Luận văn thạc sĩ: Nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết cacbondị tố trong kỹ thuật hóa học

Chuyên đề phản ứng hình thành liên kết cacbondị tố trong kỹ thuật hóa học, tiếp cận liên ngành, kết quả nghiên cứu có giá trị ứng dụng cao trong công

• Tác giả: Phạm Thúy Hằng
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
• Trường học: Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu thực hiện phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Ứng dụng và hoạt tính sinh học
• 1.2. Phương pháp tổng hợp
• 1.3. Lưu huỳnh nguyên tố
• 1.4. Vai trò lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ
• 1.5. Phản ứng giữa lưu huỳnh và nitrobenzene
• 1.6. Mục tiêu, nội dung, và phương pháp nghiên cứu
• 1.6.1. Mục tiêu nghiên cứu
• 1.6.2. Nội dung nghiên cứu
• 1.6.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Khảo sát điều kiện của phản ứng
• 2.3. Quy trình tổng hợp
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Ảnh hưởng của các yếu tố đến hiệu suất của phản ứng
• 3.1.1. Nhiệt độ phản ứng
• 3.1.2. Loại dung môi
• 3.1.3. Tỉ lệ mol tác chất
• 3.1.4. Thời gian phản ứng
• 3.1.5. Tóm tắt điều kiện thích hợp của phản ứng
• 3.2. Phân tích cấu trúc sản phẩm
• 3.3. Phạm vi nhóm thế
• 3.3.1. Phạm vi nhóm thế của nitroarenes và axit arylacetic
• 3.3.2. Phạm vi nhóm thế của phản ứng giữa các nitroarenes và picoline
• 3.3.3. Phạm vi nhóm thế của N,N-dimethyl-3-nitroaniline và acetophenone
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố (Carbon-heteroatom bond formation reaction) đang thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực kỹ thuật hóa học. Liên kết cacbon-dị tố đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học. Các hợp chất này không chỉ có ứng dụng trong dược phẩm mà còn trong nhiều lĩnh vực công nghiệp khác. Việc hiểu rõ về cơ chế và điều kiện phản ứng sẽ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp, từ đó nâng cao hiệu suất và giảm thiểu tác động đến môi trường.

1.1. Định nghĩa và tầm quan trọng của liên kết cacbon dị tố

Liên kết cacbon-dị tố là liên kết giữa nguyên tử cacbon và các nguyên tố khác như lưu huỳnh, nitơ. Chúng có vai trò quan trọng trong việc hình thành các hợp chất hữu cơ phức tạp, đặc biệt trong hóa dược. Các hợp chất này thường có hoạt tính sinh học cao, được ứng dụng rộng rãi trong điều trị bệnh.

1.2. Lịch sử nghiên cứu và ứng dụng của phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố

Phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố đã được nghiên cứu từ lâu, với nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các hợp chất chứa liên kết này có khả năng chống ung thư, kháng khuẩn và nhiều hoạt tính sinh học khác. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

II. Thách thức trong nghiên cứu phản ứng hình thành liên kết cacbon dị tố

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất phản ứng thấp, điều kiện phản ứng phức tạp và sự cần thiết phải sử dụng các chất xúc tác độc hại là những yếu tố cần được giải quyết. Việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp an toàn và hiệu quả hơn là một trong những mục tiêu chính của nghiên cứu hiện nay.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Hiệu suất của phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nhiệt độ, loại bazơ, và tỷ lệ các chất tham gia. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất trong tổng hợp.

2.2. Vấn đề về môi trường và an toàn trong nghiên cứu

Nhiều phương pháp tổng hợp hiện tại sử dụng các chất xúc tác độc hại và dung môi khó xử lý. Điều này không chỉ gây hại cho môi trường mà còn ảnh hưởng đến sức khỏe con người. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp xanh là rất quan trọng.

III. Phương pháp tổng hợp hiệu quả trong nghiên cứu liên kết cacbon dị tố

Để giải quyết các thách thức trong nghiên cứu, nhiều phương pháp tổng hợp mới đã được phát triển. Các phương pháp này không chỉ giúp tăng hiệu suất phản ứng mà còn giảm thiểu tác động đến môi trường. Việc sử dụng các chất xúc tác thân thiện với môi trường và tối ưu hóa điều kiện phản ứng là những hướng đi quan trọng.

3.1. Phương pháp tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố

Lưu huỳnh nguyên tố đã được chứng minh là một chất xúc tác hiệu quả trong phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố. Việc sử dụng lưu huỳnh không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu các chất thải độc hại.

3.2. Ứng dụng của DABCO trong tổng hợp

DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) là một chất xúc tác hữu ích trong nhiều phản ứng hóa học. Sử dụng DABCO trong phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố đã cho thấy hiệu suất cao và điều kiện phản ứng thuận lợi.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố đã mở ra nhiều ứng dụng thực tiễn trong lĩnh vực dược phẩm và công nghiệp. Các sản phẩm tổng hợp từ phản ứng này đã được kiểm nghiệm và chứng minh có hoạt tính sinh học cao, góp phần vào việc phát triển các loại thuốc mới.

