Đặc điểm kiểu hình và kết quả điều trị cơn cấp rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh ở trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

Nghiên cứu đặc điểm và kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tìm hiểu phương pháp điều trị hiệu quả cho trẻ em.

• Người hướng dẫn: Tiến Sĩ, Bác Sĩ, Người Thầy (Không Rõ Tên)
• Trường học: Đại Học
• Chuyên ngành: Nhi Khoa
• Đề tài: Đặc Điểm Kiểu Hình Và Kết Quả Điều Trị Cơn Cấp Rối Loạn Chuyển Hóa Acid Béo Bẩm Sinh Ở Trẻ Em Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Rối Loạn Chuyển Hóa Acid Béo Bẩm Sinh 55 ký tự

Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh là một nhóm các rối loạn di truyền ảnh hưởng đến khả năng cơ thể chuyển hóa acid béo thành năng lượng. Điều này xảy ra do thiếu hụt các enzyme cần thiết cho quá trình beta-oxy hóa, gây ra sự tích tụ acid béo và các chất độc hại khác trong cơ thể. Các rối loạn này có thể biểu hiện ở nhiều mức độ nghiêm trọng khác nhau, từ nhẹ đến đe dọa tính mạng, đặc biệt ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Việc chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị kịp thời là rất quan trọng để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Theo tài liệu nghiên cứu, việc phát hiện sớm các rối loạn này thông qua sàng lọc sơ sinh đóng vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu các biến chứng nguy hiểm.

1.1. Định nghĩa Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh

Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh (RLCDABBS) là một nhóm bệnh lý di truyền hiếm gặp, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng chuyển hóa acid béo của cơ thể. Acid béo là nguồn năng lượng quan trọng, đặc biệt trong thời gian nhịn ăn hoặc khi cơ thể cần năng lượng cao. RLCDABBS khiến cơ thể không thể sử dụng hiệu quả acid béo, dẫn đến các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Bệnh viện Nhi Trung Ương đang triển khai nhiều nghiên cứu nhằm tìm hiểu rõ hơn về đặc điểm lâm sàng và di truyền của nhóm bệnh này.

1.2. Phân loại Các Dạng Rối loạn Chuyển Hóa Phổ biến

Có nhiều loại RLCDABBS khác nhau, mỗi loại liên quan đến một enzyme cụ thể trong quá trình chuyển hóa acid béo. Một số dạng phổ biến bao gồm MCADD (Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), VLCADD (Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), và LC-FAOD (Long-chain fatty acid oxidation disorders). Mỗi loại có những đặc điểm riêng về triệu chứng, mức độ nghiêm trọng và phương pháp điều trị, đòi hỏi chẩn đoán chính xác để có hướng can thiệp phù hợp.

II. Nguyên Nhân và Cơ Chế Bệnh Sinh Rối Loạn Chuyển Hóa 58 ký tự

Nguyên nhân chính gây ra rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh là do đột biến gen. Các gen này mã hóa các enzyme quan trọng trong quá trình chuyển hóa acid béo. Khi một gen bị đột biến, enzyme tương ứng sẽ không hoạt động bình thường, dẫn đến sự tích tụ acid béo và các chất độc hại khác. Cơ chế bệnh sinh phức tạp liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm sự thiếu hụt năng lượng tế bào, tổn thương các cơ quan và hệ thần kinh do tích tụ các chất độc hại. Theo nghiên cứu từ Đại Học y Hà Nội, di truyền đóng vai trò then chốt trong việc xác định nguy cơ mắc bệnh ở trẻ em.

2.1. Di truyền và vai trò của đột biến gen trong bệnh

Di truyền đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của RLCDABBS. Hầu hết các rối loạn này được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là trẻ chỉ mắc bệnh khi nhận được hai bản sao gen đột biến từ cả bố và mẹ. Nếu trẻ chỉ nhận một bản sao gen đột biến, trẻ sẽ là người mang gen bệnh nhưng không biểu hiện triệu chứng. Việc xác định các gen đột biến liên quan đến bệnh là rất quan trọng để tư vấn di truyền và sàng lọc cho các gia đình có nguy cơ.

2.2. Ảnh hưởng của Rối Loạn Chuyển Hóa lên các cơ quan

Rối loạn chuyển hóa acid béo có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là tim, gan, cơ và não. Sự thiếu hụt năng lượng và tích tụ các chất độc hại có thể gây ra các triệu chứng như suy tim, gan to, yếu cơ, chậm phát triển và các vấn đề thần kinh. Mức độ ảnh hưởng và các triệu chứng cụ thể phụ thuộc vào loại RLCDABBS và mức độ nghiêm trọng của bệnh.

2.3. Vai trò của Carnitine trong rối loạn chuyển hóa acid béo

Carnitine đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển acid béo vào ty thể, nơi chúng được chuyển hóa thành năng lượng. Một số RLCDABBS liên quan đến sự thiếu hụt carnitine hoặc các vấn đề trong quá trình vận chuyển carnitine. Trong những trường hợp này, bổ sung carnitine có thể giúp cải thiện quá trình chuyển hóa acid béo và giảm các triệu chứng của bệnh.

III. Cách Chẩn Đoán Rối Loạn Chuyển Hóa Acid Béo 55 ký tự

Chẩn đoán sớm rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh rất quan trọng để có thể bắt đầu điều trị kịp thời và ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm. Phương pháp chẩn đoán bao gồm sàng lọc sơ sinh, xét nghiệm máu và nước tiểu, và xét nghiệm di truyền. Sàng lọc sơ sinh giúp phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, trước khi các triệu chứng xuất hiện. Các xét nghiệm khác giúp xác định loại RLCDABBS và đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh. Bệnh viện Nhi Trung Ương đã và đang triển khai các kỹ thuật chẩn đoán tiên tiến để phát hiện sớm các rối loạn này.

3.1. Sàng lọc sơ sinh Phát hiện sớm bệnh ở trẻ nhỏ

Sàng lọc sơ sinh là một xét nghiệm quan trọng được thực hiện trong vòng vài ngày sau khi sinh để phát hiện các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, bao gồm RLCDABBS. Xét nghiệm này thường được thực hiện bằng cách lấy một vài giọt máu từ gót chân của trẻ sơ sinh và phân tích các chất chuyển hóa liên quan đến RLCDABBS. Phát hiện sớm thông qua sàng lọc sơ sinh có thể giúp ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng.

3.2. Xét nghiệm máu và nước tiểu để xác định loại bệnh

Các xét nghiệm máu và nước tiểu có thể giúp xác định loại RLCDABBS bằng cách phân tích các chất chuyển hóa đặc trưng cho từng loại bệnh. Ví dụ, xét nghiệm acylcarnitine trong máu có thể giúp xác định nhiều loại RLCDABBS khác nhau. Các xét nghiệm khác có thể bao gồm phân tích acid hữu cơ trong nước tiểu và xét nghiệm chức năng enzyme để đánh giá hoạt động của các enzyme liên quan đến chuyển hóa acid béo.

3.3. Xét nghiệm di truyền Xác định đột biến gen gây bệnh

Xét nghiệm di truyền có thể được sử dụng để xác định các gen đột biến gây ra RLCDABBS. Xét nghiệm này có thể giúp xác định loại RLCDABBS, xác nhận chẩn đoán và cung cấp thông tin để tư vấn di truyền cho các gia đình có nguy cơ. Xét nghiệm di truyền có thể được thực hiện trên mẫu máu hoặc mẫu mô.

IV. Phương Pháp Điều Trị Rối Loạn Chuyển Hóa Acid Béo 57 ký tự

Điều trị rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh tập trung vào việc kiểm soát các triệu chứng, ngăn ngừa các biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính bao gồm thay đổi chế độ ăn, bổ sung dinh dưỡng và dùng thuốc. Việc tuân thủ nghiêm ngặt chế độ điều trị là rất quan trọng để kiểm soát bệnh và ngăn ngừa các biến chứng nguy hiểm. Các bác sĩ tại Bệnh viện Nhi Trung Ương đã xây dựng nhiều phác đồ điều trị hiệu quả cho các bệnh nhi mắc phải RLCDABBS.

4.1. Chế độ ăn đặc biệt kiểm soát acid béo trong cơ thể

Chế độ ăn đặc biệt là một phần quan trọng của điều trị RLCDABBS. Chế độ ăn thường bao gồm hạn chế lượng acid béo chuỗi dài, tăng cường carbohydrate và acid béo chuỗi trung bình. Mục tiêu là cung cấp đủ năng lượng cho cơ thể mà không gây ra sự tích tụ acid béo và các chất độc hại. Chế độ ăn cần được điều chỉnh phù hợp với từng loại RLCDABBS và nhu cầu cá nhân của bệnh nhân.

4.2. Bổ sung Carnitine và các dưỡng chất cần thiết khác

Bổ sung carnitine có thể giúp cải thiện quá trình chuyển hóa acid béo ở một số bệnh nhân RLCDABBS. Các dưỡng chất khác, như riboflavin (vitamin B2), cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ chức năng enzyme. Việc bổ sung dinh dưỡng cần được thực hiện dưới sự hướng dẫn của bác sĩ và chuyên gia dinh dưỡng.

4.3. Điều trị cơn cấp và các biến chứng của rối loạn

Cơn cấp có thể xảy ra ở bệnh nhân RLCDABBS khi cơ thể bị căng thẳng, chẳng hạn như khi bị bệnh hoặc nhịn ăn. Điều trị cơn cấp bao gồm cung cấp đủ năng lượng, truyền dịch và điều chỉnh các chất điện giải. Các biến chứng khác của RLCDABBS, như suy tim và suy gan, cần được điều trị theo các phương pháp thích hợp.

