Nghiên Cứu Thiết Kế và Tổng Hợp Các Acid Hydroxamic Mang Khung Quinazolin Hướng Tác Dụng Kháng Tế Bào Ung Thư

• Tác giả: Đoàn Thanh Hiếu
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Học
• Đề tài: Thiết Kế và Tổng Hợp Các Acid Hydroxamic Mang Khung Quinazolin Chống Ung Thư
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• 1. CHƯƠNG 1: HISTON DEACETYLASE VÀ CÁC CHẤT ỨC CHẾ HISTON DEACETYLASE
• 1.1. Histon deacetylase và vai trò đối với ung thư
• 1.2. Các chất ức chế histon deacetylase
• 1.3. QUINAZOLIN VÀ DẪN CHẤT
• 1.3.1. Cấu trúc, tính chất
• 1.3.2. Hoạt tính sinh học
• 1.3.3. Các phương pháp tổng hợp
• 1.4. PROTEIN DOCKING VÀ ỨNG DỤNG TRONG THIẾT KẾ THUỐC
• 1.4.1. Giới thiệu về protein docking và ứng dụng trong thiết kế thuốc
• 1.4.2. Qui trình docking
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu cho nghiên cứu docking, dự đoán dược động học - độc tính
• 2.2. Nguyên liệu sử dụng cho tổng hợp hóa học
• 2.3. Nguyên liệu sử dụng cho thử hoạt tính sinh học
• 2.4. TRANG THIẾT BỊ
• 2.4.1. Trang thiết bị cho nghiên cứu docking, dự đoán dược động học – độc tính
• 2.4.2. Trang thiết bị cho tổng hợp hóa học và xác định cấu trúc
• 2.4.3. Trang thiết bị cho thử hoạt tính sinh học
• 2.5. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.5.1. Nội dung nghiên cứu
• 2.5.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. KẾT QUẢ THIẾT KẾ CẤU TRÚC, DỰ ĐOÁN TƯƠNG TÁC, TỔNG HỢP HÓA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC
• 3.1.1. Kết quả thiết kế cấu trúc và dự đoán tương tác của các chất với HDAC2
• 3.1.2. Kết quả tổng hợp hóa học
• 3.1.3. Kết quả phân tích dữ liệu phổ
• 3.2. KẾT QUẢ THỬ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM, ĐỘC TÍNH TẾ BÀO VÀ DỰ ĐOÁN MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – ĐỘC TÍNH
• 3.2.1. Kết quả thử tác dụng ức chế enzym và gây độc tế bào
• 3.2.2. Kết quả dự đoán một số thông số dược động học và độc tính
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC VÀ KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC
• 4.1. Tổng hợp hóa học
• 4.2. Khẳng định cấu trúc
• 4.3. BÀN LUẬN VỀ LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
• 4.3.1. Hoạt tính sinh học của các dãy chất Ia-h, IIa-d và IIIa-d
• 4.3.2. Hoạt tính sinh học của các dãy chất IVa-i, Va-i và VIa-c
• 4.3.3. Hoạt tính sinh học của các dãy chất VIIa-i và VIIIa-i
• 4.3.4. Liên quan cấu trúc – tác dụng của các dẫn chất
• 4.4. BÀN LUẬN VỀ CÁC HỢP CHẤT TIỀM NĂNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 4.4.1. Bàn luận về các hợp chất tiềm năng
• 4.4.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Acid Hydroxamic Mang Khung Quinazolin

Nghiên cứu về acid hydroxamic mang khung quinazolin đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực điều trị ung thư. Các hợp chất này có khả năng ức chế enzym histon deacetylase (HDAC), một trong những mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư. Việc thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mới có thể mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư hiệu quả hơn.

1.1. Tầm Quan Trọng Của Acid Hydroxamic Trong Điều Trị Ung Thư

Acid hydroxamic là nhóm hợp chất có khả năng ức chế HDAC, giúp điều chỉnh quá trình acetyl hóa histon. Điều này có thể làm thay đổi biểu hiện gen và ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.

1.2. Khung Quinazolin Tiềm Năng Trong Nghiên Cứu Dược Phẩm

Khung quinazolin có cấu trúc hóa học độc đáo, giàu điện tử, phù hợp để tương tác với các enzym HDAC. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn chất quinazolin có hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm khả năng chống ung thư.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Acid Hydroxamic

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc phát triển các acid hydroxamic mang khung quinazolin vẫn gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như tính ổn định, khả năng hấp thu và độc tính của các hợp chất mới cần được nghiên cứu kỹ lưỡng.

2.1. Tính Ổn Định Của Các Hợp Chất Mới

Tính ổn định của các acid hydroxamic trong môi trường sinh học là một yếu tố quan trọng. Nghiên cứu cần xác định các điều kiện tối ưu để bảo đảm hoạt tính của các hợp chất này.

2.2. Độc Tính và Tác Dụng Phụ Của Acid Hydroxamic

Độc tính của các hợp chất mới cần được đánh giá để đảm bảo an toàn cho người sử dụng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng sẽ giúp xác định mức độ an toàn của các acid hydroxamic.

III. Phương Pháp Thiết Kế và Tổng Hợp Acid Hydroxamic

Phương pháp thiết kế và tổng hợp các acid hydroxamic mang khung quinazolin bao gồm nhiều bước quan trọng. Các kỹ thuật hiện đại như protein docking và dự đoán dược động học được áp dụng để tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất.

3.1. Kỹ Thuật Protein Docking Trong Thiết Kế Thuốc

Kỹ thuật protein docking giúp dự đoán tương tác giữa các acid hydroxamic và enzym HDAC. Điều này cho phép tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất nhằm tăng cường hiệu quả điều trị.

3.2. Dự Đoán Dược Động Học và Độc Tính

Dự đoán dược động học giúp xác định khả năng hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ của các acid hydroxamic. Điều này rất quan trọng để đánh giá tính khả thi của các hợp chất trong điều trị ung thư.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy các acid hydroxamic mang khung quinazolin có khả năng ức chế enzym HDAC và tác dụng kháng tế bào ung thư. Các thử nghiệm in vitro và in vivo đã chứng minh hiệu quả của các hợp chất này.

4.1. Kết Quả Thử Nghiệm In Vitro

Các thử nghiệm in vitro cho thấy các acid hydroxamic mới có khả năng ức chế HDAC và gây độc tế bào ung thư. Kết quả này mở ra hướng đi mới trong phát triển thuốc điều trị ung thư.

4.2. Ứng Dụng Trong Lâm Sàng

Các acid hydroxamic mang khung quinazolin có tiềm năng ứng dụng trong lâm sàng. Nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc đánh giá hiệu quả và an toàn của các hợp chất này trên người bệnh.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu Acid Hydroxamic

Nghiên cứu về acid hydroxamic mang khung quinazolin hứa hẹn sẽ mang lại những bước tiến mới trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc và đánh giá hiệu quả lâm sàng.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu Dược Phẩm

Tương lai của nghiên cứu dược phẩm sẽ phụ thuộc vào khả năng phát triển các hợp chất mới có hiệu quả cao và an toàn. Các acid hydroxamic mang khung quinazolin có thể là một trong những lựa chọn tiềm năng.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Hướng nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc phát triển các acid hydroxamic mới và đánh giá tác dụng của chúng trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu lâm sàng sẽ là bước quan trọng để đưa các hợp chất này vào thực tiễn.