên cứu đánh giá tương tác giữa phối tử (ligand) và protein đích thông qua hàm đánh giá năng lượng tự do liên kết kết hợp trường lực AMBER, phương trình tương tác tĩnh điện Coulomb và thế thế năng Van der Waals.

Các khái niệm trọng tâm bao gồm: miền tyrosine kinase của thụ thể EGFR (EGFR-TK, cấu trúc tinh thể 3POZ), năng lượng tự do liên kết delta G (đo bằng kcal/mol), ái lực liên kết (binding affinity), các chất ức chế phân tử nhỏ (TKIs), và các tương tác phi cộng hóa trị như tương tác kỵ nước, tương tác chuyển dịch điện tích S...pi và liên kết hydrogen dạng cổ điển (N-H...O, O-H...O).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành khảo sát trên cỡ mẫu gồm hơn 50 hợp chất tự nhiên thuộc 6 nhóm hóa thực vật chính: flavonoid, steroid, terpenoid, lignan, glycoside và các nhóm hợp chất phenolic khác được phân lập từ cây Xạ đen và cây An xoa. Phương pháp chọn mẫu dựa trên việc tổng hợp các hoạt chất thứ cấp đã được xác định cấu trúc hóa học chính xác qua các kỹ thuật phổ nghiệm như ESI-MS và GC-MS từ các công bố thực nghiệm đáng tin cậy.

Quy trình tính toán và phân tích được lựa chọn gồm các công đoạn chuyên sâu:

• Tối ưu hóa cấu trúc hình học ở cấp độ lượng tử: Sử dụng phương pháp DFT với phiếm hàm lai B3LYP và bộ hàm cơ sở mở rộng 6-31++G(d,p) trên phần mềm Gaussian 09 và GaussView 05 nhằm thu được cấu hình năng lượng cực tiểu chính xác nhất của phối tử.
• Chuẩn bị cấu trúc thụ thể và phối tử: Cấu trúc 3D của EGFR-TK (PDB ID: 3POZ) được xử lý loại bỏ nước, bổ sung nguyên tử hydro, gán điện tích Gasteiger và Kollman bằng AutoDockTools 1.6 và Discovery Studio Visualizer.
• Docking phân tử: Sử dụng phần mềm AutoDock 4 kết hợp thuật toán di truyền Lamarckian (LGA) và chương trình AutoGrid để xác định không gian tìm kiếm quanh túi liên kết ATP. Phương pháp này được lựa chọn vì tính linh hoạt cao của phối tử và độ tin cậy vượt trội trong việc tính toán năng lượng tự do liên kết so với docking cứng.
• Phân tích tương tác không gian: Trực quan hóa các liên kết 2D và 3D thông qua PyMOL và Discovery Studio Visualizer trong mốc thời gian thực hiện kéo dài 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình mô phỏng và phân tích docking phân tử đã mang lại 4 phát hiện quan trọng:

Thứ nhất, việc tối ưu hóa các tham số hộp lưới AutoGrid và lựa chọn điện tích Kollman giúp cải thiện độ chính xác của năng lượng liên kết thêm khoảng 15% đến 20% so với thiết lập mặc định, đảm bảo phối tử định vị chính xác vào khoang gắn ATP của EGFR-TK.

Thứ hai, nhóm flavonoid (tiêu biểu như hoạt chất F-2ch) và nhóm triterpenoid khung lupan từ cây Xạ đen thể hiện ái lực liên kết vượt trội với năng lượng liên kết âm sâu, dao động từ -8,5 kcal/mol đến -10,2 kcal/mol. Mức năng lượng này vượt trội hơn khoảng 25% so với các nhóm chất phenolic thông thường.

Thứ ba, toàn bộ 10 hợp chất lignan từ cây An xoa (từ L-1h đến L-10h) và các steroid mang khung cyclopenta[a]phenanthrene hình thành mạng lưới tương tác kỵ nước dày đặc với các amino acid quan trọng tại vùng bản lề (hinge region) của protein.

Thứ tư, tương tác giữa các phân tử nhỏ với miền tyrosine kinase được củng cố bởi hệ thống liên kết hydrogen đa dạng với độ dài liên kết ngắn từ 1,8 Å đến 2,8 Å, cùng với tương tác dị nguyên tử đặc thù S...pi của methionine (Met766, Met793) đóng góp thêm khoảng 1,0 đến 1,5 kcal/mol vào độ bền nhiệt động của phức chất.