V. Nghiên Cứu Mới và Tiềm Năng Điều Trị Tương Lai 59 ký tự

Nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh đang tiếp tục phát triển, mở ra những tiềm năng mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Các nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các liệu pháp gen, thuốc mới và các phương pháp điều trị cá nhân hóa. Hy vọng rằng những tiến bộ này sẽ giúp cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân RLCDABBS trong tương lai. Theo Đại Học Y Hà Nội, các nghiên cứu về liệu pháp gen mang lại nhiều hứa hẹn trong việc điều trị tận gốc các rối loạn này.

5.1. Liệu pháp gen phương pháp điều trị tiềm năng

Liệu pháp gen là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn nhằm sửa chữa các gen đột biến gây ra RLCDABBS. Liệu pháp gen có thể được thực hiện bằng cách đưa một bản sao gen bình thường vào tế bào của bệnh nhân để thay thế gen đột biến. Các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp gen đang được tiến hành và có thể mang lại kết quả khả quan trong tương lai.

5.2. Phát triển thuốc mới tác động vào con đường chuyển hóa

Các nhà khoa học đang nghiên cứu phát triển các loại thuốc mới có thể tác động vào các con đường chuyển hóa acid béo để cải thiện chức năng enzyme và giảm sự tích tụ các chất độc hại. Các loại thuốc này có thể giúp kiểm soát các triệu chứng của RLCDABBS và ngăn ngừa các biến chứng.

5.3. Điều trị cá nhân hóa dựa trên di truyền và đặc điểm bệnh

Điều trị cá nhân hóa là một phương pháp điều trị dựa trên di truyền và các đặc điểm bệnh cụ thể của từng bệnh nhân. Phương pháp này có thể giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu các tác dụng phụ. Điều trị cá nhân hóa có thể bao gồm điều chỉnh chế độ ăn, liều lượng thuốc và các can thiệp khác dựa trên nhu cầu cá nhân của bệnh nhân.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Rối Loạn Chuyển Hóa 53 ký tự

Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh là một thách thức lớn đối với y học, nhưng những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị đang mang lại hy vọng cho bệnh nhân và gia đình. Việc tiếp tục nghiên cứu và hợp tác giữa các nhà khoa học, bác sĩ và bệnh nhân là rất quan trọng để cải thiện hiểu biết về bệnh, phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn và nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân RLCDABBS. Sự hợp tác quốc tế cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chia sẻ kiến thức và kinh nghiệm để đối phó với các bệnh hiếm gặp như RLCDABBS.

6.1. Tầm quan trọng của việc phát hiện và điều trị sớm

Việc phát hiện và điều trị sớm RLCDABBS là rất quan trọng để ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Sàng lọc sơ sinh đóng vai trò then chốt trong việc phát hiện sớm bệnh ở trẻ sơ sinh. Điều trị kịp thời có thể giúp kiểm soát các triệu chứng, ngăn ngừa các cơn cấp và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

6.2. Vai trò của gia đình và cộng đồng trong hỗ trợ bệnh nhân

Gia đình và cộng đồng đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ bệnh nhân RLCDABBS. Gia đình cần được cung cấp thông tin đầy đủ về bệnh, cách chăm sóc bệnh nhân và các nguồn lực hỗ trợ. Các nhóm hỗ trợ bệnh nhân có thể cung cấp cơ hội cho bệnh nhân và gia đình chia sẻ kinh nghiệm, học hỏi lẫn nhau và nhận được sự hỗ trợ tinh thần.

6.3. Tiếp tục nghiên cứu để tìm ra phương pháp điều trị tối ưu

Nghiên cứu về RLCDABBS cần được tiếp tục để tìm ra các phương pháp điều trị tối ưu và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Các nghiên cứu cần tập trung vào việc hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh, phát triển các liệu pháp gen và thuốc mới, và cải thiện các phương pháp chẩn đoán và điều trị hiện có.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh (FAOD) là nhóm bệnh di truyền hiếm gặp, ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa acid béo trong cơ thể, đặc biệt nghiêm trọng ở trẻ em. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trong giai đoạn nghiên cứu từ năm 2020 đến 2023, có khoảng 150 trường hợp trẻ em được chẩn đoán và điều trị cơn cấp FAOD. Tỷ lệ mắc bệnh tuy thấp nhưng mức độ ảnh hưởng đến sức khỏe và tính mạng trẻ rất cao, đặc biệt trong các cơn cấp tính gây rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng.

Mục tiêu nghiên cứu nhằm xác định đặc điểm kiểu hình lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị cơn cấp rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Nghiên cứu tập trung vào các biểu hiện lâm sàng, các chỉ số xét nghiệm, phương pháp điều trị và hiệu quả điều trị trong khoảng thời gian 3 năm. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao nhận thức, cải thiện chẩn đoán và tối ưu hóa phác đồ điều trị, góp phần giảm tỷ lệ tử vong và biến chứng ở trẻ mắc FAOD.

Các chỉ số quan trọng được theo dõi bao gồm tỷ lệ hồi phục sau cơn cấp, thời gian nằm viện trung bình, và tỷ lệ tái phát cơn cấp trong vòng 6 tháng sau điều trị. Nghiên cứu cũng phân tích mối liên hệ giữa đặc điểm kiểu hình và kết quả điều trị nhằm đề xuất các biện pháp can thiệp phù hợp hơn trong thực tế lâm sàng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh và mô hình quản lý cơn cấp trong bệnh lý chuyển hóa. Lý thuyết rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh giải thích cơ chế bệnh sinh do thiếu hụt enzym trong chu trình beta-oxy hóa acid béo, dẫn đến tích tụ các acid béo trung gian gây độc tế bào. Mô hình quản lý cơn cấp tập trung vào việc phát hiện sớm, xử trí kịp thời các biến chứng chuyển hóa như hạ đường huyết, toan chuyển hóa, và suy đa tạng.

Các khái niệm chính bao gồm:

• Kiểu hình lâm sàng: biểu hiện triệu chứng và dấu hiệu bệnh ở trẻ trong cơn cấp.
• Cơn cấp rối loạn chuyển hóa: tình trạng mất cân bằng chuyển hóa đột ngột, đe dọa tính mạng.
• Phác đồ điều trị: các biện pháp y tế được áp dụng để kiểm soát và điều chỉnh rối loạn chuyển hóa.
• Chỉ số sinh hóa: các xét nghiệm máu, nước tiểu đánh giá mức độ rối loạn chuyển hóa.
• Tỷ lệ hồi phục và tái phát: các chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị và nguy cơ bệnh tái phát.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu trên 150 bệnh nhi được chẩn đoán FAOD tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn 2020-2023. Cỡ mẫu được chọn dựa trên toàn bộ bệnh nhân nhập viện có cơn cấp FAOD trong thời gian nghiên cứu nhằm đảm bảo tính đại diện và độ tin cậy.

Nguồn dữ liệu bao gồm hồ sơ bệnh án, kết quả xét nghiệm sinh hóa, hình ảnh lâm sàng và báo cáo điều trị. Phân tích dữ liệu sử dụng phần mềm thống kê SPSS với các phương pháp phân tích mô tả, phân tích tần suất, và so sánh tỷ lệ bằng kiểm định chi bình phương. Timeline nghiên cứu gồm giai đoạn thu thập dữ liệu (6 tháng), phân tích và tổng hợp kết quả (3 tháng), và viết báo cáo luận văn (3 tháng).

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm kiểu hình lâm sàng: Trong số 150 trẻ, 65% xuất hiện cơn cấp với biểu hiện hạ đường huyết, 40% có toan chuyển hóa nặng, và 25% bị suy gan cấp. Tỷ lệ trẻ dưới 1 tuổi chiếm 70%, cho thấy nhóm tuổi này dễ bị ảnh hưởng nặng nề nhất.

2. Kết quả điều trị: Tỷ lệ hồi phục sau cơn cấp đạt 85%, trong đó 60% trẻ được điều trị tích cực bằng truyền glucose và hỗ trợ dinh dưỡng đặc hiệu. Thời gian nằm viện trung bình là 12 ngày, với 15% trẻ có biến chứng nặng phải chuyển ICU.

3. Tỷ lệ tái phát cơn cấp: Khoảng 20% trẻ tái phát cơn cấp trong vòng 6 tháng sau điều trị, chủ yếu do tuân thủ phác đồ dinh dưỡng và thuốc không đầy đủ.

4. Mối liên hệ giữa kiểu hình và kết quả điều trị: Trẻ có biểu hiện toan chuyển hóa nặng có tỷ lệ biến chứng cao hơn 30% so với nhóm chỉ hạ đường huyết. Điều này cho thấy mức độ nghiêm trọng của kiểu hình ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân chính của các biểu hiện lâm sàng là do thiếu hụt enzym trong chu trình beta-oxy hóa acid béo, dẫn đến tích tụ acid béo trung gian gây độc tế bào gan, cơ và não. Kết quả điều trị tích cực với tỷ lệ hồi phục 85% phản ánh hiệu quả của phác đồ điều trị hiện tại, bao gồm truyền glucose, bù dịch và hỗ trợ dinh dưỡng đặc hiệu.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, tỷ lệ tái phát 20% tương đương với báo cáo của ngành y tế châu Á, cho thấy cần tăng cường giáo dục và theo dõi sau điều trị. Biểu đồ phân bố kiểu hình lâm sàng và tỷ lệ biến chứng có thể minh họa rõ mối quan hệ giữa mức độ nghiêm trọng và kết quả điều trị, giúp bác sĩ lâm sàng đánh giá nhanh tình trạng bệnh nhân.

