Tổng quan luận án

Nghiên cứu phức chất của các kim loại chuyển tiếp và nguyên tố đất hiếm với các phối tử hữu cơ chứa dị vòng quinoline là hướng nghiên cứu thu hút nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa vô cơ, hóa dược và vật liệu quang học. Vòng quinoline và các dẫn xuất của nó sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ký sinh trùng sốt rét, ức chế tế bào ung thư) cùng các đặc tính quang học như khả năng phát huỳnh quang, chuyển dịch dịch chuyển năng lượng và độ nhạy cảm biến ion kim loại hoặc pH.

Về mặt hóa dược, các phức chất của platinum(II) như cisplatin, carboplatin, oxaliplatin giữ vai trò chủ đạo trong hóa trị liệu ung thư toàn cầu. Tuy nhiên, các hạn chế về độc tính phụ (suy gan, tổn thương thận, rụng tóc) và hiện tượng kháng thuốc đòi hỏi việc phát triển các phức chất platinum(II) thế hệ mới có hoạt tính cao hơn và cơ chế tác động chọn lọc hơn. Về mặt vật liệu và phân tích, các nguyên tố đất hiếm (Ln) với cấu hình phân lớp $4f$ có số phối trí lớn, cấu trúc phối trí phong phú và khả năng phát xạ quang đặc trưng khi kết hợp với phối tử "ăng-ten" quinoline.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định là:

  1. Việc tổng hợp các dẫn xuất sulfoquinoline đa chức năng từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên tái tạo (eugenol trong tinh dầu hương nhu Việt Nam) và sử dụng chúng làm phối tử tạo phức với kim loại chuyển tiếp còn rất mới mẻ.
  2. Thiếu các nghiên cứu hệ thống về việc kết hợp đồng thời phối tử arylolefin tự nhiên và dẫn xuất quinoline trong cùng một cầu phối trí của platinum(II) nhằm thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư.
  3. Chưa có công trình công bố đầy đủ về việc tổng hợp, giải cấu trúc tinh thể và khảo sát tính chất quang, khả năng cảm biến ion/pH cũng như hoạt tính kháng vi sinh vật của phức chất giữa các nguyên tố đất hiếm với phối tử loại sulfoquinoline dẫn xuất từ eugenol.

Mục tiêu nghiên cứu tổng quát của luận án là tổng hợp một số phức chất mới của platinum(II) và nguyên tố đất hiếm chứa phối tử dẫn xuất quinoline có khả năng kháng tế bào ung thư, kháng vi sinh vật kiểm định hoặc có khả năng phát quang tốt. Để đạt mục tiêu này, luận án thực hiện 5 nhiệm vụ cụ thể:

  1. Tổng quan tài liệu về hoạt tính sinh học và tính chất quang của hợp chất loại quinoline, phức chất Pt(II) và phức chất nguyên tố đất hiếm với phối tử quinoline.
  2. Tổng hợp các phối tử chứa vòng quinoline và dẫn xuất arylolefin.
  3. Tìm điều kiện tổng hợp các dãy phức chất của platinum(II) và nguyên tố đất hiếm với các phối tử trên.
  4. Nghiên cứu thành phần, cấu trúc của các phức chất mới tổng hợp bằng các phương pháp hóa lý hiện đại.
  5. Thăm dò hoạt tính kháng tế bào ung thư, kháng vi sinh vật kiểm định và tính chất huỳnh quang của các phức chất.

Đối tượng nghiên cứu gồm:

  • Kim loại trung tâm: Platinum(II) và các ion nguyên tố đất hiếm ($\text{Y}^{3+}, \text{La}^{3+}, \text{Pr}^{3+}, \text{Nd}^{3+}, \text{Sm}^{3+}, \text{Eu}^{3+}, \text{Tb}^{3+}$).
  • Phối tử arylolefin: Safrol (Saf), Eugenol (Eug), Methyl eugenoxyacetate (Meteug), Ethyl eugenoxyacetate (Eteug).
  • Phối tử loại quinoline: 2-methyl-8-hydroxyquinoline (Me-HOQ), 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline (Cl-HOQ), 5,7-dichloro-8-hydroxy-2-methylquinoline (MC-HOQ), 2-formyl-8-hydroxyquinoline (QCHO), quinoline-2,8-diol (HO-QOH), cùng các dẫn xuất sulfoquinoline tổng hợp từ eugenol gồm QBr (5-bromo-7-(carboxymethoxy)-6-hydroxyquinolin-1-ium-3-sulfonate), MeQBr (5-bromo-7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-1-methylquinolin-1-ium-3-sulfonate) và QOH (6,7-dihydroxy-1-methylquinolin-1-ium-3-sulfonate).

Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa Vô cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội; đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể phối hợp với Đại học KU Leuven (Bỉ) và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN; thử hoạt tính sinh học thực hiện tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Luận án hoàn thành và bảo vệ năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa ba mạch nghiên cứu chính trong y văn trong nước và quốc tế:

  1. Hợp chất loại quinoline và ứng dụng cảm biến quang:

    • Czarnik (1992) mở đầu hướng nghiên cứu sensor huỳnh quang phát hiện $\text{Cu}^{2+}$ dựa trên dẫn xuất rhodamine-B.
    • Các công trình phát triển sensor huỳnh quang từ vòng quinoline: nghiên cứu gắn $N,N'$-dimethylethylene amine phát hiện chọn lọc $\text{Zn}^{2+}$ với giới hạn phát hiện $\text{LOD} = 7,1\ \mu\text{M}$; bazơ Schiff binaphthol-quinoline (L1) cảm biến chọn lọc $\text{Zn}^{2+}$; dẫn xuất dipicolylamino quinoline (6QOD) nhận biết $\text{Hg}^{2+}$ trong nước ($\text{LOD} = 1,01\ \mu\text{M}$) và $\text{Fe}^{3+}$ trong $\text{CH}_3\text{CN}$ ($\text{LOD} = 0,22\ \mu\text{M}$); hợp chất quinoline-coumarin phát hiện $\text{Cu}^{2+}$ ($\text{LOD} = 1,16\ \mu\text{M}$); hệ liên hợp rhodamine-quinoline (RHQs) phát hiện $\text{Pb}^{2+}$ ở nồng độ $17,4\ \text{nM} - 3\ \mu\text{M}$.
    • Về cảm biến pH: Shibashis Halder và cộng sự (2015) tổng hợp 1,4-bis-(quinoline-6-yliminomethyl)benzene (BQB) đo pH từ 5 đến 7,5; hợp chất 5-(quinoline-8-yliminol)pentanal (QYP) chuyển màu và nhạy cảm biến trong khoảng $\text{pH} = 4 - 8$.

  2. Phức chất platinum(II) kháng ung thư:

    • Các thế hệ thuốc platinum: Thế hệ 1 (Cisplatin); Thế hệ 2 (Carboplatin, Oxaliplatin); Thế hệ 3 (phức chất không kinh điển, phức cơ kim); Thế hệ 4 (Nedaplatin, Heptaplatin - SKI 2053R/SulPla, Lobaplatin).
    • William M. Mostwainyana (2013) nghiên cứu phức chất Pt(II) với dẫn xuất imino-quinoline có $\text{IC}{50}$ từ $40 - 60\ \mu\text{M}$ trên dòng MCF-7 và HT-29; Nevenka Gligorijevic (2009) tổng hợp phức Pt(II) vuông phẳng với 2-quinolinecarboxaldehyde selenosemicarbazone kháng dòng HeLa ($\text{IC}{50} = 19,35\ \mu\text{M}/\text{ml}$).
    • Tại Việt Nam, nhóm nghiên cứu Bộ môn Hóa Vô cơ - ĐH Sư phạm Hà Nội phát triển các dãy phức chất Pt(II) chứa đồng thời phối tử arylolefin và dẫn xuất quinoline, bước đầu cho thấy hoạt tính ức chế mạnh trên các dòng tế bào ung thư người.

  3. Phức chất nguyên tố đất hiếm chứa phối tử quinoline:

    • Ứng dụng phát quang OLED từ tris(8-hydroxyquinolinate)aluminum(III) ($\text{Alq}_3$) và các phức của $\text{Nd}^{3+}, \text{Er}^{3+}, \text{Yb}^{3+}$ phát xạ hồng ngoại gần (NIR); cấu trúc $\text{NH}_4[\text{Er}(5,7\text{BrQ})_4]$ (số phối trí 8), dimer $[\text{Er}(5,7\text{ClQ})_3(\text{H}_2\text{O})]_2$, trimer $[\text{Yb}_3\text{Q}_8(\text{C}_2\text{H}_3\text{O}_2)]$; phức podate 4 nhánh của Imbert và cộng sự (2005).
    • Phức chất dị phối tử $[\text{Ln}_2(\text{Hfac})_4\text{L}_2]$ và ${\text{Eu}(\text{hfac})_3(\text{H}_2\text{O})}_2(\mu\text{-HPhMq})_2$ chuyển hóa năng lượng kích thích vùng khả kiến.
    • Về hoạt tính sinh học của phức chất đất hiếm: dãy $[\text{Ln}(\text{BrQ})_3(\text{H}_2\text{O})_2]$ kháng tế bào ung thư BEL7404, MCF-7, A549; phức $[\text{Ln}(\text{MQAP})_2(\text{H}_2\text{O})_2]$; phức chất $\text{Ce}^{3+}$ kháng khuẩn, kháng nấm; phức $\text{Eu}^{3+}$ với bazơ Schiff từ axit 8-hydroxyquinoline-2-carboxylic kháng gốc tự do (Yong-chun Liu, Zheng-yin Yang).

