ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là một trong những căn bệnh hàng đầu gây tổn thất nặng nề về sức khỏe, tài chính và gánh nặng cho ngành y tế. Hiện nay, có nhiều dược chất được tiếp cận để điều trị căn bệnh này, cùng nhiều phương pháp và thuốc làm giảm các triệu chứng bệnh, ngăn cản sự di căn và giảm ảnh hưởng hay điều chỉnh các chức năng cơ thể. Bên cạnh việc áp dụng các phương pháp mới, sử dụng phù hợp dược chất hay cải tiến phương pháp bào chế mới để đưa thuốc đến mục tiêu, thì việc tìm ra những dẫn chất mới mở ra nhiều cơ hội để phát hiện và đưa vào nghiên cứu điều trị cho căn bệnh này. Curcumin là chất tự nhiên có hoạt tính được nghiên cứu, đưa vào sử dụng rất phổ biến từ xưa và ngày nay còn đang được nghiên cứu phát triển hơn nữa về các tính năng của nó đặc biệt là nghiên cứu trong điều trị ung thư.
Bên cạnh curcumin, vòng pyrazol có mặt trong nhiều cấu trúc của thuốc trên thị trường với tác dụng đa dạng như thuốc giảm đau, chống viêm [55], thuốc chống ung thư [40], kháng khuẩn [7], thuốc kháng virus [18],… cho thấy vòng pyrazol có hoạt tính tốt. Kết hợp khung curcumin và pyrazol nghiên cứu này với sự thay đổi cấu trúc curcumin tạo nên các dẫn chất mới để cải thiện nhược điểm của curcumin và mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới khi kết hợp với các khung cấu trúc khác. Bằng phương pháp tổng hợp hóa học, phát triển từ đề tài tổng hợp các chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl (MACs) [1], bằng cách ghép và thay đổi nhóm thế với mong muốn có tác dụng kháng ung thư tốt hơn, từ đó hình thành nghiên cứu: “Tổng hợp và khảo sát hoạt tính độc tế bào của các chất tương đồng curcumin từ các dẫn chất phenylhydrazin” với mong muốn tạo ra các dẫn chất có tác dụng tốt trên tế bào ung thư và có thể áp dụng trong trị liệu. Mục tiêu cụ thể - Tổng hợp các chất tương đồng curcumin có vòng 1H-pyrazol từ các dẫn chất phenylhydrazin (phenylhydrazin và 4-methoxyphenylhydrazin).
Tinh khiết và xác định cấu trúc các chất tổng hợp được. - Khảo sát hoạt tính độc tế bào của các chất in vitro trên dòng tế bào ung thư MCF-7. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Curcumin–Cấu trúc phân tử Cấu trúc–chức năng Curcumin là dẫn chất polyphenol, chiết xuất từ củ nghệ (Curcuma longa L. Curcumin được sử dụng như một loại gia vị, tinh thể màu vàng cam, thực tế không tan trong nước và ether, tan được trong ethanol, dimethyl sulfoxid, và aceton [42], [64].
Mối liên quan về cấu trúc tác dụng hình 1.1 Mối liên quan cấu trúc và tác động của curcumin. Khung vòng thơm kiểu catechol A: khung phenyl kỵ nước có khả năng tương tác với protein tế bào thông qua liên kết van der Waals tại vị trí kỵ nước của tế bào. Nhóm methoxy và hydroxy tạo liên kết hydro ở 2 đầu của phân tử, có tác dụng trung hòa gốc tự do [25], [53]. Hoạt động chống oxy hóa và phản ứng gốc tự do của curcumin liên quan chặt chẽ với phenolic O-H và C-H.
Cơ chế chống oxy hóa của curcumin dựa trên sự tách rời nguyên tử H từ nhóm phenolic, không dựa trên trung tâm nhóm CH2 trong liên kết heptadien [56]. Khung 1,3-diketon B: nhóm carbonyl tồn tại dạng hỗ biến keto-enol có thể tạo thành sáu vị trí liên kết hydro tạo điều kiện cho các tương tác liên kết hydro với các vị trí hoạt động của protein tế bào, do đó mở rộng số lượng tương tác với các vị trí gắn protein [24], [29]. Các kim loại như Cu (II), Fe (II) hoặc Pb (II) có khả năng tạo phức chelat qua nhóm diketo [6].2 Dạng keto và enol của curcumin. Khung liên kết olefin C: mạch carbon chưa bão hòa, nối các vòng thơm với khung 1,3-diketon liên kết cộng hóa trị là trung tâm tác động theo cơ chế Michael với tác nhân ái nhân [9].
