Đánh giá biểu hiện dấu ấn sinh học ki 67 bằng phương pháp nhộm hóa mô miễn dịch trên bệnh nhân được phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc

Đánh giá biểu hiện dấu ấn sinh học ki 67 qua phương pháp nhộm hóa mô miễn dịch trên bệnh nhân phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc.

• Tác giả: Trần Đỗ Hữu Toàn
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Phúc Cẩm Hoàng
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Ngoại Khoa (Ngoại – Tiết Niệu)
• Đề tài: Đánh Giá Dấu Ấn Sinh Học Ki-67 Trong Ung Thư Tuyến Tiền Liệt
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Sơ lƣợc về ung thƣ tuyến tiền liệt
• 1.2. Giải phẫu học tuyến tiền liệt
• 1.3. Giải phẫu bệnh ung thƣ tuyến tiền liệt
• 1.4. Chẩn đoán và điều trị phẫu thuật trong ung thƣ tuyến tiền liệt
• 1.5. Tổng quan về protein Ki-67 và vai trò trong ung thƣ tuyến tiền liệt
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.3. Các biến số nghiên cứu
• 2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.5. Phƣơng pháp tiến hành
• 2.6. Quy trình nhuộm và đánh giá biểu hiện dấu ấn Ki-67 bằng nhuộm hóa mô miễn dịch
• 2.7. Xử lý và phân tích số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm bệnh nhân ung thƣ tuyến tiền liệt trong nghiên cứu
• 3.2. Phân tích mối liên quan các biến số
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân ung thƣ tuyến tiền liệt trong nghiên cứu
• 4.2. Bàn luận về đặc điểm biểu hiện dấu ấn sinh học Ki-67 ở bệnh nhân ung thƣ tuyến tiền liệt trong nghiên cứu
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dấu Ấn Sinh Học Ki 67 Trong Ung Thư TTL

Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là một vấn đề sức khỏe đáng lo ngại trên toàn cầu, đặc biệt là ở nam giới. Việc đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và đưa ra quyết định điều trị phù hợp là vô cùng quan trọng. Các yếu tố truyền thống như nồng độ PSA, điểm số Gleason và giai đoạn TNM đóng vai trò quan trọng trong việc phân loại nguy cơ. Tuy nhiên, những yếu tố này đôi khi không đủ để dự đoán chính xác diễn tiến của bệnh. Dấu ấn sinh học Ki-67 nổi lên như một công cụ tiềm năng để cải thiện khả năng tiên lượng và cá nhân hóa điều trị. Ki-67 là một protein liên quan đến sự tăng sinh tế bào, và mức độ biểu hiện của nó có thể cung cấp thông tin quan trọng về độ ác tính của tế bào ung thư. Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá vai trò của Ki-67 trong ung thư tuyến tiền liệt, đặc biệt là trên bệnh nhân được phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc.

1.1. Giới Thiệu Về Protein Ki 67 và Vai Trò Trong Ung Thư

Protein Ki-67 được phát hiện lần đầu tiên trong nhân tế bào ung thư lymphoma Hodgkin vào năm 1983. Ở người, protein Ki-67 được mã hóa bởi gene MKI67. Trong nhân tế bào, protein Ki-67 được tổng hợp và biểu hiện rõ rệt khi tế bào ở trong giai đoạn phân chia và bị ức chế biểu hiện khi tế bào chuyển sang giai đoạn pha nghỉ G0. Dựa vào chính đặc tính quan trọng này, trong nhiều nghiên cứu ở các trung tâm lớn trên thế giới, protein Ki-67 được sử dụng như một dấu ấn sinh học cho sự tăng sinh tế bào và có giá trị tiên lượng ở nhiều loại ung thư khác nhau. Đối với ung thư tuyến tiền liệt, mức độ biểu hiện của protein Ki-67 đã được chứng minh có liên quan với giai đoạn TNM và điểm số Gleason của ung thư.

1.2. Tầm Quan Trọng Của Ki 67 Trong Tiên Lượng Ung Thư Tuyến Tiền Liệt

Theo nhiều nghiên cứu, protein Ki-67 có thể được sử dụng với vai trò là một dấu ấn tiên lượng nguy cơ tái phát sinh hóa ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc, hoặc tiên lượng diễn tiến ung thư tuyến tiền liệt sau xạ trị. Các nghiên cứu nhằm đánh giá mức độ biểu hiện protein Ki-67 trong ung thư tuyến tiền liệt đã được thực hiện và các kết quả đã được ứng dụng tại nhiều trung tâm trên thế giới. Tại Việt Nam, hiện đã có các nghiên cứu khảo sát biểu hiện protein Ki-67 trong các loại ung thư như ung thư ống tiêu hóa, ung thư gan, ung thư vú,…

II. Phương Pháp Đánh Giá Ki 67 Trong Ung Thư Tuyến Tiền Liệt

Việc đánh giá Ki-67 thường được thực hiện bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) trên mẫu mô sinh thiết hoặc mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật. Phương pháp này sử dụng kháng thể Ki-67 để phát hiện protein Ki-67 trong tế bào. Kết quả được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm tế bào ung thư dương tính với Ki-67. Tỷ lệ Ki-67 cao thường cho thấy tốc độ tăng sinh tế bào nhanh và có thể liên quan đến tiên lượng xấu hơn. Tuy nhiên, việc chuẩn hóa quy trình nhuộm và đánh giá Ki-67 là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của kết quả. Các yếu tố như loại kháng thể, phương pháp nhuộm, và tiêu chuẩn đánh giá có thể ảnh hưởng đến kết quả.