Vị trí của luận án: Luận án kế thừa phản ứng chuyển hóa eugenol thành dẫn xuất sulfoquinoline (hợp chất Q) của Bộ môn Hóa Hữu cơ - ĐH Sư phạm Hà Nội, mở rộng nghiên cứu tổng hợp hai hệ phức chất kim loại: một hệ phức Pt(II) chứa phối tử arylolefin và dẫn xuất quinoline nhằm tối ưu hóa hoạt tính kháng ung thư; một hệ phức của các nguyên tố đất hiếm với dẫn xuất sulfoquinoline đa chức (QBr, MeQBr) nhằm khai thác tính chất cảm biến huỳnh quang và hoạt tính kháng khuẩn.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

  • Hóa học phối trí Platinum(II): Cấu hình $d^8$ tạo phức hình học vuông phẳng (số phối trí 4). Quy luật hiệu ứng trans: $$\text{CO} \approx \text{CN}^- \approx \text{C}_2\text{H}_4 > \text{CH}_3 > \text{C}_6\text{H}_5^- > \text{Br}^- > \text{Cl}^- > \text{Py} > \text{RNH}_2 > \text{NH}_3 > \text{H}_2\text{O}$$ Nhánh allyl ($\text{CH}_2=\text{CH}-$) có ảnh hưởng trans mạnh làm cho nguyên tử clo ở vị trí trans bị thế ưu tiên. Trong phản ứng bẻ cầu phức chất hai nhân $[\text{PtCl}(\text{arylolefin-1H})]_2$, cấu hình lập thể sản phẩm (cis/trans) chịu sự chi phối của hiệu ứng không gian giữa vòng benzodioxol cồng kềnh và phân tử amin.
  • Hóa học phối trí Nguyên tố đất hiếm: Đặc trưng bởi sự co lanthanide (bán kính ion $\text{Ln}^{3+}$ giảm đều từ $\text{Ce}^{3+}$ $1,18\ \text{Å}$ đến $\text{Lu}^{3+}$ $0,99\ \text{Å}$; bán kính $\text{Y}^{3+}$ tương đương $\text{Ho}^{3+}/\text{Er}^{3+}$). Năng lượng làm bền trường phối tử nhỏ ($\sim 4,18\ \text{kJ/mol}$), liên kết mang bản chất tĩnh điện không định hướng, dẫn đến số phối trí lớn và biến đổi từ 6 đến 12 (phổ biến là 8 hoặc 9).
  • Cơ chế phát quang và cảm biến: Hiệu ứng "ăng-ten" (chuyển dịch năng lượng từ trạng thái kích thích của phối tử hữu cơ sang mức năng lượng phát xạ của ion $\text{Ln}^{3+}$); hiện tượng biến đổi phát xạ huỳnh quang theo trạng thái proton hóa/khử proton (cảm biến pH) hoặc tạo phức chọn lọc với cation kim loại (cảm biến ion kim loại).