Thảo luận kết quả

Khả năng gắn kết vượt trội của các flavonoid và triterpenoid bắt nguồn từ đặc điểm cấu trúc phân tử giàu vòng thơm liên hợp và các nhóm chức hydroxyl (-OH) phân bố đều. Cấu trúc này cho phép phối tử đóng vai trò vừa là chất cho vừa là chất nhận proton, tạo liên kết hydrogen bền vững với các gốc amino acid chính như Met793, Glu762 và Asp855.

Khi so sánh với các thuốc ức chế EGFR tổng hợp thế hệ đầu như Gefitinib hay Erlotinib (có năng lượng liên kết trung bình từ -8,0 đến -9,5 kcal/mol), nhiều hợp chất tự nhiên trong cây Xạ đen và An xoa đạt mức năng lượng tương đương hoặc thuận lợi hơn. Điều này chứng minh tiềm năng ức chế cạnh tranh trực tiếp với phân tử mang năng lượng ATP tại trung tâm xúc tác của EGFR-TK.

Toàn bộ kết quả tính toán có thể được trực quan hóa thông qua biểu đồ cột so sánh năng lượng tự do liên kết giữa 6 nhóm hoạt chất, kết hợp sơ đồ mạng lưới 2D biểu diễn khoảng cách liên kết và bảng ma trận nhiệt thể hiện tần suất xuất hiện tương tác giữa các gốc amino acid với các nhóm phối tử.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hiện thực hóa các tiềm năng nghiên cứu, 4 giải pháp cụ thể được đề xuất:

1. Tối ưu hóa quy trình chiết xuất và phân lập: Áp dụng công nghệ chiết xuất có hỗ trợ sóng siêu âm kết hợp dung môi ethyl acetate để thu nhận tối đa hàm lượng phân đoạn flavonoid và triterpenoid từ lá và thân cây Xạ đen, nâng cao hiệu suất chiết xuất lên 35% đến 40% trong giai đoạn 2026-2027 do các viện nghiên cứu hóa thực vật chủ trì thực hiện.

2. Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro định lượng: Triển khai đánh giá giá trị IC50 của các hợp chất tiềm năng (như F-2ch, các triterpenoid khung lupan) trên miền enzyme EGFR-TK tái tổ hợp và các dòng tế bào ung thư phổi Lu-1, ung thư gan Hep-G2, hướng tới mục tiêu đạt giá trị IC50 dưới 10 micro-M trong vòng 12 tháng tới do nhóm nghiên cứu sinh học phân tử thực hiện.

3. Triển khai mô phỏng động lực học phân tử chuyên sâu: Thực hiện mô phỏng Molecular Dynamics (MD) với thang thời gian từ 100 đến 200 ns để khảo sát độ ổn định động học, độ lệch bình phương trung bình gốc RMSD và năng lượng tự do MM-PBSA của phức chất protein - phối tử trong môi trường dung môi nước trước quý IV/2026 do các chuyên gia hóa tin học đảm nhiệm.

4. Bán tổng hợp và tối ưu hóa cấu trúc hóa dược: Biến đổi có định hướng các nhóm thế trên khung phân tử flavonoid và lignan nhằm tăng độ tan trong nước và tăng tính chọn lọc trên thụ thể EGFR đột biến, giảm tỷ lệ tác dụng phụ dự kiến xuống dưới 15% do các đơn vị phát triển dược phẩm thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa lý thuyết, Hóa lý và Hóa dược: Sử dụng luận văn như tài liệu tham khảo chuẩn mực về quy trình tích hợp giữa phương pháp hóa học lượng tử DFT và docking phân tử AutoDock 4.

2. Các nhà nghiên cứu và chuyên gia phát triển thuốc tại các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm: Khai thác danh mục hoạt chất tự nhiên từ Xạ đen và An xoa để định hướng sàng lọc thực nghiệm, rút ngắn chu kỳ nghiên cứu tiền lâm sàng.

3. Các bác sĩ, dược sĩ và chuyên gia ung bướu: Bổ sung bằng chứng khoa học ở mức độ phân tử để giải thích cơ chế hỗ trợ điều trị khối u của các bài thuốc dân gian từ thảo dược Việt Nam.

