Nghiên Cứu Đặc Điểm Rối Loạn Lipid Máu và Đột Biến Gen LDLR ở Bệnh Nhân Nhồi Máu Cơ Tim Cấp

Nghiên cứu rối loạn lipid máu do đột biến gen ldlr và hiệu quả rosuvastatin trong kiểm soát LDL-C ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim sớm.

• Tác giả: Nguyễn Minh Hoàng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Trung Kiên
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
• Chuyên ngành: Nội Khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Đặc Điểm Rối Loạn Lipid Máu và Đột Biến Gen LDLR ở Bệnh Nhân Nhồi Máu Cơ Tim Cấp
• Loại tài liệu: Luận Văn Chuyên Khoa Cấp II
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Cần Thơ

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Đại cương về nhồi máu cơ tim cấp
• 1.2. Rối loạn lipid máu
• 1.3. Gen LDLR và protein LDLr
• 1.4. Kiểm soát rối loạn LDL-c ở phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 1.5. Tình hình nghiên cứu về rối loạn lipid máu ở phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Xác định tỷ lệ, mức độ và phân loại các dạng rối loạn lipid máu ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 3.3. Xác định tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen LDLR ở phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 3.4. Đánh giá kết quả kiểm soát LDL-c bằng rosuvastatin ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm có tăng LDL-c và một số yếu tố liên quan
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Xác định tỷ lệ, mức độ và phân loại các dạng rối loạn lipid máu ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 4.3. Xác định tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen LDLR ở phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm
• 4.4. Đánh giá kết quả kiểm soát LDL-c bằng rosuvastatin ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm có tăng LDL-c
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Rối Loạn Lipid Máu

Nghiên cứu về rối loạn lipid máu và đột biến gen LDLR là một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. Rối loạn lipid máu có thể dẫn đến nhiều bệnh lý nghiêm trọng, đặc biệt là nhồi máu cơ tim cấp. Việc hiểu rõ về mối liên hệ giữa các yếu tố này giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân.

1.1. Định Nghĩa Rối Loạn Lipid Máu

Rối loạn lipid máu được định nghĩa là sự tăng bất thường của cholesterol và triglycerid trong máu. Điều này có thể dẫn đến tình trạng xơ vữa động mạch, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

1.2. Vai Trò Của Gen LDLR Trong Rối Loạn Lipid

Gen LDLR mã hóa cho thụ thể lipoprotein trọng lượng thấp, có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ LDL-cholesterol khỏi máu. Đột biến trong gen này có thể dẫn đến tăng cholesterol trong máu, làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

II. Vấn Đề Rối Loạn Lipid Máu Ở Bệnh Nhân Nhồi Máu Cơ Tim Cấp

Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến nhồi máu cơ tim cấp. Việc xác định và điều trị kịp thời tình trạng này là rất cần thiết để giảm thiểu nguy cơ cho bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân có cholesterol xấu cao có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn.

2.1. Tình Hình Rối Loạn Lipid Ở Bệnh Nhân Nhồi Máu

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp là rất cao. Điều này cho thấy sự cần thiết phải kiểm soát lipid máu để giảm thiểu nguy cơ tái phát.

2.2. Các Yếu Tố Nguy Cơ Liên Quan

Ngoài rối loạn lipid máu, các yếu tố như di truyền, lối sống không lành mạnh cũng góp phần làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Việc nhận diện các yếu tố này là rất quan trọng trong việc điều trị.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Rối Loạn Lipid Và Đột Biến Gen LDLR

Nghiên cứu này sử dụng các phương pháp hiện đại để xác định tỷ lệ và mức độ rối loạn lipid máu cũng như đột biến gen LDLR ở bệnh nhân. Việc áp dụng các phương pháp này giúp cung cấp thông tin chính xác và đáng tin cậy.

3.1. Phương Pháp Xét Nghiệm Lipid Máu

Xét nghiệm lipid máu được thực hiện để đo nồng độ cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-c và LDL-c. Kết quả xét nghiệm giúp đánh giá tình trạng rối loạn lipid máu của bệnh nhân.

3.2. Phương Pháp Xác Định Đột Biến Gen

Phương pháp PCR được sử dụng để xác định các đột biến trong gen LDLR. Điều này giúp phát hiện sớm các trường hợp có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Về Rối Loạn Lipid Và Đột Biến Gen LDLR

Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa rối loạn lipid máu và đột biến gen LDLR ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Việc kiểm soát lipid máu có thể giúp cải thiện tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.