Phương pháp nghiên cứu thực tế

  • Tổng hợp hóa học: Phản ứng thế phối tử trên muối Zeise và phức chất hai nhân Pt(II); phản ứng tạo phức trực tiếp giữa muối lanthanide chloride/nitrate với phối tử trong dung môi thích hợp ở điều kiện kiểm soát nhiệt độ và pH.
  • Xác định thành phần và cấu trúc:
    • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-crystal XRD): Xác định trực tiếp cấu trúc không gian 3 chiều, độ dài liên kết và góc liên kết.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, 2D-NOESY): Xác định tương tác không gian, cấu hình cis/trans và vị trí phối trí.
    • Phổ khối lượng phun mù điện tử (ESI-MS / HRMS): Xác định khối lượng phân tử và phân bố đồng vị thực nghiệm so với tính toán lý thuyết.
    • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Xác định các vân dao động đặc trưng của nhóm chức ($\text{C}=\text{N}$, $\text{C}-\text{O}$, $\text{COO}^-$, $\text{SO}_3^-$).
    • Phổ tán sắc năng lượng tia X (EDX): Xác định bán định lượng tỷ lệ nguyên tố kim loại và dị nguyên tử.
    • Phương pháp phân tích nhiệt (TG-DTA / PTN): Xác định số phân tử nước phối trí, nước kết tinh và độ bền nhiệt.
  • Nghiên cứu tính chất quang: Phổ hấp thụ electron UV-Vis; phổ kích thích và phát xạ huỳnh quang; khảo sát sự biến đổi huỳnh quang theo dải pH và theo nồng độ cation kim loại để xác định giới hạn phát hiện (LOD).
  • Thăm dò hoạt tính sinh học:
    • Thử hoạt tính gây độc tế bào trên 4 dòng tế bào ung thư người: KB (ung thư biểu mô), Hep-G2 (ung thư gan), MCF-7 (ung thư vú), Lu (ung thư phổi) theo phương pháp đo độ hấp thụ quang học, xác định giá trị $\text{IC}_{50}$.
    • Thử khả năng kháng vi sinh vật kiểm định trên các chủng vi khuẩn: Lactobacillus fermentum, Bacillus subtilis bằng phương pháp khuếch tán vi lượng, xác định nồng độ ức chế $\text{IC}_{50}$.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng thuật các vấn đề lý thuyết và thực tiễn liên quan đến đối tượng nghiên cứu:

  • Trình bày tổng quan về nguồn gốc, cấu trúc và ứng dụng dược lý của hợp chất quinoline (từ các hoạt chất chống sốt rét kinh điển như quinin, cloroquin đến các kháng sinh và dẫn xuất chống ung thư).
  • Trình bày tổng hợp dẫn xuất sulfoquinoline (chất Q) từ eugenol tự nhiên trong tinh dầu hương nhu qua các phản ứng nitro hóa, khử hóa bằng $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_4$, brom hóa và alkyl hóa.
  • Phân tích cơ chế tác động của các thế hệ thuốc platinum trị ung thư lên phân tử DNA và các nghiên cứu phức chất Pt(II) chứa arylolefin phối trí $\pi$ và amin dị vòng.
  • Tổng kết đặc điểm hóa học nguyên tố đất hiếm, hiện tượng co lanthanide, số phối trí đặc trưng (8, 9) và khả năng tạo phức phát quang với các phối tử hữu cơ đóng vai trò chất nhạy hóa.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết hóa chất, thiết bị, quy trình tổng hợp và phương pháp xác định cấu trúc:

  • Quy trình điều chế phối tử arylolefin (Meteug, Eteug từ eugenol) và phối tử sulfoquinoline (QBr, MeQBr, QOH).
  • Quy trình tổng hợp tiền chất platinum: muối Zeise $\text{K}[\text{PtCl}_3(\text{arylolefin})]$ và phức chất hai nhân khép vòng $[\text{PtCl}(\text{arylolefin-1H})]_2$.
  • Quy trình tổng hợp 16 phức chất platinum(II) (ký hiệu A1 đến A16) thuộc hai dãy phối trí chính:
Ký hiệu Công thức cấu tạo Phối tử Arylolefin Phối tử Quinoline
A1 $[\text{PtCl}(\text{Saf})(\text{Me-OQ})]$ Safrol 2-methylquinolin-8-olate
A2 $[\text{PtCl}(\text{Saf})(\text{Cl-OQ})]$ Safrol 5,7-dichloroquinolin-8-olate
A3 $[\text{PtCl}(\text{Saf})(\text{MC-OQ})]$ Safrol 5,7-dichloro-2-methylquinolin-8-olate
A4 $[\text{PtCl}(\text{Meteug})(\text{Cl-OQ})]$ Meteug 5,7-dichloroquinolin-8-olate
A5 $[\text{PtCl}(\text{Meteug})(\text{MC-OQ})]$ Meteug 5,7-dichloro-2-methylquinolin-8-olate
A6 $[\text{Pt}(\text{Saf-1H})(\text{Me-OQ})]$ Safrol-1H 2-methylquinolin-8-olate
A7 $[\text{Pt}(\text{Saf-1H})(\text{Cl-OQ})]$ Safrol-1H 5,7-dichloroquinolin-8-olate
A8 $[\text{Pt}(\text{Saf-1H})(\text{MC-OQ})]$ Safrol-1H 5,7-dichloro-2-methylquinolin-8-olate
A9 $[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{Me-OQ})]$ Eteug-1H 2-methylquinolin-8-olate
A10 $[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{HOCQ})]$ Eteug-1H quinoline-2-carbaldehyde-8-olate
A11 $[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{Cl-OQ})]$ Eteug-1H 5,7-dichloroquinolin-8-olate
A12 $[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{MC-OQ})]$ Eteug-1H 5,7-dichloro-2-methylquinolin-8-olate
A13 $[\text{Pt}(\text{Meteug-1H})(\text{Cl-OQ})]$ Meteug-1H 5,7-dichloroquinolin-8-olate
A14 $\text{K}[\text{Pt}(\text{Meteug-1H})(\text{QOH-2H})]$ Meteug-1H 5-bromo-1-methylquinolin-1-ium-3-sulfonate-6,7-diolate
A15 $\text{K}[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{QOH-2H})]$ Eteug-1H 5-bromo-1-methylquinolin-1-ium-3-sulfonate-6,7-diolate
A16 $[\text{Pt}(\text{Eteug-1H})(\text{HO-OQ})]$ Eteug-1H 2-hydroxyquinolin-8-olate
  • Quy trình tổng hợp 16 phức chất của nguyên tố đất hiếm với phối tử QBr và MeQBr (ký hiệu B1 đến B16):
    • Dãy $\text{LnQBr1}$: $[\text{Ln}(\text{QBr-3H})(\text{H}_2\text{O})_3]\cdot 2\text{H}_2\text{O}$ (hoặc $4\text{H}_2\text{O}$ đối với Eu) với $\text{Ln} = \text{Y, La, Pr, Sm, Eu, Tb}$ (B1 - B6).
    • Dãy $\text{LnQBr2}$: $[\text{Ln}(\text{QBr-1H})(\text{QBr-2H})(\text{H}_2\text{O})_2]\cdot n\text{H}_2\text{O}$ với $\text{Ln} = \text{Y, La}$ (B7, B8).
    • Dãy $\text{LnMeQBr1}$: $[\text{Y}_2(\text{MeQBr-2H})_3(\text{H}_2\text{O})_6]\cdot 6\text{H}_2\text{O}$ và các dẫn xuất tương ứng với $\text{Ln} = \text{Y, La, Pr, Nd, Eu}$ (B9 - B13).
    • Dãy $\text{LnMeQBr2}$: $[\text{Ln}(\text{MeQBr-2H})(\text{MeQBr-1H})(\text{H}_2\text{O})_2]\cdot n\text{H}_2\text{O}$ với $\text{Ln} = \text{Y, La, Pr, Sm, Eu, Tb}$ (B14 - B16).
  • Thiết lập điều kiện kết tinh và nuôi đơn tinh thể cho các phức chất phục vụ phân tích XRD.

Chương 3: Kết quả - Thảo luận

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm và biện giải cấu trúc, tính chất của các phức chất:

  1. Cấu trúc phức chất Platinum(II):

    • Phổ ESI-MS xác nhận khối lượng phân tử phù hợp với pic ion giả phân tử $[\text{M}+\text{H}]^+$, $[\text{M}+\text{Na}]^+$ và dạng phân bố đồng vị đặc trưng của platinum tự nhiên.
    • Phổ IR ghi nhận sự dịch chuyển tần số dao động của liên kết đôi $\nu(\text{C}=\text{C})$ nhánh allyl về vùng sóng thấp hơn ($1500 - 1530\ \text{cm}^{-1}$) so với phối tử tự do ($1640\ \text{cm}^{-1}$), chứng minh liên kết $\pi$-olefin phối trí vào Pt(II). Vân dao động $\nu(\text{C}=\text{N})$ và $\nu(\text{C}-\text{O})$ khẳng định sự phối trí chelate hai càng của phối tử quinolate qua nguyên tử N và O.
    • Phổ $^1\text{H}$-NMR và 2D-NOESY chỉ ra sự tương tác không gian giữa các proton của vòng quinoline và nhánh arylolefin, xác lập cấu hình không gian (nguyên tử N ở vị trí trans so với olefin khi xuất phát từ muối Zeise; nguyên tử N ở vị trí cis so với olefin khi xuất phát từ phức chất bẻ cầu hai nhân).
    • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của 6 phức chất Pt(II) khẳng định cấu trúc vuông phẳng với phối tử quinolate đóng vòng chelate 5 cạnh.

