Nghiên cứu mô bệnh học hóa mô miễn dịch và yếu tố tiên lượng sarcôm mô mềm

Luận án nghiên cứu mô bệnh học hóa mô miễn dịch và các yếu tố tiên lượng sarcôm mô mềm thường gặp, cung cấp kiến thức chuyên sâu và ứng dụng lâm sàng.

• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Y học
• Đề tài: Nghiên Cứu Mô Bệnh Học Và Yếu Tố Tiên Lượng Sarcôm Mô Mềm
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Phân loại mô bệnh học các SMM
• 1.2. Phân loại mô học các SMM của TCYTTG lần 4
• 1.3. Phân loại mô học các SMM của TCYTTG lần 5
• 1.4. Vai trò của HMMD trong chẩn đoán SMM
• 1.5. Vai trò của HMMD trong phân loại SMM
• 1.6. Tiên lượng của các SMM
• 1.7. Các yếu tố có ý nghĩa trong tiên lượng của các SMM
• 1.8. Dấu ấn Ki-67 trong tiên lượng sarcôm mô mềm
• 1.9. Cập nhật yếu tố tiên lượng của một số SMM theo TCYTTG 2020
• 1.10. Tình hình nghiên cứu
• 1.10.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
• 1.10.2. Tình hình nghiên cứu trong nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.7. Cách chọn mẫu nghiên cứu
• 2.8. Nội dung nghiên cứu
• 2.9. Các biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.10. Kỹ thuật, công cụ thu thập số liệu và tiêu chí đánh giá
• 2.11. Xử lý số liệu
• 2.12. Sai số và cách khắc phục sai số
• 2.13. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số kết quả chung về tuổi, giới, vị trí u
• 3.2. Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
• 3.2.1. Một số đặc điểm chung
• 3.2.2. Đặc điểm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch một số típ thường và hiếm gặp
• 3.3. Một số yếu tố đại thể và vi thể có ý nghĩa tiên lượng
• 3.3.1. Một số yếu tố đại thể
• 3.3.2. Diện cắt phẫu thuật
• 3.3.3. Độ mô học theo FNCLCC
• 3.3.4. Dấu ấn tăng sinh tế bào Ki-67 và mối liên quan với ĐMH
• 3.4. Tiên lượng một số typ mô bệnh học
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Về đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
• 4.2. Về sự phân bố nguồn gốc các típ mô học
• 4.3. Đặc điểm MBH và HMMD của một số SMM
• 4.4. Sinh học phân tử trong chẩn đoán SMM
• 4.5. Về một số yếu tố đại thể và vi thể có ý nghĩa tiên lượng
• 4.5.1. Kích thước u
• 4.5.2. Diện cắt phẫu thuật
• 4.5.3. Vai trò của dấu ấn Ki-67 trong tiên lượng SMM
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC BẢNG
• 2. DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• 3. DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về mô bệnh học sarcôm mô mềm

Sarcôm mô mềm (SMM) là một loại ung thư hiếm gặp, chiếm khoảng 1% tổng số ung thư ở người lớn. Đặc điểm của mô bệnh học của SMM rất đa dạng và phức tạp, gây khó khăn trong việc chẩn đoán. Việc phân loại sarcôm dựa trên hình thái và nguồn gốc tế bào là rất quan trọng. Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) đã được cập nhật nhiều lần, với những thay đổi đáng kể trong cách phân loại và chẩn đoán. Sự phát triển của các kỹ thuật như hóa mô miễn dịch (HMMD) đã cải thiện khả năng chẩn đoán và phân loại SMM, giúp xác định chính xác hơn các típ mô học và tiên lượng bệnh.

1.1. Phân loại mô bệnh học các SMM

Phân loại mô bệnh học của SMM đã trải qua nhiều giai đoạn phát triển. Các phân loại đầu tiên tập trung vào hình thái nhân hơn là loại tế bào. Phân loại của TCYTTG lần thứ tư và thứ năm đã nêu bật vai trò của HMMD trong việc phân loại và chẩn đoán SMM. Các típ mô học như sarcôm mỡ, sarcôm xơ bì lồi, và sarcôm cơ vân đã được xác định rõ ràng hơn. Sự phát hiện các gen mới cũng đã góp phần vào việc phân loại và tiên lượng bệnh. Việc phân loại chính xác không chỉ giúp trong chẩn đoán mà còn ảnh hưởng đến quyết định điều trị và tiên lượng bệnh nhân.

