Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. TỔNG QUAN VỀ TRẦM CẢM 1. Lịch sử trầm cảm Từ thời Ai Cập Cổ Đại (hơn 3000 năm trước Công Nguyên), trầm cảm đã được mô tả ở Đức vua Saul trong Kinh Cựu Ước. Lúc đó, người ta cho rằng đó là sự trừng phạt của Chúa Trời nên các linh mục là những nhà trị liệu.
Đến thế kỷ thứ IV trước Công Nguyên, Hippocrates đã đưa ra thuật ngữ “Melancholia-sầu uất” và nhấn mạnh vai trò rối loạn cân bằng thể dịch trong bệnh sinh trầm cảm [125]. Thời Cổ Đại, trầm cảm đã được công nhận là một căn bệnh phổ biến và được mô tả bằng các tên gọi khác nhau. Các nguyên nhân của căn bệnh này đã được suy đoán là tương tác giữa khí, môi trường và bốn thể dịch của cơ thể (hơi trong dạ dày, đờm, mật vàng và mật đen) [125]. Đến thế kỷ XIX, nhiều Bác sĩ như Esquirol (1820), Samuel Tuke (1813) và Henry Maudsley (1868) đã cố gắng để xác định nguyên nhân, tính chất và trình bày các triệu chứng của chứng “u uất”.
Sau thế kỷ XIX, chứng “u uất” bắt đầu được xem như là một căn bệnh độc lập [125]. Năm 1992, một phiên bản sửa đổi phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD- 10) của Tổ chức Y tế Thế giới, cùng với các phiên bản sửa đổi hướng dẫn chẩn đoán và thống kê của Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ đề xuất trầm cảm được xếp vào nhóm rối loạn cảm xúc và xếp ở mục F30-F39 theo danh mục ICD-10 [125]. Khái niệm trầm cảm Trầm cảm (Depression) là quá trình ức chế toàn bộ hoạt động tâm thần, một trạng thái cảm xúc buồn bã, chán nản. Trầm cảm có nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh phức tạp.
Trầm cảm điển hình thường được biểu hiện bằng giảm khí sắc, mất mọi quan tâm hay thích thú, giảm năng lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi; các biểu hiện này tồn tại ít nhất là 2 tuần. Ngoài ra, còn có các triệu chứng khác như giảm sự tập trung chú ý, giảm tính tự trọng và lòng tự tin, ý tưởng bị tội và không xứng đáng, nhìn vào tương lai ảm đạm bi quan, có ý tưởng và hành vi tự huỷ hoại hoặc tự sát [5]. Trầm cảm có khuynh hướng tiến triển thành mạn tính, tái diễn thành nhiều đợt. Triệu chứng có thể biểu hiện từ mức độ nhẹ đến mức độ nặng và thường đòi hỏi phải điều trị toàn diện và lâu dài [1], [16], [45].
Bệnh sinh trầm cảm Cho đến nay bệnh sinh của trầm cảm còn có nhiều quan điểm khác nhau, cơ chế bệnh sinh trầm cảm được cho là có liên quan chặt chẽ đến cơ chế hoạt động qua khớp nối thần kinh (synapse). Công trình tiên phong của Otto Loewi và những nhà khoa học khác, nghiên cứu về cơ chế thông tin giữa các tế bào thần kinh thông qua phương tiện chủ yếu là sự truyền các tín hiệu hoá học [1], [45]. Các tiền chất dẫn truyền thần kinh được vận chuyển từ máu vào não (A), chuyển đổi thành chất dẫn truyền thông qua các quá trình enzym và được lưu trữ trong các túi tiếp hợp (B). Các chất dẫn truyền được giải phóng vào khe tiếp hợp (C), nơi chúng phản ứng với các tự thụ thể trước synapse để điều chỉnh tổng hợp và giải phóng hoặc với các thụ thể sau synapse để tạo ra các sự kiện của tầng truyền tín hiệu xuôi dòng (D).