Khung C cần thiết cho hoạt động chống nhiễm khuẩn, điều chỉnh hoạt động kháng khuẩn [11]. Tính chất Các nghiên cứu trước đây cho thấy có sự khác biệt về hàm lượng curcumin giữa các dòng khác nhau của loài C. Curcumin chứa khoảng 70% diferuloylmethan, 20% demethoxycurcumin và 10% bisdemethoxycurcumin [41] (Hình 1. Một số đặc tính về curcumin được thể hiện ở bảng 1.3 Cấu trúc các curcuminnoid.1 Một số đặc tính về curcumin.
Công thức phân tử C21H20O6 Khối lượng phân tử 368,37 g/mol Nhiệt độ nóng chảy 183 oC Phạm vi hấp thụ bước sóng 408–500 nm Bước sóng cực đại hấp thu 425 nm Hệ số phân bố n-octanol–nước 2,3 Số trung tâm nhận liên kết hydro 6 Số trung tâm cho liên kết hydro 2 Số liên kết tự quay 8 Quy tắc 5 Lipinski Không vi phạm Curcumin có nhiều tác động, cho phép tạo thành các tương tác đa dạng với protein tế bào [25]. Curcumin hấp thu kém, chuyển hóa lần đầu qua gan và đào thải chủ yếu qua phân, 1/3 trong số đó ở dạng không chuyển hóa, do đó có sinh khả dụng thấp [50], [70].2 Tác dụng curcumin Củ nghệ có thành phần chính là curcumin được sử dụng từ hàng ngàn năm trước trong việc điều trị các bệnh khác nhau [43] có hiệu quả, với nguyên liệu rẻ tiền và phổ biến. Đã có nhiều tài liệu cho thấy curcumin có khả năng kháng nấm, kháng virus, chất chống oxy hóa, chống viêm và các bệnh khác nhau [69], bên cạnh đó kết quả cho thấy curcumin an toàn ngay cả khi sử dụng liều cao [31], [62]. Nghiên cứu sâu rộng đã chứng minh cơ chế mà stress oxy hóa kéo dài (oxidative stress) có thể dẫn đến viêm mãn tính, do đó có thể gây ra nhiều bệnh mãn tính bao gồm cả bệnh tim mạch, bệnh thần kinh, bệnh phổi, bệnh tiểu đường và các bệnh ung thư [47].
Nghiên cứu mới nhất cho thấy curcumin tác động phòng ngừa chống lại COVID-19 do làm tăng khả năng miễn dịch tế bào bằng cách ức chế sự xâm nhập của mầm bệnh, ức chế sự gắn kết của virus với tế bào chủ, ức chế con đường nội bào trong tế bào chủ, … [17]. Những kết quả dưới đây cho biết một số tác động điển hình của curcumin:. Tác dụng chống oxy hóa Curcumin có tác dụng chống oxy hóa bằng cách trung hòa gốc tự do [45]. Việc chống oxy hóa nhờ vào kiểm soát tổn thương DNA và đảo ngược quá trình peroxy hóa lipid qua trung gian gốc tự do [52], nghiên cứu trên chuột cho thấy curcumin ức chế độc tính amyloid nội bào ở liều nhỏ thông qua việc loại bỏ gốc tự do [66].
Curcumin còn có tác động tăng cường hoạt động của các enzym chống oxy hóa [20]. Cũng nhờ tác động chống oxy hóa này mà các nghiên cứu được đề cập chứng minh rõ về tác động chống ung thư của curcumin.4 Liên quan cấu trúc–tác dụng của curcumin Hệ thống 1,3-diketon của curcumin như một chất chống oxy hóa mạnh có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ oxid nitric. Các đặc tính điều trị của curcumin trong các tình trạng bệnh lý khác, có thể được giải thích một phần bởi khả năng loại bỏ oxid nitric [44]. Tác động chống viêm Tình trạng căng thẳng kéo dài dẫn đến mất cân bằng các phản ứng oxy hóa gây tổn hại tế bào và các phân tử sinh học dẫn đến tình trạng viêm và các bệnh khác [19].
