ĐẶT VẤN ĐỀ Tuyến nước bọt (TNB) là tuyến ngoại tiết, gồm ba cặp TNB chính và hàng trăm TNB phụ nằm rải rác ở niêm mạc đường hô hấp và tiêu hóa trên. Bướu của TNB tương đối ít gặp. Theo thống kê, xuất độ hằng năm dao động từ 0,4 - 13,5/100.000 dân tùy theo từng vùng địa lý.1-3 Nếu tính riêng vị trí đầu cổ, bướu TNB chiếm tỉ lệ 2,6% và đa số là bướu lành,3 khoảng 22 - 35% là ung thư,4-7 chiếm 0,5% tất cả các loại ung thư1 và xấp xỉ 5% ung thư đầu cổ.7,8 Tại Việt Nam, xuất độ chuẩn theo tuổi của ung thư TNB là 0,32/100.9 Theo một số khảo sát gần đây trên thế giới, tỉ lệ sống còn toàn bộ 5 năm của ung thư TNB khoảng 72 - 85%.8,10-12 Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2017, có đến hơn 10 loại bướu lành và hơn 20 loại bướu ác, với các đặc điểm mô bệnh học đa dạng và có diễn tiến sinh học, tiên lượng khác nhau.13,14 Do đó, việc chẩn đoán chính xác giải phẫu bệnh để lập kế hoạch điều trị phù hợp trở thành một thách thức không nhỏ. Cùng với sự phát triển của y học, hóa mô miễn dịch và sinh học phân tử là xu hướng phát triển trong lĩnh vực ung thư.
Nhiều dấu ấn có giá trị được nghiên cứu và ứng dụng không chỉ trong chẩn đoán và phân loại bệnh lý những trường hợp khó mà còn trong liệu pháp nhắm trúng đích. Mặc dù vậy, bên cạnh những yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh đã được khẳng định ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư TNB, cho đến nay, các dấu ấn sinh học liên quan tiên lượng ung thư TNB vẫn chưa nhận được nhiều sự quan tâm từ các nhà nghiên cứu như các bệnh lý ác tính khác. Trong số các dấu ấn sinh học, Ki-67, VEGF và CD73 được xem là những dấu ấn quan trọng trong ung thư. Ki-67 là dấu ấn sinh học của sự sinh sản tế bào do chỉ hiện diện trong chu kỳ tế bào.
Ki-67 có giá trị trong việc đánh giá mức độ tăng sinh của tế bào ung thư. Sự hữu ích của Ki-67 được biết đến trong nhiều loại tân sinh ác tính mà diễn tiến lâm sàng khó có thể tiên đoán nếu chỉ thông qua các dữ liệu về mô bệnh học. Trong ung thư TNB nói chung, biểu hiện Ki-67 tăng với tỉ lệ thay đổi khá nhiều giữa các nghiên cứu, tỉ lệ Ki-67 trung bình từ 3,9%,15 7,6%16 đến 19%.17 Tỉ lệ này khác nhau tùy theo loại mô bệnh học, tuy nhiên nhận định mức độ biểu hiện Ki- 67 không nhất quán giữa các nghiên cứu. Một số nghiên cứu cho thấy biểu hiện Ki- 2 67 trong carcinôm nhầy bì, carcinôm bọc dạng tuyến và carcinôm tuyến không đặc hiệu cao hơn trong carcinôm tế bào túi tuyến,15,18 nhưng cũng có nghiên cứu ghi nhận carcinôm bọc dạng tuyến có tỉ lệ Ki-67 thấp nhất.17 CD73 là một enzym chính trên bề mặt tế bào, có thể chuyển đổi adenosine monophosphate (AMP) ngoại bào thành adenosine.