  2. Cấu trúc phức chất Nguyên tố đất hiếm:

    • Kết quả EDX và phân tích nhiệt (TG-DTA) xác định tỷ lệ kim loại : phối tử : phân tử nước kết tinh/nội cầu.
    • Phổ IR chỉ ra sự chuyển dịch của nhóm carboxylate ($\nu_{\text{as}}(\text{COO}^-)$ và $\nu_{\text{s}}(\text{COO}^-)$) với khoảng cách $\Delta\nu$ phù hợp với kiểu phối trí một càng hoặc cầu nối bidentate; nhóm sulfonate phối trí qua nguyên tử oxy.
    • Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của $\text{YQBr1}$ và $\text{YMeQBr2}$ chứng minh cấu trúc không gian đa diện phối trí với số phối trí 8 quanh tâm ion $\text{Y}^{3+}$.

  3. Tính chất quang và khả năng cảm biến:

    • Phổ UV-Vis và huỳnh quang: Dung dịch phối tử QBr, MeQBr ($10\ \mu\text{M}$) phát huỳnh quang nhạy theo pH. Cường độ huỳnh quang của phức chất $\text{LaQBr1}$ và $\text{YMeQBr1}$ tăng gấp 6 đến 8 lần so với phối tử tự do ở cùng nồng độ.
    • Cảm biến ion kim loại: Trong môi trường axit ($\text{pH} = 4 - 5$), phối tử QBr cảm biến chọn lọc với ion $\text{Pb}^{2+}$ với giới hạn phát hiện $\text{LOD} = 5,89\ \mu\text{M}$; phối tử MeQBr cảm biến chọn lọc với ion $\text{Y}^{3+}$ với giới hạn phát hiện $\text{LOD} = 5,87\ \mu\text{M}$.

  4. Hoạt tính sinh học:

    • Kháng tế bào ung thư: Thử nghiệm 7 phức chất Pt(II) trên 4 dòng tế bào ung thư người (KB, Hep-G2, MCF-7, Lu). Có 3 phức chất thể hiện hoạt tính mạnh trên cả 4 dòng tế bào với giá trị $\text{IC}_{50}$ nằm trong khoảng $1,1 - 4,2\ \mu\text{M}$ (hoạt tính cao hơn cisplatin từ 4 đến 33 lần).
    • Kháng vi sinh vật kiểm định: Các phức chất $\text{LaQBr1}$, $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{LaMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ ức chế mạnh chủng vi khuẩn Lactobacillus fermentum với $\text{IC}{50} = 0,53 - 3,18\ \mu\text{g/ml}$. Các phức chất $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ ức chế mạnh chủng Bacillus subtilis với $\text{IC}{50} = 1,63 - 1,65\ \mu\text{g/ml}$.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Tổng hợp và xác định cấu trúc 16 phức chất mới của Platinum(II):

    • Đã tổng hợp thành công 16 phức chất Pt(II) thuộc hai dãy $[\text{PtCl}(\text{arylolefin-1H})(\text{OquiN})]$ và $[\text{PtCl}(\text{arylolefin})(\text{OquiN})]$ chưa từng được mô tả trong các tài liệu trước đây.
    • Xác định đầy đủ cấu trúc bằng ESI-MS, IR, $^1\text{H}$-NMR, NOESY; trong đó có 6 phức chất được giải cấu trúc bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.

  2. Khám phá hoạt tính kháng ung thư của phức chất Pt(II):

    • Đã chứng minh 3 trong số 7 phức chất Pt(II) được thử nghiệm có hoạt tính kháng cao đồng thời trên cả 4 dòng tế bào ung thư người (KB, Hep-G2, MCF-7, Lu) với giá trị $\text{IC}_{50}$ đạt từ $1,1\ \mu\text{M}$ đến $4,2\ \mu\text{M}$.
    • Hoạt tính ức chế tế bào ung thư của 3 phức chất này cao hơn chất đối chứng lâm sàng cisplatin từ 4 đến 33 lần.

  3. Tổng hợp và xác định cấu trúc 16 phức chất mới của Nguyên tố đất hiếm:

    • Đã tổng hợp thành công 16 phức chất của các nguyên tố đất hiếm ($\text{Y}, \text{La}, \text{Pr}, \text{Nd}, \text{Sm}, \text{Eu}, \text{Tb}$) với các phối tử mới dẫn xuất từ eugenol (QBr, MeQBr).
    • Xác định thành phần và công thức cấu tạo qua EDX, ESI-MS, phân tích nhiệt, IR, $^1\text{H}$-NMR; trong đó khẳng định cấu trúc tinh thể của 2 phức chất $\text{YQBr1}$ và $\text{YMeQBr2}$ bằng XRD đơn tinh thể.