Hiện nay con người đang hướng đến sử dụng các loại thuốc kháng viêm tự nhiên để thay thế thuốc kháng viêm NSAIDs để tránh các tác dụng phụ của nhóm thuốc này. Đáng kể đến là nghiên cứu curcumin trên mô hình động vật, curcumin ức chế chuyển hóa acid arachidonic và tình trạng viêm ở biểu bì da thông qua điều chỉnh các enzym cyclooxygenase và lipoxygenase [26], [54]. Curcumin đã cho thấy một tác dụng quan trọng trong việc ngăn chặn quá trình viêm, thông qua thay đổi hoặc ức chế các con đường phân tử khác nhau. Curcumin cho thấy có tác dụng ức chế viêm cấp tính và mãn tính, vì nó ngăn chặn hình thành các enzym như COX-2 [5] và chất tiền viêm cytokin [58].
Tác động bảo vệ dạ dày Đối với dạ dày, curcumin làm giảm tình trạng loét và các biến chứng liên quan như: cải thiện các yếu tố bảo vệ dạ dày, ngăn ngừa tình trạng viêm, chống lại các yếu tố gây kích thích dạ dày [33]. Như ta đã biết nếu bụng đói sử dụng acid acetylsalicylic (aspirin) thì gây tổn thương đến lớp niêm mạc dạ dày, trong khi dùng chung với. curcumin thì không gây tổn thương đến niêm mạc dạ dày [23]. Bên cạnh đó, curcumin phối hợp với omeprazol có vai trò ngăn ngừa sự phát triển tổn thương dạ dày trong giai đoạn cấp tính của viêm loét dạ dày [3].
Tác dụng chống ung thư Ngoài khả năng chống oxy hóa, curcumin còn hoạt động trên một số con đường truyền tín hiệu tế bào, các enzym khác nhau, hệ thống miễn dịch, quá trình xơ vữa động mạch, tạo mạch và bám dính tế bào [70]. Curcumin có hoạt tính kháng ung thư đầy tiềm năng với khả năng gây độc tế bào được nghiên cứu và chứng minh trong bệnh ung thư ruột kết [15], tác dụng kháng khối u [49], kháng viêm [4], chống oxy hóa [36], và hội chứng suy giảm trí nhớ [37],… Bên cạnh đó curcumin còn là tác nhân hỗ trợ kết hợp với các dược chất khác để tăng cường hoạt động chống khối u, như phối hợp với gemcitabin để điều trị ung thư tuyến tụy cho thấy hiệu quả tích cực trong điều trị và kiểm soát sự tiến triển của ung thư [59], [28]. Cyclooxygenase và lipoxygenase có tác dụng ức chế hệ thống miễn dịch. Curcumin ức chế chuyển hóa phụ thuộc cyclooxygenase của acid arachidonic thành prostaglandin và chuyển hóa acid arachidonic bằng lipoxygenase.
Do đó, curcumin có thể giúp hệ thống miễn dịch tránh khỏi sự ức chế gây ra bởi các khối u hoặc chất kích thích khối u [27]. Curcumin có khả năng can thiệp vào một số con đường sinh hóa liên quan đến sự tăng sinh và sống sót của các tế bào ung thư thông qua các liên kết trực tiếp và gián tiếp tới các mục tiêu khác nhau, bao gồm các yếu tố phiên mã, yếu tố tăng trưởng, acid nucleic và một số protein có liên quan đến quá trình dẫn truyền tín hiệu tế bào [51]. Curcumin trong một nghiên cứu về tác động chống ung thư cho thấy (i) khả năng ức chế sự tăng sinh mạch, ngăn chặn việc cung cấp máu đến các mô tân sinh và do đó làm chậm sự phát triển của khối u và (ii) tăng cường sửa chữa DNA bị hỏng hoặc giải độc [38]. Cơ chế tác dụng của curcumin trong điều trị các loại ung thư khác nhau vẫn đang được nghiên cứu.
Vai trò curcumin là trung gian thông qua sự ức chế một số con đường tín hiệu tế bào ở nhiều cấp độ.