Adenosine, thông qua việc kích hoạt các thụ thể adenosine đặc biệt trên bề mặt tế bào, có thể gây ra nhiều tác động sinh lý và bệnh lý khác nhau, đặc biệt là điều hòa miễn dịch. Adenosine có vai trò ức chế miễn dịch mạnh thông qua việc ức chế tăng sinh và hoạt hóa tế bào T, tăng sản xuất cytokine chống viêm và ức chế cytokine gây viêm, giảm chức năng limphô bào diệt tự nhiên, cảm ứng limphô bào T điều hòa gây đè nén miễn dịch. Trong ung thư, tăng biểu hiện CD73 trong vi môi trường bướu dẫn đến tăng nồng độ adenosine, từ đó ức chế miễn dịch giúp tế bào bướu trốn tránh hệ thống miễn dịch để tồn tại, phát triển, xâm lấn, di căn và khả năng kháng lại các liệu pháp điều trị.19-24 Bên cạnh đó, adenosine kích thích hoạt động sản xuất và chế tiết VEGF từ tế bào bướu.20,23 Kết hợp với nguồn VEGF ngoại bào để thúc đẩy các tế bào nội mạc mạch máu phân chia, di chuyển và làm tăng tính thấm thành mạch. Đồng thời, adenosin cũng hiệp đồng hoạt hóa các thụ thể trên tế bào nội mô, khiến các tế bào này tăng sinh và hình thành các cấu trúc mao mạch mới.
Ngoài ra, bản thân VEGF cũng có khả năng làm suy giảm chức năng của các tế bào miễn dịch, góp phần giúp tế bào bướu tránh khỏi sự tấn công của hệ thống miễn dịch. Kết quả từ những hoạt động này đã cung cấp cho bướu nguồn dinh dưỡng cần thiết để tồn tại, phát triển và tạo điều kiện thuận lợi để các tế bào di căn. Từ vai trò của ba dấu ấn sinh học trên, một số nghiên cứu tìm thấy tăng biểu hiện Ki-67,16,25-29 VEGF,28,30-32 CD7323,33 có liên quan với tình trạng xâm lấn, độ ác tính, tình trạng di căn hạch và tiên lượng xấu của ung thư TNB. Hơn nữa, liệu pháp nhắm trúng đích kháng yếu tố tăng sinh mạch VEGF đã có thuốc Avastin (Bevacizumab).
Avastin là thuốc điều trị ung thư đầu tiên có tác dụng ngăn chặn hình thành hệ thống mạch máu nuôi dưỡng các khối bướu, đã được Cơ quan Thực phẩm và Dược phẩm Hoa kỳ (FDA) cho phép sử dụng từ năm 2004, được chỉ định trong 3 điều trị ung thư đầu cổ tiến triển hay khi thất bại của các phương pháp điều trị kinh điển.34 Gần đây, liệu pháp ức chế CD73 đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ung thư đã cho một số kết quả khả quan.22 Trong nước, phần lớn các nghiên cứu về ung thư TNB tập trung vào lâm sàng, giải phẫu bệnh và điều trị, chưa có nhiều nghiên cứu bệnh học phân tử. Năm 2009, Nguyễn Gia Thức nghiên cứu 18 ca ung thư tuyến mang tai cho kết quả biểu hiện Ki- 67 dương tính 100%.35 Năm 2012, Nguyễn Văn Chủ nghiên cứu về Her2/neu trong ung thư TNB.36 Các nghiên cứu này có cỡ mẫu khá nhỏ, không nhiều phân nhóm mô bệnh học, trong khi đã có nghiên cứu trong nước ghi nhận thực tế có hơn 10 loại ung thư biểu mô TNB.37 Đến nay, chưa có nghiên cứu về tiên lượng ung thư TNB. Xuất phát từ những vấn đề trên, nhằm tìm kiếm yếu tố hỗ trợ cho chẩn đoán, điều trị và tiên lượng ung thư TNB, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Biểu hiện Ki- 67, VEGF và CD73 liên quan bệnh học và tiên lượng ung thư biểu mô tuyến nước bọt”. Nghiên cứu này trả lời câu hỏi: Tỉ lệ tăng biểu hiện Ki-67, VEGF và CD73 trong ung thư TNB ở nước ta là bao nhiêu và có liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh và tiên lượng hay không? Mục tiêu nghiên cứu: 1.
Khảo sát tỉ lệ biểu hiện Ki-67 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB. Khảo sát tỉ lệ biểu hiện quá mức VEGF, CD73 và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh của ung thư TNB. Khảo sát tỉ lệ tái phát, tỉ lệ sống còn toàn bộ 3 năm, 5 năm, và mối liên quan với lâm sàng, giải phẫu bệnh và biểu hiện Ki-67, VEGF, CD73 trong ung thư TNB. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Tổng quan giải phẫu học và mô học của tuyến nước bọt Ở người, có ba cặp TNB chính lớn là tuyến mang tai, tuyến dưới hàm và tuyến dưới lưỡi, ngoài ra có các TNB phụ phân bố rải rác ở niêm mạc miệng. Các TNB phụ chế tiết khoảng 10% tổng khối lượng nước bọt, trong đó có đến 70% là dịch nhầy. Giải phẫu học tuyến nước bọt 1. Giải phẫu học tuyến mang tai Tuyến mang tai là tuyến nước bọt lớn nhất (Hình 1.1), nằm ở dưới ống tai ngoài, giữa góc hàm và mỏm trâm - chũm, có ba mặt, hai bờ và hai cực.