4.1. Tỷ Lệ Rối Loạn Lipid Ở Bệnh Nhân

Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp là rất cao, với nhiều bệnh nhân có nồng độ LDL-c vượt mức cho phép. Điều này cho thấy sự cần thiết phải kiểm soát lipid máu.

4.2. Đặc Điểm Đột Biến Gen LDLR

Nghiên cứu xác định tỷ lệ đột biến gen LDLR ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Kết quả cho thấy rằng những bệnh nhân có đột biến gen này có nguy cơ cao hơn mắc bệnh tim mạch.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Trong Điều Trị Rối Loạn Lipid

Việc điều trị rối loạn lipid máu là rất quan trọng trong việc giảm thiểu nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Sử dụng thuốc như rosuvastatin có thể giúp kiểm soát nồng độ LDL-c hiệu quả.

5.1. Phác Đồ Điều Trị Rối Loạn Lipid

Phác đồ điều trị rối loạn lipid máu bao gồm việc sử dụng thuốc statin để giảm nồng độ LDL-c. Điều này giúp cải thiện tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.

5.2. Theo Dõi Kết Quả Điều Trị

Theo dõi nồng độ lipid máu sau điều trị là rất cần thiết để đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị. Điều này giúp điều chỉnh kịp thời nếu cần thiết.

VI. Kết Luận Và Tương Lai Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu về rối loạn lipid máu và đột biến gen LDLR ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp mở ra hướng đi mới trong việc chẩn đoán và điều trị. Cần tiếp tục nghiên cứu để tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

6.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu

Nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về mối liên hệ giữa rối loạn lipid máu và bệnh tim mạch. Điều này giúp nâng cao nhận thức và cải thiện điều trị cho bệnh nhân.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định các yếu tố nguy cơ khác và phát triển các phương pháp điều trị mới. Điều này sẽ giúp cải thiện sức khỏe cộng đồng và giảm thiểu tỷ lệ mắc bệnh tim mạch.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Bệnh tim mạch và đặc biệt là nhồi máu cơ tim cấp hiện nay vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo các thống kê dịch tễ học tim mạch, ước tính cứ mỗi 40 giây lại có một ca nhồi máu cơ tim cấp mới xuất hiện, đồng thời xu hướng trẻ hóa bệnh lý này đang gia tăng rõ rệt khi có khoảng 20% nam giới và 28% nữ giới mắc biến cố mạch vành sớm do ảnh hưởng trực tiếp từ yếu tố tiền sử gia đình. Trong đó, đột biến gen thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp chiếm khoảng 85% các trường hợp tăng cholesterol máu gia đình, tạo ra sự tích tụ mảng xơ vữa động mạch tiến triển nhanh và gây đột tử hoặc nhồi máu cơ tim sớm ngay từ lứa tuổi thanh thiếu niên hoặc trước 55 tuổi ở nam và trước 65 tuổi ở nữ.

Trước thực trạng cấp thiết đó, công trình nghiên cứu được triển khai với ba mục tiêu trọng tâm:

1. Xác định tỷ lệ, mức độ và phân loại các dạng rối loạn lipid máu ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm.
2. Xác định tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen LDLR cùng các yếu tố liên quan ở phả hệ gia đình.
3. Đánh giá kết quả kiểm soát nồng độ LDL-c huyết tương bằng rosuvastatin qua các mốc thời gian can thiệp.

Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Nội Tim mạch - Lão học thuộc Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh phối hợp cùng Phòng xét nghiệm Sinh học phân tử Trường Đại học Y Dược Cần Thơ trong giai đoạn từ tháng 4 năm 2021 đến tháng 4 năm 2022. Công trình mang giá trị thực tiễn to lớn khi khảo sát toàn diện trên 99 đối tượng thuộc 4 phả hệ 3 thế hệ, giúp thiết lập quy trình tầm soát di truyền sớm, ngăn chặn nguy cơ tử vong tim mạch lên đến 96% ở người trẻ tuổi có mang gen bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết sinh hóa mạch máu và di truyền học phân tử hiện đại:

• Cơ chế chuyển hóa lipid và thụ thể LDLR: Protein thụ thể LDLR nằm trên bề mặt tế bào gan đóng vai trò trung tâm trong việc nhận diện Apolipoprotein B100 để thu hồi và dị hóa các hạt LDL-c khỏi tuần hoàn. Khi có đột biến gen mã hóa trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 19 (vùng 19p13.2), số lượng hoặc chức năng thụ thể suy giảm nghiêm trọng, dẫn đến nồng độ LDL-c tích tụ vượt ngưỡng sinh lý bình thường.
• Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng cholesterol máu gia đình: Áp dụng hệ thống thang điểm chẩn đoán chuẩn mực của Mạng lưới Duyên hải Hà Lan kết hợp hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC) và Hội Xơ vữa động mạch Châu Âu (EAS) 2019, phân tầng nguy cơ tim mạch để xác định ngưỡng LDL-c mục tiêu cần đạt.
• Phân loại rối loạn lipid máu: Dựa trên tiêu chuẩn của Ban Điều trị Người trưởng thành Hoa Kỳ (NCEP - ATP III) và phân loại thực hành lâm sàng của Hội Tim mạch học Việt Nam kết hợp bảng phân loại dạng rối loạn của Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu.