Ý nghĩa của nghiên cứu là cung cấp dữ liệu thực tế về đặc điểm và kết quả điều trị cơn cấp FAOD tại Việt Nam, làm cơ sở cho việc xây dựng hướng dẫn chẩn đoán và điều trị phù hợp hơn, góp phần giảm tỷ lệ tử vong và nâng cao chất lượng chăm sóc.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường đào tạo chuyên môn cho nhân viên y tế về nhận biết sớm và xử trí kịp thời cơn cấp FAOD nhằm nâng cao tỷ lệ hồi phục, thực hiện trong vòng 12 tháng, do Bệnh viện Nhi Trung ương chủ trì.

2. Xây dựng chương trình giáo dục dinh dưỡng và tuân thủ điều trị cho gia đình bệnh nhi, nhằm giảm tỷ lệ tái phát cơn cấp xuống dưới 10% trong 2 năm, phối hợp giữa bệnh viện và trung tâm y tế địa phương.

3. Phát triển hệ thống theo dõi và quản lý bệnh nhân FAOD sau xuất viện, bao gồm khám định kỳ và tư vấn trực tuyến, nhằm giảm biến chứng và tái nhập viện, triển khai trong 18 tháng, do Sở Y tế Hà Nội phối hợp với bệnh viện.

4. Nghiên cứu bổ sung về gen và cơ chế bệnh sinh FAOD tại Việt Nam để phát triển phương pháp chẩn đoán phân tử và điều trị cá thể hóa, thực hiện trong 3 năm, do các viện nghiên cứu y học chủ động.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ nhi khoa và chuyên gia dinh dưỡng lâm sàng: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tế về biểu hiện và xử trí cơn cấp FAOD, giúp cải thiện chẩn đoán và điều trị.

2. Nhân viên y tế tại các bệnh viện tuyến tỉnh và trung ương: Tham khảo phác đồ điều trị và các khuyến nghị nhằm nâng cao hiệu quả chăm sóc bệnh nhân FAOD.

3. Nhà nghiên cứu y học và di truyền học: Tài liệu cung cấp cơ sở dữ liệu về đặc điểm kiểu hình và kết quả điều trị, hỗ trợ phát triển nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh.

4. Gia đình và người chăm sóc bệnh nhi FAOD: Hiểu rõ về bệnh lý, cách phòng ngừa và tuân thủ điều trị để giảm nguy cơ tái phát và biến chứng.

Câu hỏi thường gặp

1. Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh là gì?
   Là nhóm bệnh di truyền gây thiếu hụt enzym trong quá trình chuyển hóa acid béo, dẫn đến tích tụ các chất độc hại trong cơ thể, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe trẻ em.

2. Biểu hiện lâm sàng của cơn cấp FAOD như thế nào?
   Thường gặp là hạ đường huyết, toan chuyển hóa, suy gan cấp và các triệu chứng thần kinh như co giật, lơ mơ, có thể đe dọa tính mạng nếu không được xử trí kịp thời.

3. Phác đồ điều trị cơn cấp FAOD gồm những gì?
   Bao gồm truyền glucose để bù năng lượng, bù dịch, hỗ trợ dinh dưỡng đặc hiệu và theo dõi sát các chỉ số sinh hóa để điều chỉnh kịp thời.

4. Tỷ lệ hồi phục và tái phát cơn cấp ở trẻ FAOD ra sao?
   Tỷ lệ hồi phục khoảng 85%, trong khi tỷ lệ tái phát cơn cấp trong 6 tháng là khoảng 20%, chủ yếu do tuân thủ điều trị chưa đầy đủ.

5. Làm thế nào để phòng ngừa cơn cấp FAOD tái phát?
   Gia đình cần tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ dinh dưỡng và thuốc, theo dõi sức khỏe định kỳ, và được tư vấn bởi nhân viên y tế chuyên môn.

Kết luận

• Nghiên cứu đã xác định rõ đặc điểm kiểu hình lâm sàng và kết quả điều trị cơn cấp FAOD ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn 2020-2023.
• Tỷ lệ hồi phục sau cơn cấp đạt 85%, tuy nhiên tỷ lệ tái phát còn cao, khoảng 20%.
• Mức độ nghiêm trọng của kiểu hình ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả điều trị và biến chứng.
• Đề xuất các giải pháp đào tạo, giáo dục và quản lý bệnh nhân nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tái phát.
• Khuyến khích nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh và phát triển phương pháp chẩn đoán, điều trị cá thể hóa trong tương lai gần.

Luận văn này là tài liệu tham khảo quan trọng cho các chuyên gia y tế, nhà nghiên cứu và gia đình bệnh nhi, góp phần nâng cao chất lượng chăm sóc và quản lý bệnh FAOD tại Việt Nam. Đề nghị các đơn vị liên quan phối hợp triển khai các khuyến nghị để đạt hiệu quả tối ưu trong thực tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CƠN CẤP RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA ACID BÉO BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM KIỂU HÌNH VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CƠN CẤP RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA ACID BÉO BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Chuyên ngành: Nhi khoa Hà Nội – 2024 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan Luận văn là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nêu trong Luận văn chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Các số liệu, ví dụ và trích dẫn trong Luận văn đảm bảo tính chính xác, tin cậy và trung thực. Tôi đã hoàn thành tất cả các môn học và đã thanh toán tất cả các nghĩa vụ tài chính theo quy định của Trường .Vậy tôi viết Lời cam đoan này đề nghị Trường xem xét để tôi có thể bảo vệ Luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn! LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học – Trường Đại học ,đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tiến sĩ, bác sĩ, người thầy đã tận tình dạy dỗ và truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu trong học tập và nghiên cứu khoa học. Thầy đã luôn động viên, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tôi trong quá trình hoàn thành luận văn.

Toàn thể các thầy cô bộ môn Nhi trường Đại học, những người thầy đã tận tình chỉ bảo, truyền thụ kiến thức cho tôi trong quá trình học tập. Tập thể các anh, chị em, đồng nghiệp tại Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Các bệnh nhân, người nhà bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu là những người thầy cung cấp kiến thức hữu ích cho khoa học. Lời cảm ơn sau cùng, tôi xin gửi đến những người thân yêu nhất trong gia đình, bạn bè tôi, những người đã luôn động viên, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập và hoàn thành tốt luận văn này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`abca de B$[$()! *" $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$BJ B$[$[$!"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$BJ B$[$&$f)O"AYg,h.$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$kZ l7CAD"#+,E2/0$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$k[ B$[$B$f3)I!m"#7CAD"#+,-./0$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$k& lnF"7CAD"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$kB B$&$KL2M!NO!23PQDR2A6:L!26ST.L"2YQ8"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ko B$&$[$KL2M!NO!23P$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ko l''piX-.L"2YQ8"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$kJ bca s tu aavtw sd `xbxytz{ t| }t~b~
234578995        !!"!!#!!" $%  !&""&%#!!" $'  !&""&'#!!"   !&#!!" ()  "!#*### ++ ,,-"&&# +' ,-!!#"&' ./
0&))1 '()%*234$+56$23
789:;<;:=>
?@
!"
:ABC
DE:A
F;
<9GHI:
!1:
<9J:
:A;KC
LM7
<A
)56$+N<
D;O:
PQH
DE:A
7&8
7R7
P=:
CS
ATR
7R7
=:UHC
7AGH:
ATR
VGR
<9W:A
./+0/12+ 3456789:6;<=>?:6<@A6A;5B6CD86E3FGHIJK6CLM6N5:<67O6:<P:Q6R456789:6 ;<=>?:6<@A6E3FGHK6CLM6N5:<6;SA6T=U6VRW:<6VRA86XY56;<ZV6B86Q5U:6X89:6T=U6 VRW:<6[\
8]>6<@A6;SA6V>6V<?6<8^;6T=U6VRW:<6_`:6;<=>?:6A;5B6CD86Ca:Q6;8:6 Xbc:Q6_`:6;<=>?:
defghihgjk
lmi
dZn
oZi
pq
rs
itgu
if9gv
whxg
phyg
dZn
izgu
dSe
d{d
p|gu
f4h
r}9g
du~?g
u€e
pLo
hgu
w}
oZi
d‚g
pagv
ƒ„
du~?g
u€e
d{d
duZi
w:6Xy:6X†6B‡e
o9gv
4gv
dSe
p|gu
gu‚gk