II. Yếu tố tiên lượng trong sarcôm mô mềm

Yếu tố tiên lượng là một phần quan trọng trong việc đánh giá tình trạng bệnh nhân mắc sarcôm mô mềm. Các yếu tố như kích thước khối u, diện cắt phẫu thuật, và mức độ biệt hóa của mô bệnh học có ảnh hưởng lớn đến tiên lượng. Dấu ấn Ki-67, một chỉ số tăng sinh tế bào, đã được chứng minh có mối liên quan chặt chẽ với tiên lượng của SMM. Nghiên cứu cho thấy rằng các khối u có mức độ Ki-67 cao thường có tiên lượng xấu hơn. Việc đánh giá các yếu tố này không chỉ giúp trong việc dự đoán kết quả điều trị mà còn hỗ trợ trong việc lập kế hoạch điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.

2.1. Các yếu tố có ý nghĩa trong tiên lượng

Các yếu tố đại thể và vi thể có ý nghĩa tiên lượng trong SMM bao gồm kích thước khối u, mức độ xâm lấn, và các dấu ấn sinh học. Kích thước khối u lớn thường liên quan đến tiên lượng xấu. Diện cắt phẫu thuật cũng là một yếu tố quan trọng; việc cắt bỏ hoàn toàn khối u có thể cải thiện tiên lượng. Ngoài ra, các yếu tố sinh học như sự biểu hiện của các gen và dấu ấn miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tiên lượng. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc kết hợp nhiều yếu tố tiên lượng có thể giúp cải thiện độ chính xác trong việc dự đoán kết quả điều trị.

III. Tình hình nghiên cứu sarcôm mô mềm

Tình hình nghiên cứu về sarcôm mô mềm đã có những bước tiến đáng kể trong những năm gần đây. Nghiên cứu trên thế giới và trong nước đã chỉ ra rằng việc áp dụng các kỹ thuật hiện đại như HMMD và sinh học phân tử đã giúp cải thiện khả năng chẩn đoán và phân loại SMM. Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng việc hiểu rõ về sinh học phân tử của SMM có thể dẫn đến những phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn. Tình hình nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc xác định các yếu tố tiên lượng và phát triển các phương pháp điều trị cá nhân hóa cho bệnh nhân.

3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới

Nghiên cứu về SMM trên thế giới đã cho thấy sự phát triển nhanh chóng trong việc áp dụng các công nghệ mới. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng HMMD và các phương pháp sinh học phân tử đã giúp cải thiện đáng kể khả năng chẩn đoán và phân loại SMM. Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc xác định các yếu tố tiên lượng và phát triển các phương pháp điều trị mới. Sự hợp tác quốc tế trong nghiên cứu SMM cũng đã giúp chia sẻ kiến thức và kinh nghiệm, từ đó nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sarcôm mô mềm (SMM) là ung thư của mô liên kết ngoài xương trừ mô lymphô, mô thần kinh đệm và mô chống đỡ của các cơ quan. Nó bao gồm các mô cơ, mỡ, mô xơ sợi, mạch máu và thần kinh ngoại vi1. So với các ung thư khác, các SMM tương đối hiếm gặp, chỉ chiếm khoảng 1% trong số các ung thư ở người lớn và khoảng 15% các ung thư ở trẻ em2,3. Tuy nhiên, đây là nhóm ung thư có hình thái mô học rất đa dạng, phức tạp, dễ gây nhầm lẫn trong chẩn đoán.