4.1. Các sản phẩm tổng hợp và hoạt tính sinh học

Nhiều sản phẩm tổng hợp từ phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố đã được nghiên cứu và cho thấy hoạt tính sinh học đáng kể. Các hợp chất này có khả năng chống ung thư, kháng khuẩn và nhiều ứng dụng khác trong y học.

4.2. Ứng dụng trong công nghiệp hóa chất

Các hợp chất chứa liên kết cacbon-dị tố cũng được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp hóa chất. Chúng có thể được sử dụng làm nguyên liệu cho nhiều sản phẩm hóa học khác nhau, từ thuốc nhuộm đến chất xúc tác.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về phản ứng hình thành liên kết cacbon-dị tố đang trên đà phát triển mạnh mẽ. Với những kết quả đạt được, có thể thấy rằng lĩnh vực này còn nhiều tiềm năng để khám phá. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, an toàn và hiệu quả sẽ là hướng đi quan trọng trong tương lai.

5.1. Tương lai của nghiên cứu liên kết cacbon dị tố

Nghiên cứu về liên kết cacbon-dị tố sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều phương pháp tổng hợp mới được phát triển. Điều này sẽ giúp nâng cao hiệu suất và giảm thiểu tác động đến môi trường.

5.2. Định hướng phát triển bền vững trong hóa học

Định hướng phát triển bền vững trong hóa học là một xu hướng quan trọng. Việc áp dụng các phương pháp tổng hợp xanh sẽ giúp bảo vệ môi trường và sức khỏe con người, đồng thời vẫn đảm bảo hiệu quả trong nghiên cứu.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Khung cấu trúc dị vòng benzothiazole được phát hiện từ năm 1860 và nhanh chóng trở thành một trong những cấu trúc nền tảng quan trọng hàng đầu trong hóa dược và công nghiệp vật liệu. Theo thống kê y sinh học, hơn 60% các hợp chất có hoạt tính sinh học điều trị ung thư, kháng khuẩn và chống viêm hiện đại đều chứa các dị vòng chứa nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Tiêu biểu như hoạt chất Riluzole được ứng dụng trong điều trị thoái hóa thần kinh hay hợp chất Phortress thể hiện hoạt tính chống các dòng tế bào ung thư vú và ung thư phổi vượt trội. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole truyền thống thường đối mặt với rào cản kỹ thuật lớn: phụ thuộc vào các tiền chất kém bền vững, sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền khó thu hồi và tiêu tốn một lượng lớn dung môi hữu cơ độc hại.

Nhằm giải quyết triệt để các hạn chế trên theo định hướng hóa học xanh, đề tài nghiên cứu đã được hoàn thành tại Trường Đại học Bách Khoa thuộc Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh vào tháng 09 năm 2020. Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là xây dựng và tối ưu hóa quy trình tổng hợp trực tiếp dẫn xuất 2-arylbenzothiazole-5-amine thông qua phản ứng ghép đôi ba thành phần gồm N,N-dimethyl-3-nitroaniline, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố với sự hỗ trợ của bazơ hữu cơ DABCO. Quy trình loại bỏ hoàn toàn xúc tác kim loại, vận hành hiệu quả trong điều kiện không dung môi, giúp giảm thiểu 100% lượng phát thải dung môi hữu cơ độc hại ra môi trường. Kết quả nghiên cứu không chỉ đóng góp một giải pháp công nghệ tổng hợp thân thiện với môi trường mà còn mở ra hướng phát triển kinh tế cho việc tận dụng nguồn lưu huỳnh nguyên tố dồi dào trong công nghiệp hóa chất.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng kết hợp giữa thuyết chuyển dịch electron trong phản ứng khử nitroarene bằng lưu huỳnh nguyên tố và 12 nguyên tắc cốt lõi của Hóa học Xanh do Paul Anastas và John Warner khởi xướng. Về mặt bản chất điện tử, nhóm nitro gắn trên nhân thơm là một nhóm rút electron mạnh, thông thường phải trải qua các giai đoạn khử mạnh bằng kim loại chuyển tiếp như sắt hoặc kẽm để tạo thành aniline trước khi tham gia phản ứng đóng vòng. Trong công trình này, lưu huỳnh nguyên tố phân tử đóng vai trò là chất điều phối electron êm dịu, thực hiện quá trình tự oxy hóa - khử trung gian để chuyển hóa nhóm nitro mà không cần thêm tác nhân khử kim loại từ bên ngoài.