ˆh?~
uh|g
r‚o
sgv
dSA6Xmi
dZn
oZi
pq
fZV6XA6B9:Q6_O6‰<Š:Q6X^d
uh|~
ƒ‹h
d{d
ifh|~
duŒgv
rh
ptŽ
p
‘oŽ
g’gŽ
d}
vh`i
u}^d
itgu
if9gv
4d
g^gvk
“y~
if”
‰<Š:Q6Xbm;6X5„~
if•
•n
iuch
d€
iu?
i–
ƒ}gv
u}^;6X?
r9h
wh
duŒgv
g^gv
g„k
)*)*—*+˜/+™š›œ0+žŸ+¡¢-+™£+-¤¢+ ¥¦67|6M§;6;¨:Q6Q¨©6;SA6;ª6:<@M6C|:<6b‹;6V«:<6‰<8ª:Q6M¨V6VR8:Q6¬­®®®6\
¯°k°°°
de
hguŽ
V¦67|6M§;6C|:<6R5±:Q67”6‰<U;6:<A=6XU:Q6‰?6EJª:Q6̄k̄²
³¯´k
GU;63FGHIJ6X„=6B56VR=>„:6V<†86‰5?=67^:6VR±:6:<5xM6N§;6V<?
V<bc:Q­6 J|:<6:<µ:6N¶6V<·A6<b¸:Q6<A56Cª:6NA86;SA6Q†:63FGHIJ6;@6;<ŒA6X¨V6C5y:6 <8^;6C5y:6V<?
;<=¹56º»I­6»Q=>6;¼6VU56©<UV6;<86M¹567½:6MA:Q6V<A56‰<56X@6N¶6 ;@6¾¬¿6XŒA6VR”6C5?=6<5|:6C|:<À6¬®¿6VR¸6V<O:<6:Qbc56MA:Q6Q†:6‰<Š:Q6C5?=6 <5|:6C|:<À6_O6¾¬¿6;¼6<¨56‰<Š:Q6C5?=6<5|:6C|:<6_O6‰<Š:Q6MA:Q6Q†:­6»Qbc56 MA:Q6Q†:6‰<Š:Q6;@6VR5|=6;<Œ:QÁ6M^;6BÂ6;@6V<?6]=ZV6<5|:
ƒs
©<UV6<5|:6;U;6CZV6 V<bc:Q6N5:<6<@A6:<Ã6VR±:6NO:Q67‡;6N¼6N5:<6EÄFÄŲk


  0
3456898 558
!"#$ %&#'()*'+,-# .I9-'+8E!5E!A'+FJK
*L"C5M5'"'7N
OPQR
STU
PVWXQ
RYQ
ZY
[PQR
STU
PVWXQ
\]W^_
S`^V
ab6c%!"?'d
5+(*#23P
Ze^
PVWf7^
ZYU
\f
\V7
ZbQ
gh
\]3
_Qij
PM[
kKP[]^Q\Q^lm
\]U^_
nVQ
[PQR
STU
PVWXQ
^_o^
ZY
[PQR
STU
PVWXQ
\]W^_
S`^V
Pp
\bQ
q
^_Wfr^
\d
P[]SU^
\h
RU
\V&s
ZYU
sY^_
\f
\V7
\Vt^_
uW[
s$'E!A'+F#$P
aej
ZbQ
P[]^Q\Q^l
vwxyz
#{9-*(?'+*%'"'7m
uW|
\]`^V
jV}^
VMf
P|P
[PQR
STU
PVWXQ
RYQm
#23#>'+2%(,(5%5#*~^
]Qr^_
SQ\z

K
€5#*~‚JKUƒf
Vp[„
S[U
_/s
uW|
\]`^V
Uƒf
Vp[
P|P
[PQR
STU
PVWXQ
=-#7
\~*+5=2123^_
[Pl\fa
,
R~^_
[Pl\faKPUl^fsl
O
†‡UO„z
K
€5#*~ˆ‰=2123%5Š'"1#23P
Uƒf
Vp[
\VY^V
P[]SU^
RQUƒQRl
\Vt^_
uW[
PVW
\]`^V
[PQR
\]QP[]SUƒfaQPz

K
€5#*~^
‹Œ
P|P
lalP\]U^
Pp
^_W/^
_@P
\
uW|
\]`^V
Uƒf
Vp[
PM[
_Q[Q
#*~^
w
9-ˆ#23P
\]WfŽ^
PVU
Uƒf
\Vt^_
uW[
PVWXQ
Vt
V&j
PM[
\f
\V7
#7
jVUgjVU]fa
Vp[
Uƒf
Vp[
ZY
\~U
][
[Rl^UgQ^l
\]QjVUgjV[\l
vw0ym
vwyz

‘’“”•–•—”˜™š”›œ”žŸ™”žž”¡’¢£¤¡”ž“Ÿ”ž“¥›”›œ¦’§”¨©”›œ‘’“”¦ª£”“«™”” ™žš¬”­®¦”›œ¦’§”›£”›“¯°±•²³”  0
343454789  



 !"
#$%
&'(
%)*
(+,-.PT-?,`Z_:a
&
bcdef

 !
FH.0-:Tjf
k+
)*"
(E
IJ
#$%
*4J(
*#A6
(5(
()*
Xl
@m#
Bn#
oD5
*4Y
6&I6&48g
E2
&i8
Pp?-@Tj(
*W&
42
*4J(
*#A6
q#
6$
+
7r8%
(12
oD5
*4Y
sa&i8
E2
2(#F
G&f
k+
2#"
(E
IJ
#$%
I$
iD)*
2(7*8ga
(&7r8%

t2(7*8ga
u]vw-,x-,P)*
(12
(D
*4Y
2(#F
*4#(2(&i8g#(
tk y"
FH.}]R-Z;UR-,xR-ZPC
BN
(5(
%M
X5(
X#
~
,/.0-:Tj
(1?-Z;U-Ž-]-@p"
 !
ZPT
#9D
#
gN
4m#
g&W
(+,-.-”-P|
*#AD
(5(
7r8%
(h
*#AZ-@9
6
18
2(#F
G&
*K(
*L
*4&
*A
N&
()*
BN
g8I&I&%7
(12
%M
*#%
bc•ef
!.0-Ž-™?>-@p-:Ž-™J
(&
E6
XG%
#D
oD$R-]-@p-˜š,P-ZPš,P-,x-Z;U-–P”- @W#
bc•e"
b›‹ef
a
m#
g&W
~6
*#%
q


 !
F&
B#(
*#A>-.P-:T>-PTn
BN&
*4&"
FH.
8
Da
h
N
L
3)
9HC?^?AK#%5.
(
*>
?^?A!"jC)5
(
8
Da
<?345
58k
LE
&3J$!5;
Da
+
0
65.8>8
L


&5r
1I
58M5E
s
6t
&
u
vwxyz:mj{8|}?"~Q
/I
(
D
'1I
.ƒ
vwxyz
0E
†
‡ˆ[‰ŠˆYZ‹
y8
Da
9
5.
5
*86
'1
*8

)
0E
GI
12

ƒ8
A5$?34!#ƒ?A32:;3Jj2!!78")
>8
,

=1
6P5

(
8
3)
9HC?^?AK#%5.
)
3#%
1I)5
(
861
=1>E
`?8"#7?A!79c?8Œ?"!J8")
/>I
6
‚5?AjC!785nj!73B?8^?AKn? 8|?A8|#ƒ5.5
27/
14
)o2
-q
KLrNO


s4H$'Z["5
I"!$t+
26u#'t[c
Jq4
74U5
#e9v!["5
>?@ABC
KL\NO
w6W5Q
2F
74!xtx[0
a5
)R
,6y4
/6_-
289!$:9v!["5
>?@ABC6
<5
56S5Q
956
:[z [#;2
26E[t{|}~€
#e[#;2
,6+If5
-J_56
-.
3/$
0"
1
2
033
4567
8 
9
0:
%+
34
%+
&'$
(3
;
<
)
=>?@AB
&*97C5 D3
0"
,$
EF

GH
I
,.RJS9TM59JCMU
&V
W
#($
1
2
033
X
%+
Y
=>?@AB
4567
ZI
$[

3
3
#O$
QMS9\2
] I
%
34
^_`
0"
$G
Y
$Y
3

%"
&'$
(3H
)*9
1
2
033
4567
ZIJ7S7C
$[
2
3
0"
a9I
)#303#
&"
3)
%b
)#
#$
JJS9Jc9758Jd897e7D
31<
34
#.
0(
3Q

3
Q
3
&
#f
<
4
33

%"
&'$
(3
4567
ghijkl8mnop8qrop8stuivwx8syz{


|[
,[
1J9c9}D9 D7L
1
0"
I
#$
~9JC5€
3
[d5Jd89D
31<
34
=>?@AB


ZI
,.
\†7e79M‡99Cˆ9‰Ce79C‚C*
U
Š3
319JCS9
4‹7H
45Œ7

ŽŽŽ‘’“”•’–—˜™š›œ— BQ
+9žŸ ¡¢£5¤($
X
7e77STM59¥Š3
%+
0"
X
7e77STM59 <„
I3
&"
&+3
,[
1J9c9}D$
%O$
¦
#W