Sơ đồ synapse thần kinh và các bước truyền tín hiệu hoá học Các phân tử chất dẫn truyền thần kinh không băng qua màng sau khớp nối thần kinh nhưng lại gây cảm ứng một loạt các phản ứng thông qua sự gắn chúng vào các thụ thể bề mặt trong màng tế bào thần kinh sau khớp nối và chúng thường cặp đôi với protein gắn nucleotide guanine (protein G). Những hiện tượng đầu tiên bên 5 trong tế bào sẽ gây ra sự phosphoryl hoá các protein kinases và sau đó chúng sẽ điều hoà nhiều phản ứng sinh học cũng như kiểm soát các chức năng của não bộ trong thời gian ngắn và dài qua việc điều hoà các kênh ion thần kinh, điều hoà các thụ thể, phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh và cuối cùng là điện thế hoá synapse thần kinh [1], [102]. Rối loạn chức năng ở một hay nhiều khâu trong tiến trình vận chuyển tín hiệu hoá học này có thể là cơ chế gây ra trầm cảm. Mặt khác ngày nay người ta đã biết rõ rằng các cơ chế này là cơ chế tác động của thuốc chống trầm cảm [1], [45], [59], [102].
Cách nay 30 năm, gợi ý rằng các triệu chứng chủ yếu của trầm cảm là do tình trạng giảm sút chức năng của các chất dẫn truyền thần kinh monoaminergic ở não, trong khi hưng cảm được nghĩ là do sự gia tăng chức năng quá mức các monoamine tại các synapse thần kinh quan trọng trong não [1], [53], [109]. Các protein vận chuyển đóng vai trò quan trọng trong việc dẫn truyền monoaminergic: chúng làm giảm số lượng chất dẫn truyền thần kinh trong synapse do đó sẽ làm giảm tác động của những chất dẫn truyền thần kinh này lên các thụ thể ở trước và sau synapse [1], [45], [84], [113]. Ngày nay, đã có sự thống nhất về việc giảm chức năng các protein vận chuyển trong bệnh lý trầm cảm và hiện tượng này không xuất hiện trong các rối loạn tâm thần khác [1], [45], [83], [97]. Những kết quả này đã dẫn đến sự hình thành giả thiết phân tử và tế bào đối với trầm cảm.
Giả thiết này cho rằng các đường dẫn truyền tín hiệu đóng vai trò mấu chốt trong hệ thần kinh trung ương và trầm cảm [1], [45]. Tuy nhiên, hiện nay chưa có giả thuyết nào giải thích được đầy đủ cơ chế bệnh sinh của trầm cảm. Nhiều tác giả đã khái quát giải thích cơ chế bệnh sinh trầm cảm theo 2 nhóm giả thuyết [16]: 1. Các giả thuyết về sinh học a.
Di truyền: các nghiên cứu về gia đình đã chỉ ra rằng người họ hàng thế hệ 1 (bố, mẹ, con, anh, chị, em ruột) của bệnh nhân trầm cảm, có nguy cơ bị trầm cảm cao hơn gấp 2 đến 3 lần so với người họ hàng thế hệ 2 (con chú, con bác, con cô, con câu, con dì) trở lên. Các nghiên cứu về con nuôi đã chứng minh vai trò của di truyền trong bệnh trầm cảm là rất cao. Nghiên cứu các cặp sinh đôi cùng trứng cho thấy; nếu có một người bị bệnh trầm cảm thì nguy cơ người kia cũng bị trầm cảm là 6 50%; còn ở những cặp sinh đôi khác trứng, nếu một người bị trầm cảm thì nguy cơ bị bệnh ở người kia chỉ là 10-25%. Qua đó chúng ta thấy yếu tố di truyền đóng vai trò rất quan trọng trong bệnh sinh của trầm cảm nhưng không phải là tất cả [16].
Tuy nhiên, sự di truyền này không tuân theo định luật Menden cổ điển, nên làm cho người ta nghĩ rằng chỉ có một vị trí gen chủ yếu duy nhất. Những vấn đề khác cũng có thể nảy sinh do khó khăn trong việc xác định kiểu hình (phenotype) lâm sàng vì có thể tồn tại các dạng bản sao kiểu hình (phenotypecopy) [45]. Bất chấp những vấn đề này đã có những tiến bộ đáng kể trong những năm vừa qua trong những nghiên cứu về liên kết gen ở rối loạn lưỡng cực và những vùng nghi vấn đã được xác định trên nhiễm sắc thể 4, 5, 12, 18, 21 và nhiễm sắc thể giới tính X [114]. Những phát hiện gần đây về sự phân bố các kiểu di truyền (genotype) khác nhau về tính đa hình (polymorphism) của thụ thể 5 – HT2A ở những bệnh nhân bị trầm cảm tái phát theo mùa đã ủng hộ quan điểm về tính không đồng nhất về nguyên nhân và di truyền [1], [45].