Khung lý thuyết của đề tài tập trung vào 4 khái niệm nền tảng:

• Phản ứng ghép đôi đa cấu tử: Quá trình kết hợp đồng thời từ ba phân tử chất phản ứng trong một bình phản ứng duy nhất để tạo thành sản phẩm có cấu trúc phức tạp.
• Hiệu quả nguyên tử: Tối đa hóa tỷ lệ nguyên tử từ các chất phản ứng ban đầu có mặt trong sản phẩm mong muốn, hạn chế tối đa việc tạo ra sản phẩm phụ.
• Đóng vòng ái điện tử nội phân tử: Sự tấn công của nhóm thioamide trung gian giàu điện tử vào nhân thơm dưới sự định hướng của nhóm thế cho electron mạnh ở vị trí meta.
• Xúc tác hữu cơ và môi trường không dung môi: Ứng dụng bazơ amin bậc ba 1,4-diazabicyclo[2.2]octane làm chất kích hoạt phản ứng thay thế các phức chất kim loại nặng độc hại.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng nguồn nguyên liệu hóa chất tinh khiết thương mại đạt tiêu chuẩn trên 98% từ các nhà cung cấp uy tín như Merck, Acros và Sigma-Aldrich. Cỡ mẫu khảo sát thực nghiệm tiêu chuẩn được thiết lập ở quy mô 0,5 mmol N,N-dimethyl-3-nitroaniline kết hợp với 0,75 mmol phenylacetic acid, 1,0 mmol lưu huỳnh nguyên tố và 0,5 mmol bazơ hữu cơ trong môi trường khí trơ argon với thời gian phản ứng chuẩn là 16 giờ. Phương pháp chọn mẫu phân tích thực nghiệm dựa trên nguyên tắc biến thiên đơn yếu tố: cố định các biến số nền và thay đổi tuần tự 7 thông số gồm nhiệt độ, loại bazơ, lượng bazơ, lượng lưu huỳnh, loại dung môi, tỷ lệ tác chất và thời gian phản ứng.

Hỗn hợp phản ứng sau khi kết thúc được theo dõi và định lượng sơ bộ bằng phương pháp sắc ký khí trên thiết bị Shimadzu GC 2010-Plus trang bị đầu dò ion hóa ngọn lửa FID và cột mao quản SPB-5 có kích thước chiều dài 30 m, đường kính trong 0,25 mm, sử dụng diphenyl ether làm chất nội chuẩn để tính toán chính xác hiệu suất chuyển hóa. Cấu trúc và độ tinh khiết của các hợp chất cô lập được kiểm chứng toàn diện thông qua hệ thống sắc ký khí ghép khối phổ Shimadzu GC-MS-QP2010Ultra đối chiếu thư viện phổ chuẩn NIST và phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều 1H-NMR, 13C-NMR thực hiện trên máy Bruker AV500 ở tần số 500 MHz. Việc phân tách và tinh chế sản phẩm chính được tiến hành bằng sắc ký cột silica gel kích thước hạt 230-400 Mesh với tỷ lệ khối lượng pha tĩnh gấp 25 đến 50 lần lượng mẫu thô. Toàn bộ timeline thực nghiệm và phân tích dữ liệu được hoàn tất chuẩn xác trong chu kỳ bảo vệ tháng 09 năm 2020.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình khảo sát thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện khoa học quan trọng có giá trị thực tiễn cao:

Thứ nhất, nhiệt độ phản ứng đóng vai trò quyết định đến khả năng phá vỡ vòng bát giác của lưu huỳnh nguyên tố. Khi khảo sát dải nhiệt độ từ nhiệt độ phòng lên đến 140 °C, hiệu suất tạo thành 2-phenylbenzothiazole-5-amine tăng vọt từ mức dưới 10% ở nhiệt độ thấp lên mức tối ưu trong khoảng 120 °C đến 140 °C. Tại vùng nhiệt độ này, các phân tử lưu huỳnh S8 phân cắt hiệu quả thành các chuỗi biradical hoạt tính cao để tham gia trực tiếp vào chu trình chuyển dịch electron.

Thứ hai, việc lựa chọn chủng loại và hàm lượng bazơ ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ kích hoạt phản ứng khử. Trong số các bazơ amin bậc ba được sàng lọc như N-methylmorpholine, N,N-dimethylpiperazine, N-methylpiperidine và DABCO, bazơ DABCO thể hiện hiệu quả vượt trội nhất. Khi tối ưu hóa hàm lượng DABCO từ 0 đến 1,5 đương lượng, lượng bazơ ở mức 1,0 đương lượng tương ứng với 0,5 mmol cho hiệu suất chuyển hóa cao nhất, cao hơn khoảng 35% so với mẫu chỉ dùng 0,5 đương lượng và vượt trội hoàn toàn so với mẫu không có bazơ.