Các khái niệm then chốt trong nghiên cứu bao gồm: Nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm (nam <55 tuổi, nữ <65 tuổi), Rối loạn lipid máu hỗn hợp, Đa hình đơn nucleotide (SNP), và Thể đột biến gen LDLR dị hợp tử hoặc đồng hợp tử.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả cắt ngang kết hợp can thiệp lâm sàng không nhóm chứng theo dõi dọc trong 12 tuần:

• Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu: Nghiên cứu áp dụng công thức ước lượng một tỷ lệ với hệ số tin cậy 95% và sai số tương đối 10%. Dựa trên tỷ lệ mang đột biến gen LDLR gia đình trong các nghiên cứu tham chiếu là 65,3%, cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 87 đối tượng. Tác giả đã tiến hành thu thập toàn bộ 99 thành viên thuộc 3 thế hệ (bậc 1: cha mẹ; bậc 2: anh chị em; bậc 3: con cháu) của 4 phả hệ bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm có LDL-c ban đầu ≥ 4,0 mmol/L (155 mg/dL). Chọn mẫu bệnh nhân chỉ số theo phương pháp ngẫu nhiên và chọn mẫu phả hệ theo phương pháp chọn chủ đích toàn bộ.
• Quy trình cận lâm sàng và phân tích gen: Định lượng trực tiếp các chỉ số lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-c) và tính LDL-c theo công thức Friedewald trên hệ thống máy sinh hóa tự động AU 480 và Architect. Kỹ thuật tách chiết DNA bằng kit Exgene Blood SV mini, kiểm tra độ tinh sạch qua đo quang phổ bước sóng 260/280 nm, điện di trên gel agarose 1,5% và khuếch đại chuỗi PCR để giải trình tự các exon và intron đích trên gen LDLR.
• Phân tích thống kê: Dữ liệu được mã hóa và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0, sử dụng kiểm định Chi bình phương cho biến định tính, kiểm định Student t-test hoặc Mann-Whitney U cho biến định lượng, lấy ngưỡng ý nghĩa p < 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Khảo sát trên 99 thành viên thuộc 4 phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm đã ghi nhận những kết quả nổi bật:

1. Tỷ lệ rối loạn lipid máu rất cao trong phả hệ: Có đến 71,7% tổng số thành viên phả hệ mắc rối loạn lipid máu. Trong đó, rối loạn tăng LDL-c và tăng cholesterol toàn phần chiếm ưu thế chủ đạo. Đặc biệt, tỷ lệ thành viên dưới 20 tuổi chiếm đến 26,3% và nhóm 40-49 tuổi chiếm 25,3% trong toàn bộ mẫu nghiên cứu (tuổi trung bình 37,30 ± 18,46 tuổi; nhỏ nhất 7 tuổi, lớn nhất 72 tuổi).
2. Đặc điểm dịch tễ và các yếu tố nguy cơ tim mạch: Tỷ lệ nam giới chiếm 56,6% và nữ giới chiếm 43,4%. Về nơi cư trú, 80,8% đối tượng sống tại khu vực nông thôn và 99,0% là dân tộc Kinh. Các yếu tố nguy cơ đi kèm bao gồm: 37,4% không duy trì rèn luyện thể lực thường xuyên, 36,4% thừa cân, 31,3% tăng tỷ số vòng bụng/vòng mông, 19,2% tăng vòng bụng, 11,1% hút thuốc lá, 10,1% tăng huyết áp, 8,1% béo phì, 8,1% đã có tiền sử nhồi máu cơ tim và 7,1% mắc đái tháo đường.
3. Phát hiện đột biến gen LDLR: Đã xác định được các biến dị di truyền đặc hiệu trên exon 4 (như đột biến c.664T>C) và vùng intron 7 (IVS7 +10 C>G) của gen LDLR phân bố qua các thế hệ phả hệ theo quy luật di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-c ở nhóm mang đột biến gen cao hơn rõ rệt so với nhóm không mang đột biến (p < 0,05).
4. Hiệu quả hạ LDL-c của Rosuvastatin: Sau 12 tuần điều trị với phác đồ kiểm soát bằng rosuvastatin 10 mg đến 20 mg/ngày kết hợp điều chỉnh lối sống, nồng độ LDL-c trung bình huyết tương giảm mạnh trên 40% đến 50% so với thời điểm trước can thiệp, giúp tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ LDL-c mục tiêu tăng lên đáng kể mà không ghi nhận biến cố tăng men gan AST, ALT vượt quá 4 lần giới hạn trên.

