Chương 1 TỔNG QUAN 1. Dịch tễ học Lupus ban đỏ hệ thống Tỷ lệ LBĐHT rất khác nhau giữa các nước, các dân tộc, theo giới tính và thay đổi theo thời gian. Tỷ lệ LBĐHT ở người da đen cao gấp 2,3 lần người da trắng [9]. Tỷ lệ hiện mắc LBĐHT trên 100000 dân dao động từ 3,2 – 70,4 trong các nghiên cứu ở châu Á, 46,7 – 161,0 dân châu Á di cư, 20,6 - 78,5 ở Nam Mỹ và 24,6-91,0 ở châu Âu [9].
Ở Mỹ, tỷ lệ hiện mắc LBĐHT là 143,7/100000 dân, trong đó 21,5% là viêm thận Lupus (VTL) với tỷ lệ hiện mắc VTL là 30,9/100000 dân [10]. Tỷ lệ mới mắc LBĐHT thấp nhất ở châu Phi và Ukraine là 0,3/100 000 người/năm [11]. Nữ chiếm 80-90% tổng số trường hợp Lupus [1]. LBĐHT trẻ em thường biểu hiện ở nữ sau tuổi dậy thì, với tuổi khởi phát trung bình là 12 tuổi.
Tỷ lệ nam/nữ là 1/3 trước tuổi dậy thì, sau tuổi dậy thì là 1/9 [12]. Lupus người lớn gấp 10 lần trẻ em [13]. Bệnh ở trẻ em khởi phát nặng nề hơn, nhiều đợt tiến triển bệnh hơn,dễ dẫn đến tử vong gấp 2-3 lần so với người lớn [13]. Trẻ có thể bị trì hoãn dậy thì, giảm tăng trưởng, nhất là khi bệnh xuất hiện ở trẻ nhỏ hay giai đoạn đầu vị thành niên.
Trẻ sẽ phát triển tốt hơn, bắt kịp tốc độ phát triển thông thường khi bệnh được kiểm soát tốt và liều corticoid giảm [14]. Việt Nam chưa có nghiên cứu về dịch tễ học bệnh LBĐHT. Theo Trung tâm Dị ứng–Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai có khoảng 400- 500 bệnh nhân vào trung tâm điều trị hàng năm, chiếm hơn 1/3 tổng số bệnh nhân điều trị nội trú [15] và hiện đang quản lý khoảng 2 000 hồ sơ điều trị ngoại trú hàng năm. Bệnh viện Nhi Trung ương những năm gần đây có 4 khoảng 140 lượt bệnh nhân LBĐHT vào viện điều trị mỗi năm và Câu lạc bộ Lupus hiện có hơn 100 bệnh nhân tham gia.
Cơ chế bệnh sinh Lupus ban đỏ hệ thống Căn nguyên LBĐHT chưa rõ ràng nhưng các nghiên cứu cũng gợi ý đến ảnh hưởng phức tạp của các yếu tố di truyền, miễn dịch, hormon giới tính và môi trường, gây tổn thương hệ miễn dịch, từ đó sinh ra đáp ứng miễn dịch hình thành các TKT chống lại các kháng nguyên (KN) nội sinh. Những tác nhân môi trường có thể làm khởi phát Lupus như tia cực tím, thuốc, nhiễm trùng hay virus. Ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường rõ ràng nhất có thể làm trầm trọng bệnh. Hơn 100 gen được biết có liên quan đến LBĐHT.
Một số vị trí gen có thể giải thích tính nhậy cảm với bệnh, tính mẫn cảm với các cơ quan tổn thương đích cũng như mức độ nặng của bệnh. 0,4% bệnh nhân có tiền sử gia đình bệnh LBĐHT [16]. Người ta đã xác định được trên 80 locus liên quan tới tăng tính nhạy cảm với LBĐHT. Một trong những locus có nguy cơ sinh bệnh Lupus mạnh nhất nằm ngoài vùng HLA là STAT4-chuyển đổi tín hiệu và hoạt hóa quá trình phiên mã (STAT4-signal transducer and activator of transcription).