Thứ ba, tỷ lệ mol tác chất và lượng lưu huỳnh nguyên tố quyết định độ chọn lọc của quá trình tạo vòng. Hàm lượng lưu huỳnh tối ưu được xác định là 2,0 đương lượng tương ứng với 1,0 mmol trên 0,5 mmol cơ chất nitroarene. Tỷ lệ mol giữa N,N-dimethyl-3-nitroaniline và phenylacetic acid ở mức 1:1,5 mang lại hiệu suất tạo sản phẩm đóng vòng cao nhất, hạn chế tối đa sự hình thành sản phẩm phụ thioamide mạch hở so với các tỷ lệ 1:1 hay 1:2.

Thứ tư, điều kiện không sử dụng dung môi thể hiện ưu thế vượt bậc về cả hiệu suất hóa học và tính thân thiện môi trường. Khi so sánh phản ứng không dung môi với các hệ dung môi phân cực như DMSO, 1,4-dioxane và acetonitrile, phản ứng không dung môi đạt hiệu suất tương đương và thậm chí cao hơn từ 5% đến 12% so với phản ứng trong acetonitrile, đồng thời loại bỏ hoàn toàn công đoạn xử lý dung môi thải phức tạp. Phản ứng cũng mở rộng thành công sang các cơ chất đa dạng như các đồng đẳng 2-picoline, 4-picoline, 3,4-lutidine và các dẫn xuất acetophenone.

Thảo luận kết quả

Cơ chế phản ứng được làm sáng tỏ dựa trên sự tương tác tương hỗ giữa nhóm chức cho electron mạnh và trạng thái chuyển tiếp của lưu huỳnh. Khác với các nghiên cứu trước đây vốn đòi hỏi nhóm thế halogen ở vị trí ortho để thực hiện phản ứng thế ái nhân, việc sử dụng nhóm dimethylamino (-NMe2) tại vị trí meta của nitroarene đã làm tăng mật độ electron trên nhân thơm một cách đáng kể. Khi nhóm nitro bị khử từng phần bởi lưu huỳnh và DABCO để tạo thành trung gian thioamide, mật độ điện tích âm cao ở vị trí kế cận đã thúc đẩy quá trình đóng vòng ái điện tử nội phân tử diễn ra nhanh chóng, ưu tiên tạo thành đồng phân 2-arylbenzothiazole-5-amine với độ chọn lọc vị trí gần như tuyệt đối.

Các dữ liệu thực nghiệm thu được từ quá trình tối ưu hóa 7 thông số có thể được hệ thống hóa trực quan thông qua bảng đối chiếu hiệu suất GC và biểu đồ đường cong biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất vào nhiệt độ và tỷ lệ tác chất. Kết quả này khi so sánh với công trình của các nhóm tác giả quốc tế trước đó cho thấy: phương pháp mới không chỉ giúp tiết kiệm hơn 40% chi phí hóa chất do không dùng xúc tác kim loại quý như palladium hay đồng, mà còn rút ngắn quy trình tinh chế mẫu thô. Đây là minh chứng rõ ràng cho thấy tiềm năng ứng dụng công nghệ tổng hợp không dung môi vào sản xuất quy mô lớn trong tương lai.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đề xuất 4 nhóm giải pháp công nghệ và khuyến nghị thực tiễn nhằm phát triển hoàn thiện quy trình:

Thứ nhất, nâng quy mô phản ứng từ mức phòng thí nghiệm 0,5 mmol lên quy mô pilot từ 50 mmol đến 100 mmol. Động từ hành động là chuẩn hóa các thông số truyền nhiệt và khuấy trộn cơ học trong thiết bị phản ứng không dung môi kín. Mục tiêu target metric là duy trì hiệu suất thu hồi sản phẩm tinh khiết đạt trên 80% ở quy mô lớn. Timeline thực hiện dự kiến trong vòng 6 đến 12 tháng tới do các nhóm kỹ sư công nghệ hóa dược tại các viện nghiên cứu đảm trách.

Thứ hai, triển khai thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro toàn diện cho thư viện các dẫn xuất 2-arylbenzothiazole-5-amine vừa tổng hợp. Động từ hành động là tiến hành sàng lọc khả năng kháng khuẩn đối với các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương với mục tiêu đạt nồng độ ức chế tối thiểu MIC dưới 1 µg/mL và đánh giá độc tính tế bào trên các dòng ung thư gan HepG2, ung thư vú MCF-7. Timeline thực hiện trong vòng 9 tháng do các phòng thí nghiệm sinh hóa phối hợp triển khai.

Thứ ba, tối ưu hóa hệ thống thu hồi và tái sử dụng bazơ hữu cơ DABCO kết hợp xử lý khí phụ phẩm hydro sulfide. Động từ hành động là lắp đặt hệ thống bẫy hấp phụ khí H2S bằng dung dịch kiềm hoặc muối kim loại để tái tạo lưu huỳnh nguyên tố, đồng thời thu hồi DABCO qua quá trình thăng hoa hoặc trích ly phân đoạn. Target metric là đạt tỷ lệ tái chế bazơ trên 85% và hiệu suất xử lý khí thải đạt 98%. Timeline hoàn thành trong 12 tháng do các kỹ sư môi trường thực hiện.