Trong thực tế, các nhà bệnh học gặp rất nhiều khó khăn khi phải chẩn đoán típ mô học của mỗi SMM bởi không những phải phân biệt giữa các típ mô học khác nhau mà còn phải phân biệt SMM với các ung thư khác như u hắc tố, ung thư biểu mô kém biệt hóa, u lymphô bất thục sản…4,5,6. Việc chẩn đoán chính xác típ mô bệnh học (MBH) cũng như dưới típ của SMM có ý nghĩa quan trọng, quyết định thái độ điều trị và dự đoán tiên lượng bệnh5,6,7,8. Trước đây, chẩn đoán typ MBH của SMM chỉ dựa vào kỹ thuật mô học thường qui là nhuộm Hematoxylin Eosin (HE) và một số phương pháp nhuộm đặc biệt. Dưới kính hiển vi (KHV) quang học, dựa vào hình thái của tế bào, cấu trúc của mô u cũng như mô đệm u cho phép các nhà bệnh học chẩn đoán khá chính xác típ MBH cũng như những dưới típ của các sarcôm này, đặc biệt đối với các sarcôm biệt hoá cao.

Tuy nhiên, rất nhiều SMM không biệt hóa, vì vậy, các nhà bệnh học khi đối mặt với các SMM thường phải đưa ra rất nhiều chẩn đoán phân biệt. Ngày nay, nhờ sự trợ giúp của các kỹ thuật hiện đại như hóa mô miễn dịch (HMMD), siêu cấu trúc, di truyền tế bào (DTTB) và sinh học phân tử (SHPT) nên đã cải thiện đáng kể việc chẩn đoán xác định típ MBH của các SMM và nâng cao tính chính xác của chẩn đoán6. Sự ra đời của HMMD là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán bệnh học nói chung và trong chẩn đoán SMM nói riêng. Trong thời 2 gian gần đây với sự xuất hiện của nhiều kháng thể (KT) mới có ý nghĩa về mặt phân tử, HMMD càng chứng tỏ là một công cụ trợ giúp đắc lực cho các nhà bệnh học trong chẩn đoán xác định típ MBH của các SMM 6,9,10.

Cho tới nay, có nhiều bảng phân loại SMM, trong đó phân loại của tổ chức y tế thế giới (TCYTTG) lần thứ tư về SMM năm 2013 đã nêu bật vai trò của HMMD và SHPT trong phân loại típ MBH các SMM6. Phân loại này cũng bổ sung một số típ MBH thường gặp như u mô đệm dạ dày ruột (Gastrointestinal stroma tumor - GIST), sarcôm xơ bì lồi biến thể sarcôm xơ. Đầu năm 2020, phân loại lần thứ năm của TCYTTG về u mô mềm và xương ra đời, ngoài bổ sung một số typ MBH mới và SHPT, phân loại còn cập nhật thêm một yếu tố có ý nghĩa tiên lượng mới của một số loại u thường gặp như sarcôm mỡ (SM) mất biệt hóa, u xơ đơn độc (UXĐĐ)10. Về điều trị, phẫu thuật (PT) là chỉ định hàng đầu đối với SMM, tuy nhiên, rất khó để cắt bỏ toàn bộ khối u này, vì u thường xâm lấn tại chỗ rộng, kích thước khối u thường lớn và thay đổi theo vị trí giải phẫu.

Đây cũng là một trong các yếu tố quan trọng trong tiên lượng các loại SMM5. Vì những lý do trên, đề tài: “Nghiên cứu mô bệnh học, hóa mô miễn dịch và một số yếu tố tiên lƣợng của sarcôm mô mềm thƣờng gặp” được thực hiện nhằm hai mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của sarcôm mô mềm theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2013. Phân tích một số yếu tố đại thể và vi thể mang ý nghĩa tiên lượng của một số sarcôm thường gặp.

3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Phân loại mô bệnh học các SMM Phân loại MBH u mô mềm lần đầu tiên được Pack và Ehlich nghiên cứu năm 1944 và sau đó là Cappel năm 1948. Những phân loại thời kỳ này tập trung mô tả hình thái nhân hơn là loại tế bào u. Thuật ngữ sarcôm tế bào tròn, sarcôm tế bào thoi hoặc sarcôm đa hình có lẽ giúp thuận lợi trong chẩn đoán, không phản ánh bản chất của mô u cũng như diễn biến lâm sàng.