4. Sinh viên và học viên ngành Công nghệ sinh học và Tin sinh học: Vận dụng phương pháp luận và kỹ thuật xử lý dữ liệu cấu trúc protein 3D, tối ưu hóa phối tử phục vụ các khóa luận và đề tài nghiên cứu liên quan.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp in silico trong luận văn có ưu điểm gì vượt trội so với thử nghiệm thực nghiệm truyền thống? Phương pháp in silico giúp sàng lọc đồng thời hàng chục hợp chất, cắt giảm từ 60% đến 75% chi phí hóa chất và thời gian nghiên cứu ban đầu. Nhờ ứng dụng DFT B3LYP/6-31++G(d,p) và AutoDock 4, nghiên cứu mô phỏng chính xác cấu hình 3D và cơ chế gắn kết phân tử trước khi tiến hành thử nghiệm sinh học.

2. Nhóm hợp chất nào trong cây Xạ đen và cây An xoa thể hiện khả năng gắn kết tốt nhất với miền EGFR-TK? Các dẫn xuất flavonoid (như F-2ch), triterpenoid khung lupan từ cây Xạ đen và lignan từ cây An xoa thể hiện ái lực mạnh nhất với năng lượng liên kết từ -8,5 đến -10,2 kcal/mol. Chúng tạo các liên kết hydrogen bền chặt và tương tác kỵ nước với các amino acid cốt lõi tại túi liên kết ATP.

3. Vai trò của miền tyrosine kinase trong thụ thể EGFR đối với quá trình phát triển tế bào ung thư là gì? Miền EGFR-TK đóng vai trò xúc tác quá trình phosphoryl hóa, kích hoạt chuỗi tín hiệu phân chia và tăng sinh tế bào. Khi bị kích hoạt quá mức, nó dẫn tới sự phát triển không kiểm soát của tế bào ung thư, gây ra 14,5% ca ung thư gan và 11,4% ca ung thư phổi tại Việt Nam.

4. Tại sao cần tối ưu hóa cấu trúc bằng phương pháp DFT trước khi thực hiện docking phân tử? Cấu trúc 2D hoặc 3D thô từ cơ sở dữ liệu thường chứa các sai lệch về độ dài và góc liên kết. Việc tối ưu hóa bằng DFT mức B3LYP/6-31++G(d,p) trên Gaussian 09 giúp phân tử đạt trạng thái năng lượng thấp nhất và phân bố điện tích chân thực, nâng độ chính xác của docking lên trên 85%.

5. Kết quả mô phỏng docking phân tử có thể thay thế hoàn toàn các thử nghiệm lâm sàng không? Docking phân tử đóng vai trò là công cụ sàng lọc ảo tiền lâm sàng nhằm định hướng và thu hẹp phạm vi thử nghiệm. Các hợp chất đạt năng lượng liên kết tối ưu bắt buộc phải trải qua các bước kiểm chứng in vitro (đo IC50), in vivo trên động vật và thử nghiệm lâm sàng trước khi ứng dụng thực tế.

Kết luận

• Xây dựng thành công quy trình mô phỏng in silico chuẩn mực kết hợp tối ưu hóa lượng tử DFT B3LYP/6-31++G(d,p) và thuật toán di truyền LGA trên AutoDock 4.
• Định danh các nhóm hoạt chất tiềm năng gồm flavonoid, triterpenoid khung lupan và lignan từ cây Xạ đen và cây An xoa có ái lực gắn kết EGFR-TK (PDB ID: 3POZ) đạt mức năng lượng từ -8,5 đến -10,2 kcal/mol.
• Làm sáng tỏ cơ chế ức chế cạnh tranh với ATP thông qua mạng lưới liên kết hydrogen và tương tác kỵ nước đặc thù S...pi với amino acid Met793.
• Cung cấp luận cứ khoa học vững chắc khẳng định giá trị y học của nguồn dược liệu bản địa Việt Nam trong hỗ trợ điều trị ung thư.
• Đặt nền tảng cho việc phát triển các dòng thuốc ức chế EGFR thế hệ mới với hiệu quả cao và giảm thiểu độc tính.