3)
%bH
3§$
(99CJR̈¥59\†7S©S9
4ª67
«B[$
ª‹¬

^Q
­S­R9C®(
$

)
$[¨7¯J89JC $
%Q
+
I
,.$
P

#$
S9¤V
)($

S¥78RUJ¥9 9JCX
Š3
±
G
4ª²7H
4507H
%+
³
59¥59J8¥Jc95¨89R57¨eM¥
#.
0(
3;79c9597¸JCQ
%
$a
&"$
)H
<Y
(
"H
$
H
;
UJ´Jc9µR}RdMµR9\†}MJ5¨}Jd59­¹¯d5­¯¥Jc99Cº
#,,H
3;3
9c9JRQ
3PMµ¶9CJC $¬
&"
(
Je‚J
45»7
=.<=5 7 >?$@$97A$%B5-<%C$%(# DEF5 DG8HIJK9HILKM8"7$ F5 DG8N=5 2E8 9G8O<P48-8"(Q5"9PR6$$* ('"S%'$TP8UV -S8.W'HI1KXY7"#$%Z[\]$ O899-S$%7:PY7898^2DW(_68"7$8*9-S$%%P` "R"$a$ !-`$%5$H0LK9HIbKM7$4c$%3#PYU deXfgM6'%+%,7,8h8.9,%a'b_@
cdedcdfdLghKLijkLlmMnBoEGpqEDrBsWL tu2%'7&%454%vwxtyz%4{%&'*%|'5&%'$,%&'},8%12_%/-,8%~4%/€%/$,'% ‚ƒ‚‚„%>,8%|'†€,8%|'5|%a'‡$%|'?%a7|@
ˆ'‰,8%&=Š%4{%a7&%12%‹w‹‹%>&% &'†(,8%a'5+%&#$%454%&=2,8%&:+%4'2./&0 887  40 757" A 400 #$%&'(( 408DE 4008DE+I7(K$7J=(( 408DE 4008DE 1876L5 8 4 76"75      49DE NM./01233456785965:;6<20=>?'1$@&14A6;B;C6DEF0=GH >?'IJ1'4JKJJ1LA6AMN;C6COP;67QJ1R$STJKJ(U$VTR0J1&WX01YZ[A9E\0=]ZT =^3JKJ1R0J1@G%J1@7QB;6NU;C67X=$_3'1$X&>?`14'1&QJGHTa&K'(b01 S)1YZZJ$S]cTGHJ&UO65d;C6De6;CB;6;CfP67F'JL`g hO;96iEj;C6AMk;C67O%N6AM)6ALA65_65l56mnopqr6<Pk6C^s6AMl;96;9);67tOu6 7O%N6AM)6A85965?56AMk;C6A9\O6COP;6<)6<v;96we6<x6yN;C65PM;OAO;z6;@N65{;6A9O@A6 |r_;C60g}~6rP6;CN€;6A‚567O%N6AM)6;e€6De6AEƒ;C67^;C6CO„P6ALA65_65l56 *+,-./GH5t6sQA6yU69l56<OvA67UO6w†O6sQA6yU6mnopqr6546A9X ‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘ ’“”9 •9–—•˜™‰Šš›œ  šˆšžšŸ ¡¢£‡ ¤›‘ ¥¦§¨©–“’ªª«–“—9¬­•9–—•˜™–¦ ®N_;6D̄6iO;966rv ;96;9:;6°9UO69F°659±A659²6w†O659N€;6COP6iO;96iEj;C6 iEj;C6DO;6A455A495N6€yNXU;A6697t\PO6we66<l56y³659N€X;69tP67X6́N_;6D̄6iO;96iEj;C6DO;6 µM¶6yƒ6yO;965{;67EF5659k6B;6}6CO\6sQA6D{;6we69·;C6́Nl6̧6CO\6 9·;C6B;66|¹PyAO;C~6º67Q6ANxO6»¼1'1K0= µMl;96;9);67tO#E F56°9½°6;9);67tO6A9s6sQA6CO\6s¾O6A9l;C6ANxO6AB;C6A9su6 AUO67P6¿6CO\659k67@;6ÀÁ6A9l;C6ANxO ÂPN6A9\O6Ã6;9Ä6;9Ou67O%N6́NP;6AMÅ;C6De6AM¶6zs6°9_O6AMl;96;9);6 B;69ƒ;6À»ÆÀÁ66CO\6́NP67s Ç@69kR5967O%N6AM)65L°65ÈN6C9O6AMk;C6yx69ls6<v;9 #O%N6AM)6A8596 oN ;C65L°6i)596NU;C6COeN65PM<k9€iMPAz6́NP67E\;C6sOv;C69k±56 5?569O665t6 7E\;C6MNQA665È6}¼¸6CO\6sQA6D{;69O6Us6;9É67@;6AMN;C6<Ã;9 yAMzyy659N€X;66h)596AMN€%;6A³;96sR596w†O6À»Ê6izËAMkyz6w†O6AU567Q6ÀuÌ6D{;6AU56 1YZ 7Q6iN€6AMÃu66w†O65l5659LA67Ov;6CO_O6A985969F°67EF565N;C65L°6 AMk;C6A9\O6COP;6<)6<v;9u66NU;C6½s69k±569O6;9);6B;67X6°9ÍN6 A9NÎAÏ1ÐÑ  01 4567 9  !)*+,-,. -0:)O;PQR)?SQT-U!0,C):-+C)0T-G1)0A-0OV WJX$YZJK[*)VB)*+,-,.)0\,?F,)4-05!3VBAI07;-,Q]^_` bcdcdefghijaklmanokapqra a stuvwxtyvzt{|t}~€Z‚'$ƒ„#%G†‡ ˆI‰%Š‹!Œ)<))0O-)40HE!!3VGT"ŽW&"„O--0H%Š‘’ "W†J5%W#“”$Y'(&%•"WO'„–Y•Š#K#"'Y—(•˜$†"'Y—(™‡ ˆW&8'Kš;GH%Š'$†J’-›0QI)0=F-0-0š”„2%W”Wœ‰Z–'%ŠW&2‰‡ ž-G†„N%Š'$†J’%X†%ŠX7"WŠK†"Y—(0Ÿ •01Ÿ‰K¡ŽŠ¡%Š¢J“0Ÿ‰Š¡ŽŠ¡ ”W£'•ŽWY¤%Š¥ŸŽ"#K¡ŽŠ¡%Š¢J™•„!G,2%Š&¤&'Wƒ"WWD;¦§D,M)0)¨* '$†J’%ŠK†"Y—('U)GTKE%"KD&ƒ"W%W&’0©BF!V)©0H!;0¤,ª,5Q-+* G’GRB*)-*-.&9'8/*097*12)3$4$ !5677 889,9,-:,;<=8>9?>9;@>A+B$6),CD1 E)789 78 FG==889,9,H,I8 JKL)M/1E) 789 7FN77OPQPRS$KTS$SPI !KL)3)?)MU(1V $K:>)W7+,.8>|PKL>)7+)jRKL)²+()9>\9 ).&bc^RL5dC4(UL$%ef&g78J((S7 @hiB@AjBC,78(U7\L(]66',3;7%k=NlQQ 4OmQm4iQ)*m40Q>H3n<S7)o78>+(U7pL9]7NlQQ 5?78J((Sf&RL5d@AjBC,78(U7\LI>9*783*(+778qL 7(U7969,75]pLJ8(r95( 976(7)*(SL,(ULLs7)T(3cLt4 78(]7*7C uvwxyxz{|y}x~€y‚yƒ„€yy [$_M9†0b.# '>+<+4?@A@@BCDEFGHIJG!-4K629+:%L#@A@@MHNGO #0#P2()&64Q##4R%8>#-.#'>U&6,#4V WOXYIZ[\65(<#565247894TI/L#'"T4]2()HXYG^XYG 64_4!2`4'.4"`0#0#g#j_Hn[opq crs5bt/m"c.4?}a‰Š‹Œ+u"#$%4rj'zX ckjc8"#k+kˆ48&c.4?Ž}aB\4r‘HF’ZX“F[”FdzX ’•HF’ZXO•G[–•ˆ4c.4r844kj'844k8+'"+k?aŠaŒu%`ci 2()24789k"2#562$všyCWHžG”#!2*‚42"6.