Những phân loại dựa trên sự mô tả đơn thuần đã không phân biệt được rõ ràng những sarcôm thực sự với quá trình viêm phản ứng giả sarcôm (viêm cân thể cục…). Những phân loại sau này, về nguyên tắc, dựa vào sự biệt hóa của dòng tế bào cấu tạo nên mô u hơn là dựa vào loại mô mà u phát sinh. Một trong những phân loại này là bảng phân loại của Stout (1957), Stout và Lattes (1967) và sau đó đựợc Lattes bổ sung năm 1983. Phân loại đầu tiên được chấp nhận rộng rãi trên toàn cầu cho SMM là phân loại của TCYTTG (1969).

Sự tiến bộ về HMMD và SHPT đã dẫn đến sự ra đời các phân loại mới, phục vụ tốt hơn cho chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh. Đến nay đã có 05 phân loại về u mô mềm của TCYTTG, 02 phân loại mới nhất ra đời vào năm 2013 và 2020. Phân loại mô học các SMM của TCYTTG lần 4 (2013) Phân loại SMM năm 2013 ra đời sau 11 năm so với phân loại trước. Trong thời gian đó đã có một số thay đổi trong phân loại SMM, chủ yếu dựa vào việc phát hiện ra các gen mới trong phân biệt các típ khối u.

Ngoài ra, một số loại hình thái riêng biệt mới của các típ khối u đã được mô tả cùng với sự thay đổi mới trong vấn đề gen di truyền6,9. Phân loại mô học các SMM của theo TCYTTG năm 2013 1. U mỡ - Trung gian (tiến triển tại chỗ): U mỡ không điển hình/Sarcôm mỡ biệt hóa cao 8850/1 - Ác tính: Sarcôm mỡ không có gì đặc biệt 8850/3 Sarcôm mỡ mất biệt hóa 8858/3 Sarcôm mỡ nhày 8852/3 Sarcôm mỡ đa hình 8854/2 2. U nguyên bào xơ/xơ cơ - Trung gian hiếm di căn Sarcôm xơ bì lồi 8832/1* Sarcôm xơ bì lồi biến thể dạng sarcôm xơ 8832/3* Sarcôm xơ bì lồi hắc tố 8833/1 U xơ đơn độc típ thông thường 8815/1 U nguyên bào xơ cơ viêm 8825/1 Sarcôm nguyên bào xơ cơ độ thấp 8825/3* Sarcôm nguyên bào xơ nhày viêm /u nguyên bào xơ nhầy viêm không điển hình 8811/1* Sarcôm xơ trẻ em 8814/3 - Ác tính Sarcôm xơ người lớn 8810/3 Sarcôm xơ nhày 8811/3 Sarcôm dạng xơ nhày độ thấp 8840/3* Sarcôm xơ dạng biểu mô xơ cứng 8840/3* U xơ đơn độc ác tính 8815/3 3.

Những u đƣợc gọi là mô bào - Ác tính: U tế bào khổng lồ ác tính của mô mềm 9252/3 5 4. U cơ trơn: Sarcôm cơ trơn 8890/3 5. U quanh mạch: U cuộn mạch ác tính 8711/3 6. U cơ vân Sarcôm cơ vân thể phôi 8910/3 (bao gồm biển thể chùm nho, bất thục sản) Sarcôm cơ vân thể hốc 8920/3 (bao gồm biến thể đặc, bất thục sản) Sarcôm cơ vân đa hình 8901/3 Sarcôm cơ vân xơ cứng/tế bào thoi 8912/3 7.

U mạch - Trung gian hiếm di căn Sarcôm Kaposi 9140/3 - Ác tính: U nội mô mạch máu dạng biểu mô 9133/3 Sarcôm mạch của mô mềm 9120/3 8. U xƣơng-sụn Sarcôm xương ngoài xương 9180/3 Sarcôm sụn trung mô ác tính ngoài xương 9. U mô đệm dạ dày ruột GIST nguy cơ ác tính trung gian 8936/1 GIST ác tính 8936/3 10. U thần kinh ngoại vi U vỏ thần kinh ngoại vi ác tính 9540/3 U vỏ thần kinh ngoại vi ác tính dạng biểu mô 9542/3* U Triton ác tính 9561/3 U tế bào hạt ác tính 9580/3 U ngoại trung mô 8921/3 6 11.