Thảo luận kết quả

Tỷ lệ rối loạn lipid máu 71,7% trong nghiên cứu này hoàn toàn tương đồng với các công bố của nhiều tác giả trong và ngoài nước khi khảo sát trên quần thể gia đình có người thân mắc bệnh mạch vành sớm. Cơ chế sinh bệnh học được giải thích do sự suy giảm thanh thải lipoprotein tỷ trọng thấp ở gan khi mang các alen khiếm khuyết LDLR, khiến nồng độ cholesterol tự do và este hóa trong máu tăng vọt ngay từ thời thơ ấu.

Khi đối chiếu với y văn quốc tế, tỷ lệ phát hiện đột biến gen LDLR trong nghiên cứu này tương thích với nghiên cứu của Humphries SE tại Anh ghi nhận 57,7% bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình mang đột biến gen, và nghiên cứu của Hoàng Thị Yến tại Việt Nam ghi nhận tỷ lệ mang gen bệnh trong các thế hệ phả hệ đạt 65,3%. Điều này khẳng định tính ổn định của mô hình di truyền trội nhiễm sắc thể thường, nơi nguy cơ truyền gen bệnh cho đời sau lên đến 50% ở mỗi lần sinh.

Dữ liệu của nghiên cứu có thể được trực quan hóa tối ưu thông qua hệ thống biểu đồ và bảng phân tích:

• Biểu đồ hình tròn thể hiện tỷ lệ 71,7% rối loạn lipid máu tổng thể trong phả hệ.
• Sơ đồ cây phả hệ 3 thế hệ mô tả đường truyền đột biến gen LDLR từ đời ông bà, cha mẹ sang con cháu.
• Bảng so sánh đa chiều giữa nồng độ LDL-c ban đầu và sau 4, 8, 12 tuần can thiệp bằng rosuvastatin phân theo từng phân nhóm tuổi và thể đột biến.
• Biểu đồ cột chồng minh họa tỷ lệ kiểm soát đạt mục tiêu điều trị theo từng phân tầng nguy cơ tim mạch.

Về mặt lâm sàng, can thiệp sớm bằng rosuvastatin chứng minh vai trò then chốt trong việc ức chế cạnh tranh men HMG-CoA reductase, kích thích biểu hiện bù trừ các thụ thể LDLR còn chức năng tại màng tế bào gan, qua đó làm sạch hiệu quả lượng mỡ máu lưu hành.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các phát hiện thực nghiệm, luận văn đưa ra 4 nhóm giải pháp hành động cụ thể nhằm nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị biến cố tim mạch sớm:

1. Thiết lập quy trình sàng lọc phả hệ tầng bậc (Cascade Screening): Ban Giám đốc các Bệnh viện Đa khoa tuyến tỉnh và Trung tâm Tim mạch cần triển khai ngay quy trình xét nghiệm lipid máu toàn phần và phân tích gen cho 100% người thân bậc 1, bậc 2 của bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp dưới 55 tuổi ở nam và dưới 65 tuổi ở nữ. Mục tiêu tầm soát đạt tối thiểu 90% thân nhân trong vòng 3 tháng đầu sau biến cố chỉ số.
2. Tối ưu hóa phác đồ hạ lipid máu cường độ cao bằng statin: Các bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Nội khoa cần chỉ định sớm liệu pháp statin mạnh như Rosuvastatin liều 10 mg đến 20 mg/ngày ngay khi phát hiện tăng LDL-c ở thành viên phả hệ, phối hợp thêm Ezetimibe 10 mg nếu sau 8 đến 12 tuần chưa đạt mức LDL-c mục tiêu (< 1,8 mmol/L hoặc < 1,4 mmol/L tùy phân tầng nguy cơ).
3. Mở rộng năng lực xét nghiệm sinh học phân tử tại các cơ sở y tế vùng: Sở Y tế phối hợp cùng các Trường Đại học Y Dược đầu tư trang thiết bị PCR và chuyển giao kỹ thuật giải trình tự gen LDLR, PCSK9 và ApoB cho các bệnh viện tuyến tỉnh nhằm giảm chi phí xét nghiệm và rút ngắn thời gian chẩn đoán gen dưới 14 ngày làm việc.
4. Tổ chức chương trình giáo dục truyền thông và thay đổi lối sống cộng đồng: Trạm Y tế xã, phường phối hợp với Hội Tim mạch triển khai chương trình can thiệp dinh dưỡng giảm chất béo bão hòa, hạn chế cholesterol khẩu phần dưới 200 mg/ngày, hướng dẫn tập luyện thể dục tối thiểu 30 phút/ngày và ít nhất 3 lần/tuần cho các gia đình có yếu tố nguy cơ tim mạch cao.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu cung cấp khối lượng dữ liệu quý giá cho 4 nhóm đối tượng trọng điểm:

• Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch, Hồi sức cấp cứu và Nội tiết: Nắm vững tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng tăng cholesterol máu gia đình, nhận diện dấu hiệu nhồi máu cơ tim xuất hiện sớm và áp dụng hiệu quả phác đồ kiểm soát LDL-c tích cực bằng Rosuvastatin.
• Các nhà nghiên cứu Di truyền Y học và Sinh học phân tử: Khai thác quy trình kỹ thuật khuếch đại chuỗi PCR, thiết kế mồi chuyên biệt giải trình tự các exon và intron trên gen LDLR, phục vụ cho các đề tài phân tích biến dị gen trên quần thể người Việt Nam.
• Học viên sau đại học (Bác sĩ Chuyên khoa II, Chuyên khoa I, Thạc sĩ, Bác sĩ Nội trú): Sử dụng làm tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng kết hợp phả hệ, cách xử lý số liệu thống kê y sinh học và cách viết luận văn chuyên ngành Nội khoa.
• Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách dự phòng tim mạch: Xây dựng hướng dẫn chẩn đoán quốc gia về sàng lọc bệnh lý di truyền tim mạch sớm tại cộng đồng, góp phần tối ưu hóa chi phí điều trị biến chứng tim mạch nặng nề.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cần phải tầm soát đột biến gen LDLR ở người thân bệnh nhân nhồi máu cơ tim sớm?
Đột biến gen LDLR di truyền theo tính trội trên nhiễm sắc thể thường, khiến 50% con cháu của người bệnh có nguy cơ thừa hưởng gen đột biến. Việc tầm soát di truyền giúp phát hiện sớm tình trạng tăng LDL-c tiềm ẩn ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng, cho phép can thiệp thuốc kịp thời và ngăn ngừa nguy cơ đột tử tim mạch tới 96% ở người trẻ tuổi.

2. Rosuvastatin có hiệu quả như thế nào trong việc kiểm soát LDL-c ở bệnh nhân có đột biến gen LDLR?
Rosuvastatin là statin tổng hợp có hoạt lực mạnh, ức chế chọn lọc men HMG-CoA reductase và tăng cường mật độ thụ thể LDLR trên tế bào gan. Trong nghiên cứu, việc sử dụng liều 10 mg đến 20 mg/ngày trong 12 tuần giúp giảm từ 40% đến 50% nồng độ LDL-c huyết tương, đưa đa số bệnh nhân đạt nồng độ mục tiêu điều trị mà không gây tổn thương men gan nghiêm trọng.

3. Ngưỡng chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm được quy định ở độ tuổi nào?
Theo định nghĩa và khuyến cáo thực hành lâm sàng quốc tế cũng như của Hội Tim mạch Việt Nam, biến cố nhồi máu cơ tim cấp được xác định là xuất hiện sớm khi người bệnh mắc biến cố mạch vành ở độ tuổi dưới 55 tuổi đối với nam giới và dưới 65 tuổi đối với nữ giới.

4. Trẻ em trong phả hệ gia đình có người mang đột biến gen LDLR nên bắt đầu tầm soát và điều trị từ khi nào?
Trẻ em thuộc gia đình có tiền sử tăng cholesterol máu nên được làm xét nghiệm định lượng bilan lipid máu từ 8 đến 10 tuổi. Nếu nồng độ LDL-c tăng cao dai dẳng trên 3,5 mmol/L hoặc 4,0 mmol/L kèm yếu tố nguy cơ, hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu khuyến cáo có thể bắt đầu điều trị statin liều thấp kết hợp dinh dưỡng từ năm 10 tuổi.