Giải phẫu tuyến nước bọt mang tai “Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2013” 38 Dây thần kinh mặt đi xuyên qua tuyến mang tai, phân chia tuyến ra làm hai thùy nông và thùy sâu, giữa là eo tuyến. Ống Stenon là ống tiết dịch của tuyến mang tai, dài khoảng 4 cm, đi ra từ bờ trước của tuyến, qua mặt trước cơ cắn, uốn cong theo bờ trước cơ này xuyên qua khối mỡ má, cơ mút và đổ ra một lỗ nhỏ ở gai mang tai trên niêm mạc má, đối diện với răng cối lớn trên thứ hai. Giải phẫu học tuyến dưới hàm Tuyến dưới hàm gồm có hai phần (Hình 1.38 Phần nông nằm trong vùng dưới hàm, có ba mặt, liên quan với tĩnh mạch mặt, các nhánh cổ của thần kinh mặt, các mạch bạch huyết, động mạch mặt, thần kinh hàm móng, động mạch dưới cằm, thần kinh hạ thiệt, tĩnh mạch lưỡi và động mạch lưỡi. Mỏm sâu ở mặt trong cơ hàm móng, phía trước có ống tuyến dưới hàm (Wharton), phía dưới liên quan với thần kinh lưỡi và hạch dưới hàm.
Ống Wharton chui vào trong và đổ ra một lỗ nằm bên thắng lưỡi, nơi có gai dưới lưỡi. Giải phẫu tuyến nước bọt dưới hàm và tuyến nước bọt dưới lưỡi “Nguồn: Nguyễn Quang Quyền, 2013” 38 1. Giải phẫu học tuyến dưới lưỡi Tuyến dưới lưỡi là TNB chính nhỏ nhất nằm hai bên sàn miệng (Hình 1.38 Tuyến có hình bầu dục, bờ dưới tựa vào cơ hàm móng. Mặt trong tiếp xúc với cơ cằm móng, cơ móng lưỡi, thần kinh lưỡi, động mạch lưỡi sâu, ống tuyến dưới hàm.
Mô học tuyến nước bọt TNB là tuyến ngoại tiết gồm các đơn vị ống tuyến - nang tuyến, có chức năng chính là sản xuất ra nước bọt, nước bọt có chức năng tiêu hóa, bôi trơn và bảo vệ. Vỏ bao là mô liên kết giàu sợi collagen có ở quanh các TNB chính. Nhu mô của các TNB bao gồm phần chế tiết và hệ ống bài xuất nằm bên trong các tiểu thùy có các vách 6 liên kết có nguồn gốc từ vỏ bao xơ. Phần chế tiết có hai loại tế bào, là tế bào tiết thanh dịch (dịch loãng) và tế bào tiết dịch nhầy; ngoài ra còn có các tế bào không có tính chất chế tiết là tế bào cơ biểu mô.39 Phần chế tiết này nối với hệ thống ống bài xuất dẫn lưu nước bọt vào hốc miệng.
Tế bào tiết thanh dịch: thường ở dạng hình tháp, đáy rộng tựa trên màng đáy và đỉnh hẹp có các vi nhung mao ngắn không đều, hướng vào lòng nang tuyến (Hình 1.39 Các tế bào chế tiết kế nhau gắn kết với nhau tạo nên khối tế bào hình cầu gọi là nang tuyến có lòng ở giữa (Hình 1. Mô học tuyến mang tai (HE, ×640) Toàn bộ là thành phần tiết thanh dịch; (A): nang tuyến; (AL): lòng nang; (ID): ống nhỏ; (PC): tương bào; (S): các vân ống; (StD): ống vân. “Nguồn: Ross và c., 2016” 39 Tế bào tiết dịch nhầy: thường ở dạng hình vuông hay trụ, nhân hình bầu dục lệch về phía đáy tế bào (Hình 1.