ƒ'S-"# ”HEGOdY¢£¤v‘yC¥#j<S-"#UŸ#2()K629U4 @A@@&5<47v¦yC 8§k%% 68,4'"Tj_1%+42()K629L# @A@@+"-:42"6'%+.+/012344567089:;2<3=467>8? 67@8A2BC+,5DEF9G HG9E6&5I!4J95K LMNMOPQROSTUVWSORXYOZ[WSOZU\OTV]VO^_OZ`VOaVbZOcdeO fghijgklmnokgjpqgrsokgrmtglnung v,/wx+CD*Cyz{z*|*-}z~9:C+,€7‚ƒƒƒ9‚„+/+/†+ ‡;2ˆ3‰-Š‹w+/9HCBC-wŒ*/w7(4ŽJ4ŽŽ+-w‘9: ’*6“5H*‘}”6@•8A2BC}Fw–—I+‘}—+,-+/–˜+:~}‘+,/wx‹‘}+,™‘}—+,F 0š•-+/+/†+?C›œ•z+/C/”‹}*‘C/‘ž‹Ÿ‘+,FC›1•-+/+/†+‘ 494¡¢„£99—+,‘}—+,‘*¤¤*‘wx+9:¥1¦‘49JžC0‘*wŸ >§-9445!5I((5” ‘‘A‰wŒ*/w+4!JC’*z+B‘ ‘/~•@¦-+/+/†+0,z++/ẅ‹‹©?/IJª+,/*~‘|—,w6‹C‘—+?,z+‘—? /wC/D+,‡~5?*~,z+‘/€C€}‘/w‹00š¦5ŸD‹9JC’*z+B‘‘/~ ‹ ‘-+/+/†+-”‘/w*;2ˆ34A2BC-wŒ*/w+9H957JC’*z+B‘‘/~ 70¦-+/+/†+™¥•¦-+/+/†+‹«C-957y~Ž¬Iw9:œ•¦ -+/+/†+-”}Fw–—I++/”­‘w‹9žw+/wH*-99Jª+,|®+‘}*~H+9:}Fw–—I+ +/”­‘w‹,†~}z*~‘*¤ ‘‘A2BC|*/w*9HJC’*z+B‘ ‘/~70¦-¯94¡°±£”!²C-+/‘wŒ*‹~—,–—-w+ ³”C/­/B‘9:>1¦C›-Ž¤+,¤+‘w+‘}wŒ+5A‰wŒ*/w+‘/¤+³w+/‹´+ ‘µ+/}‘/w‹?+,—Iw‘}¶‘/w*/·‘;2ˆ3409wx‹9¸+,‹IC«C‘F9:-+/–˜ ‘/¤+³w+/+,—Iw-wx+5A‰wŒ*/w+‘/+0-+/F+,‘/+59:*~‘/+‘/—B+, E!JC’*z+B‘‘/~>•¦-+/+/†+A¹wCC/Š Fw–—I+Cyz <3=49Jª+,|€z‘}x+-w wzC~–Cz}+w‘w+‘}—+,/*~99J4JCºBC ”+/-w1{1{‘¶ F77 456JC‘/*‘/­‘}x+‘/»¼*‘/}wA ½/:+/­/¤+zCw|/¾94JžC‘wŒ*9:2z}+w‘w+/*~99J49Ž¤+ 9:‘€&¿4¡9Œ}‘/¾*µC/?C/y~94 Ž9ÀKÁ5H*‘}”-z— ,‹‘}B+/+/”²C|”/›z?DCC/’*B‘}.6!/0 182384 56789:893(86) 8;<=2>(86?@56AB9CD89 /089EFG8BH56789I0JIKJL736D89BE898 FC  18238/03893M89EF36N 89O98&6&6P8 C8GQRST6AUVR736N 8998 T/6T'/0A8366W<@ *XYN888W6CMC TC<T66O18Q736N 896/Z899>(8W6 /0A8366W<E9862[X"Y\&6898895E888268] ^_`_abcdefghij^*"Y\8 kl[**Y\Q73>M6/Z899>( C3295 895<[mXY\&6899gnjcohpncdofqrsrctuoqs ^vvab^Kwxbyzqjpgof^0wxbL8{/Z89<T6[+|Y\&6P8C8[.$Y\2>3>MO6[||Y\}8/N8G6[m+Y\2>B E2{88~(6[%$Y\6/Z89/09 8€8Q73 T8B<T6589[m$Y\ /06MN8:89B[%$Y\2>566?[%|Y\Q89283[+%Y\ 689‚6E663[|+Y\E>M8ƒ )8Q„tcdjpOfF†‡ 7356789Oˆ6<O862CME>868‰Š6/Z89&68398 ‹Œ‹Ž‹Œ‹‘’“‹“‹“‹“”Œ•–—‹˜’Œ™š‹™›Œ•–™œQTcžjU Ojcd~‡Ÿi†N88856789/0††18238ƒ6Nj†fg@5cj!t¡¢ cj!t†£c¤nNc?28968.#YBtyHtPjTc†i†¥`Ÿ¦_§†j¨tuzt ^`Ÿ©_ª„qb oeghctTj «co†pn¬Ÿe_uspudegsfoqs†j¨tdWcuzt ^­`Ÿ_„„bctTj «cK¬pude®po†pn¬Ÿe_uspudegsfoqs†j¨tuzt ^`Ÿ¦_„„bctTj«cŸodftctfsronhtcepncdofq¯sdoqs0^Ÿ°a0„byzctTj«c †odftctfs¬o†pn†odftctfscdofqne†oqs^Ÿ_Ÿa„bh>†u±/0Ojcd~62²89 (3I0JQ‰ ³8 89&5cj!t†18238898´cµ¶TcžjU/0†ie†ie †zfgcBcL‰9<G6?yefg@f·fgN888/0†‚3~f@t¸`¸¸cWr G88 OjL ad,shh4††i†dBtne{f†jpMf£o18/0‚3~fc¹fgžjo ¸`¸¸qeyHt†18238E89ƒ‚/Hfg†UtctNf¶TcžjUOjcd~Nf  01 456789 5 !58"67 9685#67$%68 &'()*+,-./0123678963#54567867 968799 523 7:67$;5<=96789 5 67>?5@>A67BA589C#D3E<F1AGBH8EBA7H6DH 38#I95#67$%68JK1GLLM,-1/>?N1OGPL,-0/Q,-R/>S9TNTT0 UVWXYXXZ[\]*W*[:^_78`a!bW^ 5@6bcdaeU4f9agCh7**iF1AGBH8EBA7H6DH &jkll)mVWnoodFXYXY5pe7:aC5qaCrae s0t-.uL567H6vwxyz{e@+6b|Y},~/0 €‚ƒ€„†‡ˆ„€ƒ‰Š€‹Œ‡€‡Ž‹€‘€ ’N1“G”<?$e6889C 0•–9—9e5˜D Q678963#™9š#7H6Q™9š#8%68 3›D$e6868œ6678967’N1“G”58š1G1•ž1Ÿ•3›D523799Ÿ8– •8¡E ˜73>?3:67_"597¢7š <œ ?67Q346<œ ?677£ ¤8–7<#3AH2#Q $eW6!9<A–668gs59Q!9<A–638V*6!9<A–638V¥6 ™968J3A7945Q$e8+)¦7¢7š §¨56789e 7£ ¤799 7<#3AH 2#Q799  [+WpV*W+*WpVW[*¦j©j©ªV«n¬«n­«n­ªn 799W«YV«n®«n®FP“Q11¯¤1Q11¯¤1P“0Ÿ82589e7°=®±o6°678=s D677H6$e«k«²±«³²''6+7´c6°678=s D67$9C7q97H6 µ¶·¸¹º¸»n6°678=sD67$9C7q9Bg8=s5@™¨s567H6·¼w¸,¯/0 «°*´p89637°=33"67$!>½°¾*¿š#7H6Q™9š#8%68 >?™C5À#97½#5g’N1“G”r5ÁH 0    00
345678 57845678478473   !"#$%& '()*+)*,)+-./0
012)+-34)+56+-789
:;<
=>)
0?@
;AB
CDEF
019GHF
1IJ
J0BK
LMD
L2N
OBF1
:EB
'(F1
PB()+Q*7+RST)U+.>)U+VW
V*4)U+XY+)Z[+\XY]
-^F
:1_F`
ab
)Z[+\X\cd
efgfgfhijklhmnlophqrshmntphuvpnhpnwpxh '(F1
F1yF
-./0
012)+-34)+;AB
CDEF
019GHF
1IJ
J0BK
LMD
zyN
O{F`
|}~;
€>+€7)*+=+VS7(9
01‚F`
Lƒ
L„
1D0
L„
†MN‡
`Bˆ[+VS.>)U+‰Š=+=>‹+€TŒ+ 1
1?@‡
FF‡
0D
`BŽ:‡
CB
L‡
1F
Nd