5. Nếu kết quả xét nghiệm gen LDLR âm tính thì thành viên trong phả hệ có cần kiểm tra mỡ máu định kỳ không?
Rất cần thiết. Dù không mang đột biến đã khảo sát trên gen LDLR, đối tượng vẫn có thể mắc rối loạn lipid máu do đột biến trên các gen khác như ApoB, PCSK9 hoặc do các yếu tố đa gen kết hợp lối sống không lành mạnh, hút thuốc lá và thừa cân béo phì. Vì vậy việc kiểm tra định kỳ hàng năm là bắt buộc.

Kết luận

• Luận văn đã xác định tỷ lệ rối loạn lipid máu chiếm mức rất cao (71,7%) ở các thành viên thuộc phả hệ gia đình bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm tại Trà Vinh.
• Công trình chứng minh quy luật di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường của các biến thể gen LDLR (như đột biến exon 4 c.664T>C và intron 7 IVS7 +10 C>G), tạo cơ sở khoa học cho phương pháp sàng lọc phả hệ tầng bậc.
• Khẳng định tính an toàn và hiệu lực vượt trội của liệu pháp Rosuvastatin 10 mg đến 20 mg/ngày trong việc hạ sâu nồng độ LDL-c huyết tương sau 12 tuần can thiệp.
• Cung cấp mô hình phối hợp chuẩn xác giữa thăm khám lâm sàng tim mạch học và phân tích sinh học phân tử tại các bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh.
• Kêu gọi các bác sĩ lâm sàng và cơ quan y tế chủ động áp dụng quy trình tầm soát gen sớm cho mọi phả hệ tim mạch nhằm bảo vệ sức khỏe và kéo dài tuổi thọ cho cộng đồng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về nhồi máu cơ tim cấp 1. Định nghĩa nhồi máu cơ tim cấp Theo định nghĩa toàn cầu lần thứ tư năm 2018 về nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp: thuật ngữ nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng khi có tình trạng tổn thương cơ tim cấp tính với bằng chứng lâm sàng thiếu máu cơ tim cục bộ cấp cùng với sự tăng và/ hoặc giảm dấu ấn sinh học ở tim, ưa chuộng là troponin tim độ nhạy cao với ít nhất lớn hơn 99% bách phân vị giới hạn trên của bình thường; kèm theo ít nhất một trong các yếu tố sau [57]: - Triệu chứng cơ năng của thiếu máu cơ tim cục bộ (đau thắt ngực). - Sóng ST-T thay đổi mới hoặc coi như mới có ý nghĩa hoặc block nhánh trái trong điện tim 12 chuyển đạo.

- Tiến triển của sóng Q bệnh lý. - Có bằng chứng hình ảnh mới của cơ tim mất chức năng sống hoặc rối loạn vận động vùng trong bệnh cảnh phù hợp với thiếu máu cục bộ. - Có huyết khối động mạch vành khi chụp mạch vành hoặc khi khám nghiệm tử thi. Gọi là nhồi máu cơ tim cấp xuất hiện sớm khi bệnh nhân mắc bệnh ở độ tuổi nam <55 tuổi và nữ <65 tuổi [15], [48], [57].

Phân loại nhồi máu cơ tim cấp Trên lâm sàng, nhồi máu cơ tim được chia thành 5 týp dựa vào bệnh học, lâm sàng [1], [57]: - Týp 1: NMCT do xơ vữa mạch vành tiến triển cấp tính liên quan thiếu máu do biến cố mạch vành nguyên phát như bong mảng vữa và/hoặc nứt, rách hoặc tách thành mạch vành. Đây là týp NMCT tự nhiên bao gồm: nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên và nhồi máu cơ tim cấp ST không chênh lên. 4 + Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên: ban đầu cũng thường là huyết khối trắng gây bít hẹp không hoàn toàn, bít hẹp mức độ nặng + Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên: ban đầu là huyết khối trắng, sau đó hình thành huyết khối đỏ hoàn chỉnh (gồm hồng cầu, tiểu cầu) gây bít hẹp hoàn toàn lòng mạch vành. - Týp 2: NMCT thứ phát sau thiếu máu do mất cân bằng cung cầu oxy, thường xảy ra trên các bệnh nhân có bệnh mạch vành ổn định đã biết, đột ngột xuất hiện các biến cố mới ví dụ xuất huyết tiêu hóa gây giảm đột ngột hemoglobin, hoặc nhịp tim nhanh dai dẳng,.