Mặc dù giới tính nữ có nguy cơ mắc chứng trầm cảm nặng cao hơn nam giới, nhưng vẫn chưa rõ liệu giới tính có điều chỉnh tác động căn nguyên của các yếu tố di truyền lên trầm cảm hay không. Tuy nhiên, tính di truyền dường như quan trọng ở nữ hơn là nam giới và đây là hiện tượng cần chú ý trong các nghiên cứu liên kết gen và nghiên cứu kết hợp trong tương lai [78]. Rối loạn chất dẫn truyền thần kinh: Nhiều nghiên cứu đã nhận thấy các thay đổi về nồng độ của các chất dẫn truyền thần kinh trung ương như: serotonin, noradrenalin, dopamin… trong máu, nước tiểu và dịch não tủy trong trầm cảm. Các bất thường này cho phép chúng ta nghĩ rằng trầm cảm là sự phối hợp bất thường của các amine sinh học [13], [16].
Người ta nhận thấy trong trầm cảm nồng độ serotonin tại khe synapse thần kinh ở vỏ não giảm sút rõ rệt so với người bình thường. Bên cạnh đó, nồng độ các sản phẩm chuyển hóa của serotonin trong máu, dịch não tủy cũng giảm thấp rõ rệt. Mật độ thụ thể beta adrenergic giảm sút đáng kể so với người bình thường và nhiều bằng chứng cho thấy hoạt tính của dopamin giảm trong trầm cảm và tăng trong hưng cảm [13], [16]. Rối loạn nội tiết: Những rối loạn về hormone như thay đổi nồng độ cortisol, hormone tăng trưởng (GH) và hormone tuyến giáp, cho thấy có sự rối loạn chức năng ở 7 trục hạ đồi–tuyến yên–thượng thận (HPA: Hypothalamus - Pitutary - Adrenal Axis) hay rối loạn sự điều hoà chức năng tuyến giáp.
Những kết quả khảo sát và phân tích hệ HPA thống nhất cho thấy có một tỷ lệ đáng kể những bệnh nhân trầm cảm tăng tiết cortisol trong giai đoạn trầm cảm nhưng trở lại bình thường sau khi hồi phục [45], [106]. Các quan sát bao gồm: hiện tượng tăng tiết hormone phóng thích corticotropin (CRH) ở hạ đồi và sự khiếm khuyết trong điều hoà ngược glucocorticoid, tăng nồng độ cortisol, giảm ức chế trục HPA khi cho glucocorticoid ngoại sinh ở bệnh nhân trầm cảm [45], [71], [73]. Nhiều phân tích gần đây hình thành giả thuyết rằng giảm tín hiệu của thụ thể corticosteroid là cơ chế chính trong bệnh sinh của trầm cảm [45], [72]. Bệnh nhân trầm cảm tái diễn có đáp ứng GH cùn mòn và có thể được giải thích là do giảm độ nhạy cảm thụ thể DA (gây kích thích với apomorphine) hay giảm độ nhạy cảm thụ thể α2 – adrenergic (gây kích thích với clonidine) [45].
Tuy nhiên, khi gây kích thích với những tác nhân chọn lọc đối với những thụ thể α2 – adrenergic khác nhau thì lại gây đáp ứng GH bình thường. Do đó, người ta nghĩ đến có một bất thường nội sinh bên trong hệ thống GH nhằm đối kháng lại sự giảm độ nhạy cảm các thụ thể α2 – adrenergic [45]. Mối liên hệ giữa hormone tuyến giáp và các chất dẫn truyền thần kinh, người ta thấy nếu cho hormone tuyến giáp thì sẽ làm tăng phóng thích serotonin ở vỏ não [45].