|}~;
L„
N‘
1D0
:;
F1ƒ
0I
F1B8T+-/:
FF‡
CB
L‡
1F
N
1D0
01ŽN
@1_:
:;BHF
:yN
:1’F
PŽ)+-“F`‡
;AB
CDE)+VS./F`
J0GC0J;FB:BF—
N_9
P{
@1yF
:˜01
J0BK
1™T+=>+)7(9š

›}œ•žžš
RZ)U+•Ÿ‡
• a‡
• aš
›}¡z•žž¢+RZ)U+£Y\¢Y‹+£Y¤¢\‹+£Y¤¢Y‹+£Y¤‹+• ¥š‡
• ¥
›}z•¦žž¢+RZ)U+£Y§¢Y¨©¦‡
• ¥¨©¦‡
• Ÿš¨©¦‡
• Ÿ¨©¦
›}~ª«ž¢+RZ)U+£Y§¢Y¨©¦‡
• ¥¨©¦‡
• Ÿš¨©¦‡
• Ÿ¨©¦
›}•«~ ž¢+RZ)U+£X‹+V¬+‰(+•a­®• ¥¯• Ÿ°
›}••~ž¢+RZ)U+£Y§‹+£Y§¢Y‹+• Ÿ‡
• Ÿš
›}•«~0ž¢+RZ)U+£Y§‹+£Y§¢Y‹+• Ÿ‡
• Ÿš
›}•~ž¢+RZ)U+•a
›}±•žž¢+RZ)U+•²
›}œžžš
RZ)U+•²‡
•³‡
•¥‡
•Ÿ‡
• aš‡
• 0‡
• ²‡
• ²š‡
• ¥‡
• ¥š‡
• Ÿ‡
• Ÿš‡
• ¥¨©¦‡
• ¥š¨©¦‡
• Ÿ¨©¦‡
• Ÿš¨©¦
›}¦žž¢+RZ)U+•²¨©¦
|}¡{­
1D=+=+-“:
LB^F
`—Fš
´µ¶·¸¹·º»¼´µ¶··¹¸»¼¶½¾·»¼¶½¾¿¹»¼¹¶¹ÀÁ»¼ ¹¶¹Àµ»¼¹¶¹À´»¼Ã¹Àù»¼Ã¹ÀÃÄ»¼Ã¹Àû¼Å¾Æ¹»¼Å¾ÆÄ»¼Å¾ÆÀÃh  01 45654589  9 !"#$%&'%()*)+),-.=)>?+>+@ABC3 DEDEFGHIFJKLMNOPNQRSTNUTVWNWURTXWNYZ[N 4\]^%;_?+@ABC`a,C)6?b+)+c)4dCe_f>4g+),Cehij k+Cl2ll6)m)n+5i+o;pqr$90$sN 4a:++>+@ABC` tuv.+ABC)w)2xyz0xy{%c)2x|z0x00 tua+cABC)wxyzyxz0x00%c1xzx|z0x01N }~~N€‚ƒ„F†‡†F„Kˆ„F‰Z[N 45Š5658 9‹Œ‹9Ž  *)‘j’-n)A>.+ABC“c)”l)+cABC 45Š545•–—˜™š›œšžŸ ¡¢šž£š¤ž¥—˜ ¦90$§¨§8©?ªC)C«)+¬’­e)-jb!%()+@CAC® ij-+@ABC3 45Š5Š5•¯°9‹±²9Ž  ³µ́¶·¶¸¶¹º»¼¹½¾¿ÀÁÂÃÀÁÄÅÆÇÈÁÉÊÆÁÂÃÀÁÄÅÆÇÁ ËuaCÌ+¬+Í+¬)+hÎm$;^%Ïs Ëupq;$;¨8ÐÑ8Ò<Ó%¨$;¨ÔÕÓÖB8%b*?@ Ëud2A×­C+C)&";ØÔÙ$Ú$;‘ÖÔq90$ÐÛ880 Ëu\¨$;¨ÔÏÔqnÎCe*­l3 Ëud2A+_C+804Ü90$Ø%^rÖÝ;80Þ'cr80ÞÔ;_CΪ? ßàáÁÆÇâãäÀåÁ æ?-+>A?2C¬“ç?2C¬’CA-Îè?2C¬’>A)>)?2C¬éêa¬ë¦pÞ%#$Ö¨r 801‘¬“c)ìC‘l6)çAè í;îr!ÖÔ;ÖÞ%;Ô!Ö%.!/& 0123456789 :;<=>?@ABC=>?;>=DEFG4HI JKLMNG4OPEQB=RSTB=DN8456789 45678787UVWXX Y(Z# [0G\E]=^_B?=^?`a=^?;BCb=cA=cEB?=^_B?=^?`a=BCdef=g?hB=B?ij=^S\k4lm74knG LlGo8pqr stu?ij=v]=w=xy=BCde=^S\Eb=B?ij=cA=cEB? stzl{|0}4Hn8~4lK894G\Eb=B?ij=BCadE=cA=cEB? [k€k}z|‚8ƒ„ [IT=†@]=:;<=^‡8lL{ˆ38l8l‰8|ŠLHOk27‹8LlGMŒB=?iT=T<E†=Ža=DN8 ?;j=d=DEFG4HI4‹kˆ38l6k3B=u?E=‘’SBC=@ABCf [“‰84”L}•k8l–—lKL„ [˜l‰8ˆOˆ38l8l‰84lm74kF8™5CET=DšB?]=<?ET=x=B?ij ›0kF8™5CET=DšB?=šB?=^?@œ89 ›0kF8™5CET=DšBlˆ^=^?@œ89} stžET=DšB?=<i=TB?b=<?I–m||ŠLŸ Jq¡¢„ stžET=DšB?=<i=^’£456789ˆ^=^?@œ89—l¤89H¥89GMn88l‰8„ stžET=DšB?=<i=^’£4567896€kˆkŒGlk3B=^@ABC=^¦ [•lG6¦L™O89}4l§8l4lI–8¤894l¤8–|kF88¨k [z9lF89lk3©LªˆO‚|«}z¤89¬‰8–J¤898l‰8–0H­4l®L–•lKL„ [‘’šB?=D”¯B=?iT=<ªˆO‚|«}0kŒGl°L–0qJ±–0q˜0–0HG89L©–J7 D²BCb=‹kl°<b=³TS=D‹kl°L [;B?=CE;=^’E=CE;<=^?`a=^?TBC=DEŒ|¡´˜µ st¡¶¡2mH4·}0H£4‡8l st¸=¹¸aE<`º]=;>=®89—»|6€k2œk8{k stg=¹gTEBº]=;>=®89—»|6€E=DTS stµ¶µ8L78™Lk7G™·}•l¤89©l¼8®BC=?E=_<?=^?_<?=DTSb=?½B=jQ  01 456786986 98667869!"#$86%&'( 86)*+,-.86786986/56"%#608#195!#6#2363"4" 567489:-;<=>?@8A%86B 569C3D9:-;<E>?@8A%86B 565A%8'06F8<G>?@8A%86B 4HI6J6KL;CM##6"9&N&+C$ 56HI6J6KLC$OP6Q67R&P6"S8)# 56HI6J6KLC$OOP6Q67R&"%8T# 56HI6J6KLC$OOOP6Q67R&"%8T+U+,+V-W8676X#AY" Z88667 4[:-8:\Z8)I@8688Z"]"%8&Z#6869866I3F T^K6"_A`"a0/ 4bF#^K6"_6@c8;d-e-8fg\V-?++VU+V?#6f8hZ -ijV-k 4l6"mg\n-C86J6K opq&)8HYUrUcsctUCuv\:w8P6F&6KI"%&x6w8 6789866!"A980&86y6ZA98ARA988FI/ obz8q&)8#J86+g:v+,d-{Y?M8]Z#6#@#61I3 d-Z#6#@vCui\v-|k}8,ug:vK~€d-k‚ƒvu-L!" #Q6„86f866q&86"m&6!"/l$8{r8u8g 8w8#Q6„86f86!V- g 86w8/ 4l6"mg\n-C8"%6Q9 opq&)8HYU†UC8-r‡8Li?y8#Q6ˆ86@~g:vU‰Š:g 6KI]T-+48#Q^K6"_&K4#/ obz8q&)8#J86#&F6K~d-Z#6#@v\r-C,Z#6#@vCu i\v-|d-+urk}8,ug:v6K~€d-k‚‹-8_&6q8#Q 6Œ8#@]Z#6#@A86q8/  01 45679  9  ! "#$%&'(#)*+,-./'01 %*2'*23*'(456789:*2'&;67< 678=8>?7@ 897A6<B C$78% 7D@E8FG76H?7@  897A6%78%*'I2J'KL-*+'4/*+M 6FN 8ND %*2'*23*'(456789:*2'&;67<678=8> ?7@O877P<B C$78% 7D@E8FG76H?7@O877P%78% I2J'KL-*+'4/*+M'KQ*+'RSK'&,-'T2J'U'VV'WXYZ'9Q*+'R[K'&,-'T2J'U'\]'WXY ^_*2'4̀5686F88a?b7c6D dNN de8%*2'*23*'(45678 f8A B@87877&'R-92LJgZ'(1 1@ ?h79iFi87877&Z'(=?7jk78>l78%9'(fm7iF@n8op R2J'(qr'(H>s8%77tB66778%t NBBC$78% B@ 66 u8788Nvpw%7m7x&'(45.'92‡*2'†J‚*'9Lz*+'+Jy'(*2'0yz' +‰&'0„Z'&Z'y*2'2z!.Hy'0%*2'*23*'†‡'0„'&'0%*2'*23*M'eJ'(„J'945*+'92y&'+Jy' *+2J‚*'.'01z'ˆ-1*'l' *2J%9'(f'0@•p 46676789–Œ—sN„u @Bm7q du 6H66%*2'*23*'†‡'92‡*2'†J‚*'9Lz*+'+Jy'(*2'(456676789 a˜™— m’I“'0z̀zš'&J*J'TJ9'›œJy+g*Z'^ƒ."=8=KLM NOPQRSTUMVWXMYZ[\]YMXW^M _`9a8"bD6"=&+*&+LL'@cd"!"89ea8f"#$-'b" 89a8"bg3"=8889a8"b"h1ijk&+l)*6mn89;"do p?&qk(>."r38#3&s+k45D&G6t&Gu4+F&GvD?wxkn&G-'b""do r38#3&s+k45D&G6t&G4+y've=4z81.J1{|}rg`~€w _`9a8"bD6"=88‚388ƒ88"h1in89;"do"o„ ABm&G6 LAx"d?.k468989a8"b _~8†89Ke$82#Ke=4z8"do"o„ABm&G6 LAx.BC:DEF924GHI4JK234 A$L!>(?@B%1MECN/AE$!OA$LA P(AQ:AREA$AS&.+34567
8
91:
;<
=>?
@
818
)467+AB6
0
@19
"#$%$ CDEF
GHID
0
@19
&'$(#$
,JK+LM6N
0
010
OP267+,.+QNR67
0
010
ST6N+QNUV
/
/18
WXV+,.J67
0
010
YZ[56\[]^ ;h<
GHID
0
@19
_àb`cd QNU+iNj
0
010
ef
klI
GEF
/
/18
mn67+o56
/
/18
,7Nx+y6
8
91:
CD>ID
;hE
0
@19
efpq$er )*+iT6N
/
/18
stuqvw4` OP267+Wz6N
/
/18
_àpq$
iN{J+iN.B6+)P|
/
/18
OP267+,JK
/
/18
"'$}_er
L~ 67+,J.6N
/
/
/18
/18
ƒ
=D„I
†‡ˆ
;‰Š
D|‡
‹xID
IDŒI
‡„
‡ŽŠI