U không rõ nguồn gốc biệt hóa (chƣa chắc chắn) Sarcôm bao hoạt dịch không có gì đặc biệt 9040/3 Sarcôm bao hoạt dịch tế bào thoi 9041/3 Sarcôm bao hoạt dịch típ hai pha 9043/3 Sarcôm dạng biểu mô 8804/3 Sarcôm phần mềm hốc 9581/3 Sarcôm tế bào sáng của mô mềm 9044/3 Sarcôm sụn dạng nhày ngoài xuơng 9231/3 Sarcôm Ewing ngoài xương 9364/3 U tế bào tròn nhỏ xơ hóa 8806/3 U dạng vân ác tính ngoài thận 8963/3 U có biệt hóa tế bào dạng biểu mô quanh mạch ác tính 8714/3 Sarcôm màng trong mạch 9137/3* 12. Sarcôm không biệt hóa/không xếp loại Sarcôm tế bào thoi không biệt hóa 8801/3 Sarcôm đa hình không biệt hóa 8802/3 Sarcôm tế bào tròn không biệt hóa 8803/3 Sarcôm tế bào dạng biểu mô không biệt hóa 8804/4 Sarcôm không biệt hóa không có gì đặc biệt 8805/5 Một số điểm mới của phân loại năm 2013 so với các phân loại trƣớc: Một số thay đổi - Về u mỡ: Sự thay đổi đáng chú ý nhất trong thể loại khối u này là đã xóa bỏ thuật ngữ SM tế bào tròn, và xếp loại u này nằm trong nhóm SM nhầy độ cao. SM nhầy được chia thành 3 độ: độ thấp, trung gian và độ cao, dựa vào tỷ lệ mật độ tế bào. Trong một khối u có thể có nhiều vùng mô học khác nhau, có các vùng chuyển tiếp từ thấp, trung gian đến cao.

SM nhầy độ cao thường thấy các tế bào hình thoi nhưng có thể biểu hiện bởi tế bào tròn chiếm ưu thế, vì 7 thế chẩn đoán SM tế bào tròn. Nhưng khi làm xét nghiệm SHPT thì chúng có cùng một kiểu gen, FUS-DDIT3 [hợp nhất trong sarcôm-DNA thiệt hại cảm ứng bảng điểm 3], hay ít gặp hơn, hợp nhất gen EWSR1-DDIT3 có mặt trong cả hai loại mô học. Bất kể hình thái tế bào u tròn hay thoi, SM nhầy độ cao có tiên lượng như nhau, với một tần số lớn của di căn và sự sống còn tồi tệ hơn so với các khối u ở mức độ thấp11,12. SM típ hỗn hợp đã được loại bỏ trong phân loại SMM năm 2013.

Thể loại này trước đây là típ mà có hình thái mô học hỗn hợp gồm các cấu trúc nhầy và/ hoặc biệt hóa cao/ mất biệt hóa và/ hoặc SM đa hình. Tuy nhiên, trong phân loại này đã có sự đồng thuận cho rằng những u có cấu trúc hỗn hợp như vậy được xếp vào típ SM mất biệt hóa. Đối với những trường hợp hiếm gặp của SM không xếp loại, thuật ngữ SM không xác định được giữ lại như một phân loại quốc tế9,13. Định nghĩa SM mất biệt hóa có thay đổi một chút so với định nghĩa trước đó.

Trước đây SM mất biệt hoá được xem như là sarcôm không sinh mỡ, phát sinh từ SM biệt hóa cao hay các u mỡ không điển hình. Tuy nhiên trên thực tế chúng ta vẫn nhận thấy sự biệt hóa các nguyên bào mỡ như là một thành phần của SM mất biệt hóa.