- Týp 3: đột tử do tim, với triệu chứng nghi ngờ thiếu máu cơ tim kèm với thay đổi điện tâm đồ khả năng là mới xuất hiện hoặc rung thất, nhưng tử vong trước khi mẫu máu đánh giá dấu ấn sinh học có thể được lấy, hoặc trước khi chỉ điểm sinh học của tim tăng lên ở mức có thể xác định được, hoặc nhồi máu cơ tim được phát hiện bởi khám nghiệm sau tử vong. - Týp 4: NMCT có liên quan đến chụp mạch vành qua da: + Týp 4a: NMCT liên quan đến can thiệp động mạch vành qua da diễn ra trong 48 giờ sau can thiệp. NMCT týp 4 được xác định khi tăng troponin hơn 5 lần 99th URL (upper reference limit - giới hạn tham chiếu) trên ở bệnh nhân có giá trị nền bình thường và ở bệnh nhân có tăng troponin trước can thiệp và mức troponin ổn định (không thay đổi quá 20%), cTn sau can thiệp phải tăng hơn 20%. Tuy nhiên, giá trị troponin sau can thiệp vẫn phải hơn 5 lần 99th URL.

+ Týp 4b: NMCT do huyết khối trong stent xác định bằng chụp mạch hoặc mổ tử thi. Vấn đề quan trọng là xác định thời điểm huyết khối stent từ lúc can thiệp mạch vành qua da. Phân loại theo thời gian gồm: Cấp từ 0-24 giờ, bán cấp >24 giờ đến 30 ngày, muộn: >30 ngày đến 1 năm; và rất muộn: >1 năm [1], [57]. 5 + Týp 4c: NMCT do tái hẹp trong stent.

Đôi khi NMCT có thể xảy ra sau khi đã can thiệp mạch vành qua da có thể tái hẹp trong stent, có thể hẹp lại sau khi nong bóng qua da. - Týp 5: NMCT liên quan đến phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành. Bệnh nhân NMCT liên quan đến phẫu thuật bắc cầu nối mạch vành phải có nồng độ troponin >10 lần giá trị 99th URL ở các bệnh nhân có nồng độ troponin nền bình thường. Ở các bệnh nhân có troponin trước can thiệp bình thường và ổn định (thay đổi ≤20%), sau can thiệp troponin phải tăng >20%, và giá trị tuyệt đối troponin vẫn phải trên 10 lần 99th URL.

Trừ trường hợp bệnh nhân có xuất hiện sóng Q bệnh lý mới troponin chỉ cần lớn hơn 5 lần 99th URL [1], [57]. Rối loạn lipid máu 1. Vai trò và dạng vận chuyển của lipid máu trong cơ thể Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, là nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào, là tiền chất của các hormon steroid và acid mật. Lipid trong cơ thể người gồm 3 nhóm chính: cholesterol, triglycerid, phospholipid [6].

Dạng cholesterol tuần hoàn chủ yếu trong cơ thể là cholesterol ester và triglycerid đều không tan trong nước. Để tuần hoàn trong môi trường nước cholesterol kết hợp với phospholipid và protein gọi là lipoprotein. Có 5 loại lipoprotein: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-c), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-c) [6]. Chức năng của các lipoprotein là vận chuyển các loại lipid đi khắp cơ thể.

VLDL và LDL vận chuyển cholesterol vào tế bào, HDL chuyển cholesterol từ trong tế bào ra ngoài tế bào vì vậy HDL là yếu tố chống vữa xơ động mạch. Khi tính hoà tan của các lipoprotein bị rối loạn hoặc sự vận 6 chuyển của chúng bị chậm trễ sẽ dẫn đến tình trạng ứ đọng các phân tử có nhiều lipid, một trong những nguyên nhân gây xơ vữa động mạch [6]. Định nghĩa rối loạn lipid máu Rối loạn lipid máu (RLLPM) có thể được định nghĩa như sự tăng bất thường cholesterol và/hoặc triglycerid trong máu, và/hoặc sự giảm nồng độ HDL-c, hoặc tăng nồng độ LDL-c làm tăng quá trình xơ vữa động mạch [6]. Chẩn đoán rối loạn lipid máu Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm các thành phần lipid máu: cholesterol toàn phần (CT), triglycerid (TG), HDL-c, LDL-c.

Trong đó, cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-c được đo trực tiếp; giá trị CT và TG phản ánh cholesterol và TG ở tất cả các lipoprotein đang lưu hành gồm chylomicron, VLDL, IDL và HDL [3], [6]. LDL-c được tính theo công thức Friedewald như sau: (khi chỉ số TG <4,5mmol/L hay <397mg/dL) [6]. LDL-c (mmol/L) = CT – HDL-c – TG/2,2. Đánh giá rối loạn lipid máu theo Hội tim mạch Việt Nam Thành phần lipid máu Bình thường (mmol/L) Rối loạn (mmol/L) Cholesterol <5,2 ≥5,2 Triglycerid <1,7 ≥1,7 HDL-c >1,0 ≤1,0 LDL-c <3,1 ≥3,1 (Nguồn Hội Tim mạch học Việt Nam 2015 [3]) 1.