SNPs - đa hình đơn nucleotide (SNPs - single-nucleotide polymorphisms) là phối hợp có ý nghĩa nhất trong STAT4 nằm ở vị trí intron thứ ba của gen. Đột biến di truyền trong STAT4 liên quan đến một kiểu hình bệnh nặng hơn với khởi phát bệnh sớm hơn, tăng nguy cơ bị đột quỵ và viêm thận với suy thận nặng [17]. TREX1 (3′ repair exonuclease 1) là một gen chính trong Lupus nằm trên nhiễm sắc thể 3p21.31, có chức năng như enzyme giáng hóa DNA (Deoxyribonucleic acid) trong quá trình chết tế bào theo chương trình qua trung gian granzyme A. Đột biến của gen này có thể làm suy giảm quá trình dọn dẹp DNA dẫn đến tích lũy các sản phẩm giáng hóa DNA nội sinh 5 [18].
Nhiễm sắc thể X chứa nhiều gen liên quan đến miễn dịch là một lý do giải thích bệnh hay gặp ở nữ giới [19]. Lympho Tế bào trình diện kháng nguyên B Lympho T Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của Lupus ban đỏ hệ thống [20]. Các tác nhân bên ngoài tác động gây rối loạn hệ miễn dịch. Các tế bào chết không được dọn dẹp đầy đủ trở thành nguồn tự KN, được các tế bào trình diện KN đến các tế bào T.
Các tế bào B, T không được kiểm soát tốt dẫn đến kích thích tế bào B sản xuất tự kháng thể. Từ đó phức hợp miễn dịch được hình thành, hoạt hóa bổ thể gây phản ứng viêm làm tổn thương tổ chức. 6 Ba con đường miễn dịch chính trong Lupus là rối loạn quá trình chết tế bào theo chương trình, giảm khả năng dọn dẹp tế bào chết và hoạt hóa bất thường tế bào lympho T, B từ đó sinh ra các tự kháng thể. Khả năng dọn dẹp các mảnh vỡ tế bào là một chức năng miễn dịch bình thường rất quan trọng để duy trì khả năng tự dung nạp.
Nhiều con đường tồn tại để thanh toán hàng tỷ xác chết tế bào được tạo ra hàng ngày. Tế bào tua (pDC-plasmacytoid dendritic cell) là tế bào được nghiên cứu nhiều nhất trong LBĐHT, có thể di chuyển đến các điểm bị tổn thương, sản xuất một lượng lớn IFN (interferon) loại I, kích thích đại thực bào, hoạt hóa các tế bào NK (Natural killer cell) để đáp ứng với việc dọn dẹp các phức hợp miễn dịch (IC-immune complex) [21]. Bạch cầu trung tính chết được gọi là quá trình NETosis, giải phóng ra các bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào (neutrophil extracellular traps-NETS) để dọn dẹp các KN nguy hiểm. Sai sót trong cơ chế dọn dẹp dẫn đến hoại tử thứ phát mô và quá tải tự KN thay vì được tiêu thụ an toàn bởi các thực bào.
Ở cấp độ tế bào, sự dung nạp các tế bào lympho B, T đặc hiệu với các tự KN dẫn đến sản xuất các TKT. Phần lớn các tế bào B tự phản ứng tạo ra được loại bỏ bởi các cơ chế trung ương trong tủy xương. Tăng nồng độ yếu tố hoạt hóa tế bào B (BAFF -B-cell activating factor) hay còn gọi là chất kích thích tế bào lympho B (BlyS -B Lymphocyte Stimulator) dẫn đến dung nạp tế bào B và tồn tại các tế bào B tự phản ứng, hoạt động sinh TKT [22]. LBĐHT là một bệnh tự miễn phụ thuộc vào tự KN và được dẫn dắt bởi tế bào T.
Tự KN giải phóng từ các tế bào chết theo chương trình, được tế bào thực bào giới thiệu tới tế bào T dẫn đến hoạt hóa chúng. Tế bào T hoạt hóa lại kích thích tế bào B sản xuất kháng thể (KT) bằng cách tiết ra các Cytokines như IL10 (interleukin) và IL23. Bệnh sinh LBĐHT liên quan đến nhiều tế bào và phân tử cũng như đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải. 7 TKT có thể xuất hiện nhiều năm trước khi khởi phát lâm sàng LBĐHT liên quan đến phát triển các tế bào B tự phản ứng.