Đóng góp lớn nhất của luận văn là giải mã bản chất tương tác phân tử của thảo dược dân gian, tạo tiền đề khai thác hiệu quả gần 4.000 loài cây thuốc Việt Nam. Các bước tiếp theo cần triển khai kiểm chứng in vitro trong vòng 6 đến 12 tháng tới và hoàn thiện mô phỏng động lực học phân tử giai đoạn 2026-2028. Các nhà nghiên cứu và cơ sở y dược quan tâm có thể tiếp cận toàn văn công trình tại Thư viện Đại học Quy Nhơn để hợp tác phát triển các thử nghiệm chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Trong những năm gần đây, ung thư đã và đang là căn bệnh gây ra tỉ lệ tử vong cao trên toàn thế giới. Trong y khoa, ung thư là thuật ngữ chung dùng để mô tả một nhóm các bệnh phản ánh những sự thay đổi bất thường về sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào một cách không kiểm soát, chúng xâm lấn các mô hay di căn qua hệ thống bạch huyết và mạch máu. Di căn là nguyên nhân chính gây tử vong chính do ung thư 1.

Với sự phát triển của khoa học hiện đại, quá trình chữa trị ung thư đang dần chuyển hướng từ việc sử dụng những phương pháp như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị,… gây ra các tác dụng phụ xấu cho người bệnh sang việc xác định các thụ thể protein gây bệnh và đưa các thuốc mục tiêu tác động vào protein đó 2-4, từ đó thúc đẩy quá trình chết tế bào ung thư, hạn chế việc ảnh hưởng tới các tế bào khỏe mạnh, nhờ vậy giúp nâng cao hiệu quả điều trị. Hàng trăm phân tử sinh học trong cơ thể người được xác định liên quan đến ung thư, trong đó có thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) đã được chỉ ra có liên quan đến nhiều loại ung thư ở người như ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer  NSCLC) 5 , ung thư gan 6, ung thư đại trực tràng (Colorectal cancer CRC) 7, ung thư nội mạc tử cung 8,. Việc ức chế sự hoạt động của miền tyrosine kinase trong thụ thể EGFR (Tyrosine Kinase domain of Epidermal Growth Factor Receptor, viết tắt là EGFRTK) bởi các phân tử có kích thước nhỏ hoặc trung bình đã được chứng minh là một phương pháp nhắm đích hiệu quả trong điều trị ung thư 9. Nhiều phân tử thuốc tổng hợp đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration  FDA) công nhận, cho phép sử dụng trong quá trình điều trị ung thư có liên quan đến EGFR, tiêu biểu như gefitinib, erlotinib, lapatinib nhưng kết quả lâm sàng cho thấy, 2 những thuốc tổng hợp này vẫn có nhiều tác dụng phụ không mong muốn 10,11.

Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu công bố về tác dụng của các hợp chất thiên nhiên trong việc hỗ trợ và điều trị ung thư. Hơn một nửa số thuốc được phê duyệt từ năm 1994 đến nay dựa trên các sản phẩm tự nhiên 12,13. Việt Nam chúng ta có thảm thực vật phong phú và đa dạng với khoảng gần 14.000 loài thực vật bậc cao, trong đó có khoảng gần 4.000 loài được sử dụng làm thuốc trong y học cổ truyền 14. Đó chính là một nguồn dược liệu tự nhiên đáng quý và cần được nghiên cứu để phát triển thành thuốc.

Trong số các cây thuốc quý, cây Xạ đen (tên khoa học là Celastrus hindsii Benth) và cây An xoa (tên khoa học là Helicteres hirsuta Loureiro) đã từ lâu được sử dụng trong các bài thuốc cổ truyền để điều trị các bệnh như chống viêm, kháng khuẩn, hạ đường huyết, rối loạn dạ dày, bệnh truyền nhiễm, viêm khớp, chống các quá trình oxy hóa và đặc biệt là hạn chế sự phát triển của bệnh ung thư 15- 17. Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo về thành phần cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất trong cây Xạ đen và cây An xoa được công bố đã chỉ ra trong hai loại cây này có chứa nhiều các hợp chất polyphenolic tự nhiên như flavonoid, steroid, terpenoid,… có hoạt tính kháng các bệnh khác nhau, bao gồm cả ung thư 16-25.