Thứ tư, ứng dụng mô hình hóa học tính toán lượng tử mật độ chức năng DFT để mô phỏng chi tiết năng lượng kích hoạt. Động từ hành động là tính toán rào cản năng lượng của từng trạng thái chuyển tiếp trong quá trình đóng vòng. Target metric là giải thích định lượng cơ chế tương tác ở mức phân tử với độ sai lệch năng lượng dưới 2 kcal/mol. Timeline thực hiện trong 6 tháng do các chuyên gia tính toán hóa học phụ trách.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả nghiên cứu của luận văn mang lại giá trị thực tiễn và học thuật sâu sắc cho 4 nhóm đối tượng chính:

Nhóm thứ nhất là các nhà nghiên cứu và chuyên gia tổng hợp hữu cơ. Luận văn cung cấp một quy trình mẫu mực về phản ứng ghép đôi đa cấu tử hình thành liên kết cacbon-dị tố C-S và C-N mà không dùng xúc tác kim loại, đóng vai trò như một tài liệu tham khảo chất lượng cao để phát triển các phản ứng đóng vòng dị vòng mới.

Nhóm thứ hai là các kỹ sư nghiên cứu và phát triển sản phẩm R&D tại các doanh nghiệp dược phẩm. Luận văn cung cấp quy trình điều chế các dẫn xuất benzothiazole có hoạt tính sinh học cao với giá thành nguyên liệu rẻ, thời gian phản ứng 16 giờ trong điều kiện không dung môi, giúp tối ưu hóa chi phí sản xuất hoạt chất dược dụng.

Nhóm thứ ba là giảng viên, học viên cao học và sinh viên chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học và Hóa dược. Công trình là một ca nghiên cứu điển hình về phương pháp khảo sát thực nghiệm đơn biến, kỹ thuật xử lý mẫu sắc ký cột và phương pháp giải đoán phổ NMR hiện đại trên máy 500 MHz.

Nhóm thứ tư là các cán bộ kiểm nghiệm và phân tích hóa chất. Luận văn cung cấp quy trình phân tích định lượng chi tiết trên hệ thống GC-FID với chất nội chuẩn diphenyl ether và phương pháp nhận diện mảnh ion trên GC-MS, hỗ trợ xây dựng các tiêu chuẩn kiểm nghiệm hóa học chính xác.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao lưu huỳnh nguyên tố lại được ưu tiên lựa chọn làm tác nhân chuyển lưu huỳnh trong nghiên cứu này?

Lưu huỳnh nguyên tố là chất rắn ổn định, không bay hơi, không hút ẩm, không độc hại với môi trường và có giá thành rất rẻ so với các tác chất lưu huỳnh truyền thống như Lawesson hay P4S10. Khi gia nhiệt trên 120 °C, vòng lưu huỳnh phân cắt linh hoạt, vừa đóng vai trò cung cấp dị tố lưu huỳnh, vừa đóng vai trò là chất điều phối electron êm dịu cho phản ứng khử.

Vai trò chính của bazơ hữu cơ DABCO trong phản ứng là gì?

Bazơ amin bậc ba DABCO với tỷ lệ tối ưu 1,0 đương lượng đóng vai trò kích hoạt quá trình tách proton có tính acid từ phenylacetic acid để thúc đẩy phản ứng decarboxyl hóa, đồng thời tạo phức trung gian kích hoạt các chuỗi lưu huỳnh nguyên tố, giúp quá trình khử nhóm nitro diễn ra thuận lợi ở điều kiện nhiệt độ từ 120 °C đến 140 °C.

Quy trình tổng hợp trong luận văn có điểm gì vượt trội so với các phương pháp truyền thống?

Phương pháp truyền thống thường yêu cầu tiền chất o-halonitrobenzene đắt tiền, dùng dung môi hữu cơ độc hại và xúc tác kim loại chuyển tiếp khó thu hồi. Quy trình này sử dụng trực tiếp dẫn xuất nitroarene rẻ tiền có sẵn, không sử dụng bất kỳ kim loại nào, phản ứng trong điều kiện không dung môi và cho độ chọn lọc vị trí rất cao.

Thiết bị và phương pháp phân tích nào được sử dụng để khẳng định cấu trúc sản phẩm?

Độ tinh khiết và cấu trúc của các dẫn xuất benzothiazole được khẳng định thông qua hệ thống sắc ký khí GC-FID Shimadzu, sắc ký khí khối phổ GC-MS đối chiếu thư viện NIST và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR thực hiện trên thiết bị Bruker AV500 tần số 500 MHz sử dụng dung môi đo chuẩn.

Phương pháp này có thể mở rộng cho những nhóm tác chất nào khác ngoài phenylacetic acid?