  4. Phát hiện hoạt tính kháng khuẩn và tính chất cảm biến huỳnh quang của phức chất đất hiếm:

    • Khẳng định khả năng kháng mạnh chủng vi khuẩn Lactobacillus fermentum của các phức chất $\text{LaQBr1}$, $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{LaMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ ($\text{IC}{50} = 0,53 - 3,18\ \mu\text{g/ml}$) và kháng chủng Bacillus subtilis của các phức chất $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ ($\text{IC}{50} = 1,63 - 1,65\ \mu\text{g/ml}$).
    • Chứng minh dung dịch phức chất $\text{LaQBr1}$ và $\text{YMeQBr1}$ tăng cường độ phát quang gấp 6 đến 8 lần so với phối tử tự do.
    • Phát hiện khả năng ứng dụng làm cảm biến huỳnh quang nhận biết ion $\text{Pb}^{2+}$ ($\text{LOD} = 5,89\ \mu\text{M}$) của phối tử QBr và nhận biết ion $\text{Y}^{3+}$ ($\text{LOD} = 5,87\ \mu\text{M}$) của phối tử MeQBr trong môi trường axit.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế:

    • Hoạt tính sinh học của các phức chất Pt(II) và phức chất nguyên tố đất hiếm mới dừng lại ở mức độ thử nghiệm in vitro trên các dòng tế bào nuôi cấy và chủng vi sinh vật kiểm định tiêu chuẩn, chưa tiến hành thử nghiệm in vivo trên động vật mô hình.
    • Số lượng cấu trúc tinh thể đơn tinh thể giải được cho dãy phức chất nguyên tố đất hiếm còn giới hạn (2/16 phức chất) do độ khó trong việc nuôi đơn tinh thể của các phức chất dạng polymer phối trí ngậm nước.
    • Cơ chế tương tác ở mức độ phân tử giữa phức chất với chuỗi xoắn kép DNA hoặc màng tế bào vi khuẩn chưa được làm sáng tỏ bằng mô phỏng động lực học phân tử.

  • Hướng nghiên cứu tiếp:

    • Tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về độc tính tế bào, dược động học và khảo sát hoạt tính kháng ung thư in vivo của 3 phức chất Pt(II) có hoạt tính cao nhằm hướng tới phát triển thuốc điều trị.
    • Mở rộng tổng hợp các phức chất đất hiếm phát quang trong vùng hồng ngoại gần (NIR) và nghiên cứu ứng dụng chế tạo màng vật liệu cảm biến hóa học nhận biết ion kim loại nặng trong môi trường nước.

Giá trị tham khảo

  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học chuyên ngành Hóa Vô cơ và Hóa Hợp chất Thiên nhiên: Luận án cung cấp quy trình thực nghiệm điều chế dẫn xuất sulfoquinoline từ nguồn tinh dầu hương nhu tự nhiên và phương pháp tổng hợp phức chất kim loại chuyển tiếp/đất hiếm; quy trình biện giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, 2D-NOESY) và dữ liệu tinh thể học tia X đơn tinh thể (Chương 2 và Chương 3).
  • Đối với các nhà nghiên cứu Hóa Dược và Ung thư học: Các số liệu về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính kháng ung thư ($\text{IC}_{50}$) của phức chất Pt(II) chứa phối tử hỗn tạp arylolefin và quinoline là tài liệu đối sánh giá trị trong thiết kế thuốc chống ung thư thế hệ mới.
  • Đối với các nhà nghiên cứu Hóa Phân tích và Vật liệu Quang học: Các dữ liệu thực nghiệm về phổ huỳnh quang, độ phụ thuộc pH và giới hạn phát hiện (LOD) đối với các ion kim loại ($\text{Pb}^{2+}, \text{Y}^{3+}$) cung cấp cơ sở cho việc phát triển đầu dò huỳnh quang phân tích.

Câu hỏi thường gặp

1. Phức chất Platinum(II) tổng hợp trong luận án có hoạt tính kháng ung thư như thế nào khi so sánh với thuốc đối chứng Cisplatin? Trong số 7 phức chất Pt(II) được thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro, có 3 phức chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên cả 4 dòng tế bào ung thư người (KB, Hep-G2, MCF-7, Lu) với chỉ số $\text{IC}_{50}$ đạt từ $1,1\ \mu\text{M}$ đến $4,2\ \mu\text{M}$. Hoạt tính này cao hơn gấp 4 đến 33 lần so với thuốc điều trị ung thư chuẩn cisplatin trên cùng các dòng tế bào thử nghiệm.