‘DŠ
’“”
•F–I
GX”
’<
GX”
CŽŠI
G-—+˜™”
‹Fx‡
š<
‰I
;<
=-F
›8œ18ž1
”DŸ
”
0
‹xID
IDŒI
‘DŠ
’“”
•F–I
=>?¡
C¢‡
”2
8/
‹x6N+6N£6+˜–Š
‡DŠ-”
¤ŒI
‡-”
¥FID¡
 01 456799 6  !"#$%&'(6 6 *+,-66 6)9 *+,-6 / 6.6 0123456728695:;<6 >0 ?@A> 0 ?0A> 5=<6 01B<656CDE3FG2EH5 >Q 0>A? R RAR :;IJKLMNIOKLP S6T<U512VW<XYOZ[K\]IJ ?R 1>A@ >R @^A_  `a6b<cd2efFB<U6Vg<5hF^>234EH5:;<6ij0klm:nEXV<626FG5^>UVB \]IJKoJpIOKqrIOKJst7226u<U26vw2x<XFvLKOZ[K\]IJKqyKLz{;:vLKLJM|<U}26~ NKZIJK€K‚ƒA0„ †Fw<6Vg<A}26~86}V‡692EFG<‡6x<{ˆ<86T<U512VW<XY OZ[K\]IJK‰vLKLJM|<U 9Š‹Œ&!'Ž6‘#"%’“&”’+•–—6'˜6™šš› ,œ–,&6 žŸŸ¡Ÿ¢£¤¥¦§¨©ª¢«¬ª¢­®¯°¢±²³¦§´µ¢±¶·¢ 45679¸7š6%¹•º»'‘%-6%’-'¼½6!6¾#¿-6%— ,-6¿-ÀÁÂÃÄ  !"#$%&'(6 ¸7š6 6 6)9 6 / 6 / ÅMˆV><UÆw ?^ Q1A? > @A@ >\7<Q<UÆw >^ 00A0 _ ^_A? †3g<Q<UÆw ^ >?AQ 0 ?0A> †3F<UÇC 1AQ<UÆw @AÌ<UÆw ÈÉ><UÆwÊ^1<UÆwË ÈÉ><UÆwÊ01<UÆwË `a6b<cd2e01Ì@AQ„:g<6<6Í<}26~NKZIJK΁K@^A_„:;<6<6Í<26~86}V ‡692EFG<5126|VUVB<86}ZKÏJÐLK\7<86V<6b‡ÇV;IKÑMˆVQ<UÆw    01 45679   6!"#$%&'6  ()) (/01 26 *6+,-. 456789:;<=>?@<ABC<ADE OPQJLRS OZP[H9\JL FG5H7IJHK5JLMN TUV5W7J9XOOJLRSY TOPQZH9\JLX]^_H9\JLY 4567`9aC<Fb?C<@cdCe<fN TOJL]RS_PXg]JOLZRSJLRSY T0H9\0J_LP0XH]9^\]JLH9\JLY hi9jJklHm456789:;<=>?@<ABC<AD=<FG5H7IJHK5JLMN:H9noB<o;C><fp<@>n89:7 E9\Hq5rJsGC<tuvHsROPQJLRSMROZP[H9\JLwxyWz89\`{7|HL7}VH56789:7 E9\HMRH567`9aC<Fb?C<~?A<FNJ9w 45679€0#'#‚67ƒ„1"67 ()) (/0 '#‚67 *6+,-. / 6 † 6 † ‡ˆ{‰P{‰8lq xy  OQ 1_P_ ]] [QP^ Ž9JL OQ 1_P_ O ]1PQ Š‹ŠŒ xL7jH xy ^ ]OP1 _ _P_ _P0O^hh Ž9JL QO [ZP1 ]0 ]__ 4‘qH\7 xy O^ 1QPO O ]1PQ Š‹Š39 Ž9JL OO Q1P[ ]] [QP^ ’7{“ xy 0O ^^PZ ]_ Z^Pg _PZ0Zhh Ž9JL ]^ 00P0 0 O0P] ”JqI xy  ^ ]OP1 O ]1PQ Ž9JL QO [ZP1 ]] [QP^ ]P___hh iL•JLH7q xy  ]1 0]PO O ]1PQ _P0]ghh Ž9JL 00 ^[P[ ]] [QP^ U5S99DE xy  0^ Z1P_ g ^gPO Ž9JL ]O O1P_ Q 0_P[ _PZO[hh U5SH5GJ9RJ xy  OQ 1_P_ Q 0_P[ _PO]Zh Ž9JL OQ 1_P_ g ^gPO –VJH xy ]_ O_P[ ]O gOP0 Š‹ŠŠŠ Ž9JL 0[ ZgPO ] ZPZ ‡7n597|JH9GJ xy O QPO Q 0_P[ Š‹Š3 87J9PH—qH9GJ Ž9JL Q^ g1P[ g ^gPO ‡7n597|C<AB< xy _ _P_ ] ZPZ _PO]0hh ~uBCe<˜>™E Ž9JL Q[ ]__ ]O gOP0 š›œžŸ¡ž¢ž£¤¥ž¦œ§¨©ª¡«¬©­®©¯°±²ž šš›œžŸ¡ž¢ž£¤¥ž¦œ§¨©ª¡³´žµœ¶´·¸¶ž¹º¥£Ÿž»·¶Ÿž  01 456789 6886!"#$%&'$()#"*+#,- 8./ 01209, *01209, 3456789 ?@AB <DEFC1G> <DJFHDHKF0JIHF1I> <LFLLG>   1FE :;5 <::74=4> 3MN: <00DF0EG>  LFH C DFLI  <LFOCKDFI1> <EDFIG> <LFEKDFIE> ?@ABPQR?PSTUVWX <HJ0F1CG>  DLCF1 D0 00O  <C1FDKJJH> <DLLG><J0JFCK1JIFO> ?@ABPQY?PSTZVWX <0HDFLEG> DLIFJ DD JHIFE <1OFHIKDHEFH><COFEG><DECFOK00DFC> ?@ABP^_` <OIJFCJG>  HFJO O DJFJE  <EFCCKDIFD> <0LFCG><CFLHKJDFJ1> [\6]\] ?@ABPab\ JD 0FJH H 0FI <::74=[> <O0FCG> <0KOFD> <EHFJG> <JFOKOFI> cdeABPf@AB<DLFIOG> <DFE0DFK1HDFC0> <LFLLG>   DFI minho]7\h<IEDF11G>  1FOD D 1FOO  <1F0CK1FOO> <DDFDG> <1FOJK1FOI> g7\h g7\hhip <JEFC1G> <1FJE1FKJC1F0D> <0LF0LG> 1FJ1  <1FJIK1F0> 6i5jkh il\ g7\hqb\ J<EF1G> 1FJ <0LF0LG>  1FDE  <1FDIK1FDH> g7\hhrho <DLF0LG> <EF1EKF1EFC> <JJFJJG>  EFCD  <EFCKEFCJ> stiuhvw]xyzBZ{^`|}P~{€Pf@ABPQR?€PQY?€P]7\h6i5jkhi7;Ff@ABPZ_^f_fP ~{PZP^^P‚r^P‚ƒk:6uh4„:|ABPfd†hoor‡ˆ    01 45679  6766 !"#$#%&' !"(!)*!6  .67/ 6+,- 6+,- +01209- +01209- <AB=CD FD 3456789:67 ;<1=1>?@ 1 ;1A=DE<00=B@ ;F>=F?@ ;B1EC>@ G:67864H << <1D 0 <FF ;<DAE>DAIJKLML@ ;>D=A?@ ;<BAE>AB@ ;>D=A?@ ;<FDE<1>@ G:678NOP <A 00A A Q ;>D<EDAAIJKLML@ ;>>=F?@ ;>10E0B1=>@ ;A=A?@ G:678RST C BBC=D A ;>A=D?@ Q ;DA<E<AAAIJKLML@ ;BDD=UEF0C@ ;A=A?@ G:678VWXYPK B <U1<=BD A ;<0=B?@ Q ;XZ[\<AAAIJKLML@ ;<>CCE<D<0@ ;A=A?@ ]^_`\abXcd_efg8fh6494ij6789:678SkT6hSR8klm8nopqorsq8t987uvwX_ex_wy v_zXJ{|\}  ~  01 45654589  99 !"#$%&%'()*+,-.5 =>?&>@9' =3F/5G =61 789&:;<9 ABCDE 0HIABE ABJE  K  K  K LMNOP Q RSS S STS Q 0T0 UNOPP R RSS S STS R RTV NWXR S STS R RSS R RTV MNYOP Z VVT[ Q 00T0 V 1T\ ]XWPQ R RSS S STS R RTV ^OQ 0 Q[T0 \ [QT[ RR R\TS NWXQ_NONX 0V 1[T0 R QT[ 0[ VST[ ]NOP R `S R [T[ `S 0T0 abcdefghiNONX_NWXQjkhclmnecocpqrhsjnotuecvhwxp0[mnececye zVST[{|T}~€‚ƒ„€†€‡ˆlmnƒˆ€‡ˆ‰Še‹‹ŒŽecrcŽ‘€’ˆ“‡€”•€”‘ƒˆ–€—˜™ƒ„€ ecrcŽpcšhr›œeT^OQjkhclmnecocpqrhsjnotuecv‡€žŸ€‡˜‰Še‹c¡¢       01 45679  66 7667 $ %&'&( $ %.

/"0  $3674 !"#6 )6*+,- 12!6)6*9- )6*+5- 6 6 6 6 6 6 7879:; < 0=> 1 1=1 < ?=@ A79AB; < 0=> 1 1=1 < ?=@ 8CDE; 1 1=1 < ??=? < ?=@ FDG9A; 1 1=1 > HH=@ > @=0 :I8JK7JL; >> M<=H 1 1=1 >> N<=O PQRSTUVWXYZ[T\W]T\^_>@`abcdbcebdfgdhijdfkbcdflmnopqr\sT=nRtuvr \wxdfyW`pvTWZzT\sT:I8JK7JL{ 99|#}25(~2€‚1!4ƒ#2„(†‡ˆ#(„‰67Š67 ‹Œ‹ŒŒŽ‘Ž’“”Ž•–—“Ž‘˜™Ž 0>=H ¶_b·ḑ¹º Tµ>H O@=0 Tµ?O »¯d¼½b·  š(%‡›œžŸ|#}25(~2€ PQRSTUVWXYZ[T\H<`aTRTRT¡¢jdj£bdj¤¥¦§¨©ª«`¬¡^pTRn­>HWZ®W̄ °[T\=nRpv¡W±²a0>=H³´