Quy trình thực nghiệm đã được chứng minh có khả năng mở rộng tuyệt vời sang các nguồn carbon đa dạng khác bao gồm các đồng đẳng của picoline như 2-picoline, 4-picoline, 3,4-lutidine và các dẫn xuất thơm của acetophenone, mở ra khả năng tổng hợp một thư viện phong phú các dị vòng 2-arylbenzothiazole và 2-benzoylbenzothiazole.

Kết luận

Công trình nghiên cứu đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu khoa học đề ra với những đóng góp nổi bật:

• Xây dựng thành công quy trình tổng hợp 2-arylbenzothiazole-5-amine ba thành phần trực tiếp từ N,N-dimethyl-3-nitroaniline, phenylacetic acid và lưu huỳnh nguyên tố mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp.
• Xác lập bộ thông số phản ứng tối ưu hoàn chỉnh gồm tỷ lệ mol tác chất 1:1,5, lượng lưu huỳnh 2,0 đương lượng, 1,0 đương lượng bazơ DABCO ở nhiệt độ từ 120 °C đến 140 °C trong 16 giờ.
• Tiên phong ứng dụng thành công điều kiện phản ứng không dung môi, cắt giảm 100% lượng dung môi hữu cơ phát thải, đáp ứng trọn vẹn các tiêu chí của hóa học xanh.
• Mở rộng thành công phạm vi cơ chất sang các dẫn xuất dị vòng picoline và cetone thơm với hiệu suất chuyển hóa và độ chọn lọc vị trí cao.
• Cung cấp toàn diện các dữ liệu phổ nghiệm GC, GC-MS và NMR 500 MHz làm cơ sở dữ liệu đối chuẩn tin cậy cho cộng đồng hóa học hữu cơ.

Lộ trình nghiên cứu tiếp theo trong 6 đến 12 tháng tới sẽ tập trung mở rộng quy mô pilot và đánh giá hoạt tính sinh học in vitro kháng khuẩn, chống ung thư. Các nhà khoa học và đơn vị sản xuất quan tâm có thể khai thác trực tiếp quy trình công nghệ xanh này để tối ưu hóa quy trình điều chế các hợp chất dị vòng dược dụng có giá trị kinh tế cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Giới thiệu Benzothiazole thuộc nhóm hợp chất dị vòng quan trọng, là một nhóm đại diện của các dị vòng chứa lưu huỳnh [1]. Cấu trúc cơ bản của benzothiazole bao gồm vòng benzene gắn với vị trí 4,5 của vòng thiazole (hình 1. Thiazole được đặc trưng bởi cấu trúc vòng 5 cạnh bao gồm ba nguyên tử cacbon, một nguyên tử nitơ và một nguyên tử lưu huỳnh.

Các dẫn xuất benzothiazole đóng vai trò quan trọng trong hóa dược và cũng là thành phần cốt lõi trong nhiều loại vitamin tự nhiên và các hợp chất tổng hợp quan trọng. Thiazole (1), và benzothiazole (2) [2] Benzothiazole cơ bản (không có nhóm thế) là một chất lỏng không màu, hơi nhớt, nhiệt độ nóng chảy là 2 °C và nhiệt độ sôi trong khoảng 227-228 °C. Khối lượng riêng của benzothiazole là 1.24 g/mL và khối lượng phân tử là 135. Benzothiazole hiện nay được sử dụng nhiều trong công nghiệp và nghiên cứu [3].

Trong nghiên cứu, benzothiazole được sử dụng như một nguyên liệu ban đầu để tổng hợp các hợp chất có cấu trúc lớn hơn, thường có hoạt tính sinh học. Tính thơm giúp nó tương đối ổn định. Là một dị vòng, nó có các vị trí phản ứng cho phép thực hiện chức năng nhất định. Một số lượng lớn các chất điều trị được tổng hợp với sự có mặt của khung benzothiazole được thể hiện ở hình 1.

Một số loại thuốc trên thị trường có khung benzothiazole [4] 2 Benzothiazole là cấu trúc tiêu biểu đại diện cho một nhóm phân tử có khả năng liên kết với nhiều thụ thể với ái lực cao. Việc khai thác các phân tử này cho phép các nhà nghiên cứu hóa dược nhanh chóng khám phá các hợp chất có hoạt tính sinh học trên nhiều lĩnh vực điều trị trong một khoảng thời gian dài [5]. Do đó, trong những năm gần đây, hợp chất dị vòng benzothiazole và dẫn xuất của chúng đã thu hút được sự chú ý rộng rãi nhờ các hoạt tính sinh học của chúng mang lại. Các hợp chất này có ý nghĩa đặc biệt trong lĩnh vực hóa dược với những tiềm năng dược lý đáng chú ý [3].