Tế bào B đã được kích hoạt bởi các tự KN, sản xuất ra một loạt các TKT chống lại các tự KN. Trong LBĐHT, bạch cầu trung tính có khả năng giới thiệu một lượng lớn các tự KN, kích hoạt tế bào B và pDC làm lan truyền phản ứng viêm [22]. Các nhà nghiên cứu gần đây nhận thấy một số TKT có vai trò chính trong sinh lý bệnh LBĐHT. Nucleosome, đơn vị cơ bản của nhiễm sắc thể, là thành phần hoạt động nhất trong số các KN của nhân, được coi là KN chính, đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh LBĐHT và có khả năng miễn dịch mạnh hơn so với dsDNA hoặc histone tự nhiên và tạo phản ứng mạnh của tế bào T helper [23], [24].
Tế bào chết theo chương trình giải phóng các mảnh vỡ hạt nhân làm tăng các nucleosome trong tuần hoàn, các nucleosome được phân tách khỏi nhiễm sắc thể bởi endonuclease, bị thay đổi trong quá trình chết tế bào và thoát khỏi quá trình làm sạch thông thường, trên một cơ địa gen đặc biệt, dẫn đến tăng trình diện nucleosome tới hệ miễn dịch. Khiếm khuyết trong quá trình thực bào dẫn đến thay đổi các nucleosome và được công nhận bởi tế bào T helper. Các tế bào T hoạt hóa sau đó kích thích tế bào B sản xuất AnuAb, tiếp theo là Anti-dsDNA và kháng thể kháng histone [25].2: Sơ đồ cấu tạo của Nucleosome [26] 8 Mỗi nucleosome được cấu tạo bởi các cặp nucleotid của sợi DNA xoắn kép, quấn quanh một lõi protein hình khối cầu, chứa 8 phân tử histone (H2A, H2B, H3 và H4). Hai nucleosome nối với nhau bằng một đoạn DNA.
Phần lõi nucleosome chứa 146-148 cặp nucleotid trong 13/4 vòng của chuỗi DNA. Histon H1 nằm ngoài lõi, tạo sự liên kết bền vững giữa các nucleosome. Các tế bào trình diện KN mang nucleosome đến tế bào T như các đại thực bào, tế bào B giới thiệu KN, từ đó hình thành các tế bào T đặc hiệu nucleosome. Nucleosome bị biến đổi đóng vai trò chính trong sự phá vỡ cân bằng giữa chấp nhận và tự miễn dịch, làm hoạt hóa tế bào T tự phản ứng đặc hiệu nucleosome, kích thích tế bào B phản ứng và sinh ra AnuAb [27].
AnuAb được mang tới các tế bào chết có thể dẫn đến hiện tượng opsonin hóa. IC nucleosome-AnuAb hình thành, được mang đến gắn với các phân tử ở màng đáy của da và thận như heparin sulphate, lamin, collagen 4 hay AnuAb được mang trực tiếp tới phân tử phản ứng chéo ở màng đáy như anpha-actinin gây tổn thương bệnh lý tổ chức. Trên Lupus chuột, người ta thấy AnuAb xuất hiện sớm trong quá trình bệnh và trước sự hình thành của Anti-dsDNA và Anti-histamin. Nồng độ của các kháng thể này có thể dao động và chuyển đổi từ dương sang âm và ngược lại trong quá trình bệnh [28].
Bổ thể có vai trò quan trọng trong phân hủy vi khuẩn xâm nhập, dọn dẹp các IC và loại bỏ các mảnh vụn tế bào. IC hình thành đưa đến biến đổi hình thái ở phần Fc của phân tử KT, bộc lộ một vị trí kết hợp dành cho bổ thể. C1q là phân tử đầu tiên của chuỗi hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển, có khả năng gắn với đuôi Fc của KT IgG và IgM. Phân tử IgG chỉ chứa 1 vị trí kết hợp C1q ở phần Fc, do vậy C1q chỉ hoạt động khi gắn với ít nhất hai phân tử IgG.
Trong khi đó, C1q có thể gắn với một phân tử IgM đơn độc vì khi một phân tử IgM gắn vào KN hoặc vào một bề mặt đích sẽ bộc lộ ít nhất 3 vị trí kết hợp dành cho C1q.3: Sơ đồ biểu diễn C1q và IgG [29]. Phức hợp C1qr2s2 gắn vào KT đã tạo phức hợp với KN trên bề mặt vi sinh vật.