Phân loại rối loạn lipid máu Có nhiều cách phân loại rối loạn lipid máu: theo nguyên nhân, theo mức độ hay phân loại theo các dạng rối loạn lipid máu [6], [25], [32]. Phân loại theo nguyên nhân - Rối loạn lipid máu nguyên phát: chiếm phần lớn các trường hợp, thường không tìm thấy nguyên nhân có thể do rối loạn đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức CT, TG, LDL-c hoặc giảm tổng hợp HDL-c [32]. - Rối loạn lipid máu thứ phát: thường có nguyên nhân, đa phần là do thuốc hoặc do hậu quả của những bệnh khác [32]. Phân loại theo mức độ rối loạn lipid máu Hiện nay, hầu hết các quốc gia trên thế giới đều phân loại mức độ rối loạn lipid máu máu theo chương trình giáo dục cholesterol, Ban điều trị người trưởng thành (NCEP – ATP III) của Hoa Kỳ [25], [32].

Phân loại mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP – ATP III [25]. Giá trị Lipid máu Phân loại mmol/L mg/dL <1,7 <150 Bình thường 1,7–2,25 150–199 Tăng giới hạn TG 2,26–5,63 200–499 Tăng cao ≥5,64 ≥500 Tăng rất cao <5,18 <200 Mức mong muốn CT 5,19–6,18 200–239 Tăng cao giới hạn ≥6,19 ≥240 Tăng cao <2,59 <100 Tối ưu 2,59–3,35 100–129 Gần mức bình thường LDL-c 3,36–4,14 130–159 Tăng cao giới hạn 4,15–4,88 160–189 Tăng cao ≥4,89 ≥190 Tăng rất cao <1,0 <40 Thấp HDL-c ≥1,3 ≥50 Cao 8 1. Phân loại theo dạng rối loạn lipid máu Nhiều cách phân loại về các dạng RLLPM. Có phân loại chú ý vào sự mô tả tình trạng RLLPM, có phân loại hướng vào việc xử trí trong thực hành lâm sàng.

Phân loại có tính chất mô tả tình trạng RLLPM là phân loại của Fredrickson. Phân loại này thiếu thành phần quan trọng của lipid máu là HDL-c và tương đối khó áp dụng trong thực hành lâm sàng. Phân loại của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu đơn giản hơn và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn: tăng CT đơn thuần, tăng TG đơn thuần, tăng cả CT và TG. Hiện tại, trong thực hành lâm sàng RLLPM được xem xét từng thành phần và tập trung vào LDL-c, TG, HDL-c [21], [66].

Các dạng rối loạn lipid máu theo phân loại quốc tế Fredrickson - Týp I - Tăng chylomicron: bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn hoạt tính lipoprotein lipase làm chậm quá trình thoái hóa chylomicron. - Týp II - Tăng LDL: týp IIa - Tăng cholesterol đơn thuần: bệnh di truyền có hai thể là thể đa gen gây khuyết tật receptor LDL và thể gia đình do di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn apoB100; týp IIb - Tăng cholesterol kết hợp tăng nhẹ triglycerid trong LDL và VLDL, quá sản apoB100. - Týp III - Tăng IDL: do rối loạn apoE làm chậm thoái hóa IDL kèm với tăng tổng hợp apoB. Nguyên nhân do bất thường về gen, có thể kèm theo béo phì hoặc chế độ ăn không hợp lý.

- Týp IV - Tăng VLDL: bệnh di truyền đơn gen trội hoặc thiếu gen kèm với béo phì, ngộ độ rượu, ăn nhiều glucid, không dung nạp glucose, đái tháo đường. Bệnh gây tăng vừa và nhẹ triglycerid nội sinh, cholesterol bình thường hoặc tăng do liên quan tới VLDL, HDL-c thấp tương ứng với mức tăng triglycerid máu. 9 - Týp V - Tăng VLDL và CM (tăng triglycerid đơn thuần): tăng vừa và nặng triglycerid máu. Trong týp I, bệnh nhân cholesterol máu bình thường hoặc thấp còn týp V có nồng độ cholesterol máu tăng nhẹ do sự có mặt của các VLDL có chứa cholesterol.

Các dạng rối loạn lipid máu theo phân loại của Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu Phân loại các dạng rối loạn lipid máu của Hiệp hội Xơ vữa mạch Châu Âu đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn gồm: tăng cholesterol đơn thuần, tăng triglycerid đơn thuần, tăng cả CT và TG [21].