Ứng dụng và hoạt tính sinh học Vào những năm 1950, một số dẫn xuất 2-aminobenzothiazole đã được nghiên cứu chuyên sâu, sử dụng chủ yếu làm thuốc giãn cơ. Tuy nhiên sau đó, các nhà sản xuất thuốc lại không còn quan tâm tích cực đến họ hợp chất này. Chỉ đến khi các nhà sinh học phát hiện một số tính chất dược lý của riluzole, các nghiên cứu về benzothiazole mới dần quay trở lại. Riluzole (6-trifluoromethoxy-2-benzothiazoleamine, PK- 26124, RP-25279, Rilutek) đã được phát hiện là can thiệp vào sự dẫn truyền thần kinh của glutamate trong các thí nghiệm sinh hóa, điện sinh lý và hành vi.

Sau đó, các dẫn xuất của benzothiazole đã được nghiên cứu rộng rãi và nhận thấy có khả năng phản ứng hóa học đa dạng và phổ hoạt tính sinh học rộng [3]. Benzothiazole với hai dị tố khi liên kết với các nguyên tố khác sẽ trở thành các loại thuốc có tác dụng rất khác nhau, ví dụ như Penicillin là một loại thuốc kháng sinh đã được thương mại hóa từ năm 1941. Vòng thiazole khi liên kết với các nhóm thế khác tạo ra nhiều hợp chất sử dụng trong thực phẩm chức năng, như vitamin B1 (thiamine) [6]. Khi vòng thiazole ngưng tụ với nhân benzene sẽ xuất hiện những tính chất hóa học rất khác biệt và có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực: hóa học polyme [7, 8], thuốc nhuộm [9, 10], làm chất xúc tiến quá trình lưu hóa cao su, chất chống oxy hóa, chất điều hòa sinh trưởng thực vật, chất chống viêm, chất ức chế enzym, thuốc thử hình ảnh, vật liệu huỳnh quang, hay thiết bị phát quang [11, 12, 13, 14], v.

Các dẫn xuất thế ở vị trí C2 của benzothiazole tạo thành một nhóm lớn các xenobiotic, được sản xuất trên toàn thế giới cho nhiều ứng dụng như được trình bày trong hình 1. 3 Chống co giật Thuốc nhuộm Thuốc diệt nấm Hình 1. Một số ứng dụng của benzothiazole có nhóm thế tại C2. Các nhóm thế tại C2 của benzothiazole đã nổi lên trong việc được sử dụng như một cấu trúc cốt lõi, ứng dụng đa dạng trong điều trị.

Các nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc - hoạt tính cho thấy rằng sự thay đổi cấu trúc của nhóm thế ở vị trí C2 thường dẫn đến sự thay đổi hoạt tính sinh học của chúng. Trong số các dẫn xuất thế ở vị trí C2 của benzothiazole với các phân tử được thế bằng flo, hoạt tính sinh học tiềm năng của các hợp chất này tăng lên đáng kể[16]. Hầu hết các dẫn xuất benzothiazole được báo cáo về vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa dược cũng như hoạt tính sinh học đa dạng của chúng như chống ung thư [17, 18], kháng khuẩn [19, 20], chống lao [21, 22], chống tiểu đường [23], thuốc tẩy giun sán [24], chống khối u [25, 26] [26], kháng virus [27] [28], kháng oxy hóa [29], kháng viêm [30] [31],v. Chống ung thư Ngày nay, ung thư là một trong những mối đe dọa sức khỏe nghiêm trọng trên toàn thế giới, là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai, sau các bệnh tim mạch [32] , và đặt ra những thách thức lớn đối với khoa học y tế.

Các nỗ lực nghiên cứu toàn cầu 4 trong lĩnh vực này đều tập trung vào việc phát triển các tác nhân chống ung thư mạnh mới và phát hiện các mục tiêu sinh học mới. Trong nỗ lực phát triển các loại thuốc phù hợp với khả năng như vậy, các nhà khoa học đã tập trung vào nhiều khía cạnh khác nhau của sinh học ung thư. Đặc biệt, các dẫn xuất benzothiazole thu hút sự chú ý đáng kể đối với nghiên cứu chống ung thư và một số nỗ lực đã được thực hiện để điều chỉnh nhân benzothiazole nhằm cải thiện các hoạt động chống khối u của chúng. Những thay đổi trên nhân benzothiazole đã dẫn đến một số lượng lớn các hợp chất có hoạt tính dược lý đa dạng.

Một công trình của Tiến sĩ Malcolm Stevens thuộc Nhóm Nghiên cứu Ung thư Vương quốc Anh tại Đại học Nottingham cho thấy tiềm năng của benzothiazole (NSC 674495) và các hợp chất liên quan như chất chống ung thư. Phortress (NSC 710305) là hợp chất chính từ công trình này (hình 1. Tác nhân này đã chứng minh hoạt tính chống lại các khối u vú, bất kể tình trạng thụ thể estrogen và chống lại các tế bào ung thư buồng trứng, thận, phổi và ruột kết [3]. Hợp chất phortress (NSC 710305) Các dẫn xuất mới của benzothiazole-2-thiol (6) được tổng hợp bởi Wang và cộng sự vào năm 2011, và các hoạt động chống tăng sinh của chúng trên dòng tế bào HepG2 và MCF-7 đã được nghiên cứu [33].