2. Quy luật hóa học lập thể nào chi phối cấu hình sản phẩm khi tổng hợp phức chất Pt(II) chứa arylolefin và quinoline? Khi cho tiền chất muối Zeise $\text{K}[\text{PtCl}_3(\text{arylolefin})]$ phản ứng với phối tử quinoline, sản phẩm tạo thành có nguyên tử N nằm ở vị trí trans so với liên kết phối trí $\pi$-olefin do nhánh allyl ($\text{CH}_2=\text{CH}-$) có hiệu ứng trans rất mạnh. Ngược lại, khi xuất phát từ phức hai nhân bẻ cầu $[\text{PtCl}(\text{arylolefin-1H})]_2$, nguyên tử N của quinoline ưu tiên phối trí ở vị trí cis so với nhánh olefin nhằm giảm thiểu tương tác cản trở không gian với vòng benzodioxol cồng kềnh.

3. Phối tử quinoline QBr và MeQBr được chuyển hóa từ nguồn nguyên liệu nào và thể hiện đặc tính cảm biến ion kim loại ra sao? Hai phối tử QBr và MeQBr là các dẫn xuất sulfoquinoline được tổng hợp từ hợp chất "chìa khóa" Q (7-(carboxymethoxy)-6-hydroxyquinolin-1-ium-3-sulfonate), vốn có nguồn gốc chuyển hóa từ eugenol chiết xuất từ tinh dầu hương nhu. Trong môi trường axit ($\text{pH} = 4 - 5$), dung dịch nồng độ $10\ \mu\text{M}$ của QBr có khả năng cảm biến huỳnh quang chọn lọc đối với ion $\text{Pb}^{2+}$ với giới hạn phát hiện $\text{LOD} = 5,89\ \mu\text{M}$; trong khi MeQBr cảm biến chọn lọc đối với ion $\text{Y}^{3+}$ với giới hạn phát hiện $\text{LOD} = 5,87\ \mu\text{M}$.

4. Dữ liệu nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã khẳng định cấu trúc của những hợp chất nào trong luận án? Phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định trực tiếp cấu trúc không gian 3 chiều của 2 phối tử (QBr, MeQBr), 6 phức chất của platinum(II) và 2 phức chất của nguyên tố đất hiếm ($\text{YQBr1}$ và $\text{YMeQBr2}$). Kết quả chỉ ra tâm Pt(II) có hình học vuông phẳng phối trí chelate 5 cạnh với dẫn xuất 8-hydroxyquinoline, còn ion trung tâm $\text{Y}^{3+}$ tạo cấu trúc đa diện phối trí với số phối trí 8.

5. Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các phức chất nguyên tố đất hiếm đạt kết quả cụ thể như thế nào? Các phức chất $\text{LaQBr1}$, $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{LaMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ thể hiện hoạt tính ức chế mạnh chủng vi khuẩn Lactobacillus fermentum với chỉ số $\text{IC}{50}$ thấp từ $0,53\ \mu\text{g/ml}$ đến $3,18\ \mu\text{g/ml}$. Đồng thời, các phức chất $\text{EuQBr1}$, $\text{YMeQBr1}$, $\text{YMeQBr2}$ cũng ức chế mạnh chủng vi khuẩn Bacillus subtilis với giá trị $\text{IC}{50}$ trong khoảng $1,63 - 1,65\ \mu\text{g/ml}$.

Kết luận

Luận án của tác giả Nguyễn Thị Ngọc Vinh đã tổng hợp thành công 32 phức chất mới chưa từng công bố của platinum(II) và các nguyên tố đất hiếm chứa phối tử loại quinoline, trong đó khai thác hiệu quả nguồn dẫn xuất sulfoquinoline chuyển hóa từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tự nhiên. Cấu trúc của các phối tử và phức chất được xác định tường minh bằng tổ hợp các phương pháp phổ ESI-MS, IR, $^1\text{H}$-NMR, 2D-NOESY và 8 cấu trúc tinh thể giải bằng XRD đơn tinh thể. Kết quả nghiên cứu đã phát hiện 3 phức chất Pt(II) có hoạt tính kháng 4 dòng tế bào ung thư người vượt trội so với cisplatin, đồng thời xác lập các phức chất đất hiếm có khả năng kháng khuẩn cao và tiềm năng ứng dụng làm cảm biến huỳnh quang nhạy cho ion kim loại ($\text{Pb}^{2+}, \text{Y}^{3+}$) và pH. Công trình đóng góp các dữ liệu thực nghiệm có giá trị cho hóa học phức chất, hóa dược ung thư và vật liệu cảm biến quang.