Năm 2006, Jin và cộng sự đã tổng hợp 𝛾-aminophosphonat (7) chứa benzothiazole và gốc flo bằng cách bổ sung Mannich- type trong môi trường lỏng ion với hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn. Các hợp chất mới tổng hợp được đánh giá về hoạt tính chống ung thư của chúng đối với dòng tế bào PC3, A431, A375 và Bcap37 trong ống nghiệm bằng phương pháp MTT [34]. Nhóm nghiên cứu của Havrylyuk đã thực hiện sàng lọc chống khối u của một số 4-thiazoleidinones mới với nhóm chức của benzothiazole (8) [35]. Hoạt tính chống ung thư in vitro của các hợp chất tổng hợp đã được kiểm tra bởi Viện Ung thư Quốc gia, và hai trong số chúng đã thể hiện hoạt tính chống ung thư trên các dòng tế bào 5 ung thư bạch cầu, ung thư hắc tố, phổi, ruột kết, thần kinh trung ương, buồng trứng, thận, tuyến tiền liệt và ung thư vú.

Một nhóm 2-phenylbenzothiazole mới (9) đã được tổng hợp bởi Mortimer cùng cộng sự trên cơ sở khám phá các đặc tính chống khối u in vitro mạnh mẽ và có chọn lọc của 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -5- fluorobenzothiazole [36]. Hoạt tính chống ung thư của các dẫn xuất benzothiazole 1. Kháng khuẩn Vi khuẩn là tác nhân gây ra các loại bệnh khác nhau như viêm phổi, bệnh giun sán, thương hàn, sốt rét, ho thông thường, cảm lạnh, các bệnh nhiễm trùng khác nhau, và gây ra một số bệnh nặng như lao, cúm, v. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu được báo cáo rằng, khung benzothiazole thể hiện các hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm thú vị, và.

Năm 2012, Haydon và cộng sự đã báo cáo trong một nghiên cứu, nhóm thế pyridine của benzothiazole làm chất kháng khuẩn [38]. Các hợp chất này được tổng hợp theo một quy trình tổng hợp nhiều bước và được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn đối với một số chủng vi khuẩn. Từ loạt nghiên cứu, hợp chất (10) cho thấy hoạt tính kháng khuẩn tốt với giá trị MIC < 0,25 µg/mL chống lại một số chủng vi khuẩn như Chlamydophila pneumonia, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, v. 6 Tương tự, nhóm nghiên cứu của Luniss đã phát triển nhóm thế pyrimidine của benzothiazole [39].

Tất cả các hợp chất tổng hợp đã được sàng lọc về hoạt tính kháng khuẩn của chúng và hợp chất (11) thể hiện MIC ≤ 1 µg/mL. Ngoài vấn đề này, Lavoie cùng cộng sự đã phát hiện ra các hợp chất benzothiazole liên kết với benzamide khác nhau được kết nối thông qua liên kết ete [40]. Tất cả các hợp chất được công bố đã được sàng lọc về hoạt tính kháng khuẩn của chúng và hợp chất (12) được phát hiện là có hiệu quả nhất với IC50 < 0,125 µM. Tương tự, nhóm nghiên cứu của Ding đã báo cáo các dẫn xuất pyridothiazole và benzothiazole aryl ether là chất kháng khuẩn.

Các dẫn xuất benzothiazole có khả năng kháng khuẩn. Chống viêm Viêm là một phản ứng sinh lý của cơ thể để thoát khỏi tác động có hại của mầm bệnh, tế bào bị tổn thương hoặc chất kích thích và thường kèm theo đau, sưng, đỏ, v. Tuy nhiên, tình trạng viêm mãn tính có thể dẫn đến một số bệnh như viêm khớp, xơ vữa động mạch và thậm chí là ung thư [42]. Benzothiazole pharmophore được biết là có hoạt tính chống viêm.

Về vấn đề này, Bellenie và cộng sự đã phát hiện ra piperidinyl benzothiazole dựa trên các dẫn xuất sulfonamide như là chất ức chế prostaglandin E synthase-1có thể dùng để điều chỉnh tình trạng viêm [32]. Tất cả các hợp chất được báo cáo đã được sàng lọc về hoạt tính ức chế của chúng đối với 7 prostaglandin E synthase-1 microsome và các hợp chất này bao gồm 14 hiển thị giá trị pIC50 ≥ 5. Tương tự, nhóm nghiên cứu của Alder đã báo cáo trong phát minh của họ các dẫn xuất nhóm thế aminopyridine của 2-aminobenzothiazole có công thức chung 15 là hữu ích trong điều trị các bệnh dị ứng hoặc viêm [43]. Các hợp chất đã được kiểm tra khả năng ức chế Itk của chúng bằng cách sử dụng xét nghiệm HTRF và được tìm thấy giá trị pKi ≥5 trung bình.

Các dẫn xuất benzothiazole chống viêm 1.