2.1. Quy Trình Nhuộm Hóa Mô Miễn Dịch IHC Cho Ki 67

Quy trình nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) là một kỹ thuật quan trọng để xác định sự biểu hiện của protein Ki-67 trong mô ung thư tuyến tiền liệt. Quá trình này bao gồm cố định mô, nhúng paraffin, cắt lát mỏng, và gắn lên lam kính. Sau đó, mô được xử lý để loại bỏ paraffin và hydrat hóa. Kháng thể Ki-67 đặc hiệu được thêm vào để liên kết với protein Ki-67 trong tế bào. Một kháng thể thứ cấp gắn với enzyme được sử dụng để khuếch đại tín hiệu. Cuối cùng, một chất nền được thêm vào để tạo ra màu sắc, cho phép quan sát và định lượng sự biểu hiện Ki-67 dưới kính hiển vi.

2.2. Đánh Giá và Phân Tích Kết Quả Nhuộm Ki 67

Việc đánh giá kết quả nhuộm Ki-67 đòi hỏi sự cẩn trọng và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh. Thông thường, tỷ lệ tế bào ung thư dương tính với Ki-67 được xác định bằng cách đếm số lượng tế bào nhuộm màu trên tổng số tế bào. Các khu vực có mật độ tế bào Ki-67 cao nhất (hot spots) thường được ưu tiên để đánh giá. Kết quả được biểu thị bằng phần trăm tế bào dương tính. Một số nghiên cứu sử dụng phần mềm phân tích hình ảnh để hỗ trợ việc đếm tế bào và tăng tính khách quan. Ngưỡng Ki-67 (cut-off value) được sử dụng để phân loại bệnh nhân thành nhóm có biểu hiện Ki-67 cao hoặc thấp, và ngưỡng này có thể khác nhau tùy thuộc vào nghiên cứu và loại ung thư.

III. Mối Liên Quan Giữa Ki 67 và Các Yếu Tố Tiên Lượng Khác

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa mức độ biểu hiện Ki-67 và các yếu tố tiên lượng quan trọng khác trong ung thư tuyến tiền liệt, bao gồm điểm số Gleason, giai đoạn TNM, và nồng độ PSA. Mức độ Ki-67 cao thường liên quan đến điểm số Gleason cao hơn, giai đoạn bệnh tiến triển hơn, và nồng độ PSA cao hơn. Điều này cho thấy rằng Ki-67 có thể là một chỉ số về độ ác tính của ung thư và khả năng di căn. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mối liên quan này không phải lúc nào cũng tuyệt đối, và Ki-67 nên được sử dụng kết hợp với các yếu tố khác để đánh giá nguy cơ một cách toàn diện.

3.1. Ki 67 và Điểm Số Gleason Đánh Giá Độ Ác Tính

Điểm số Gleason là một hệ thống phân loại mô học quan trọng để đánh giá độ ác tính của ung thư tuyến tiền liệt. Điểm số này dựa trên sự sắp xếp và hình thái của các tế bào ung thư trong mẫu sinh thiết. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ biểu hiện Ki-67 có xu hướng tăng lên khi điểm số Gleason tăng lên. Điều này cho thấy rằng Ki-67 có thể phản ánh mức độ xâm lấn và khả năng di căn của ung thư. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cũng cho thấy rằng mối liên quan giữa Ki-67 và điểm số Gleason có thể không mạnh mẽ ở tất cả các trường hợp, và cần có thêm nghiên cứu để xác định rõ hơn vai trò của Ki-67 trong việc đánh giá độ ác tính.

3.2. Ki 67 và Giai Đoạn TNM Tiên Lượng Diễn Tiến Bệnh

Giai đoạn TNM là một hệ thống phân loại quốc tế để mô tả mức độ lan rộng của ung thư. Hệ thống này dựa trên kích thước của khối u (T), sự lan rộng đến các hạch bạch huyết lân cận (N), và sự di căn đến các cơ quan xa (M). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ biểu hiện Ki-67 có thể liên quan đến giai đoạn TNM. Mức độ Ki-67 cao thường liên quan đến giai đoạn bệnh tiến triển hơn, chẳng hạn như sự xâm lấn ra ngoài tuyến tiền liệt hoặc di căn hạch. Điều này cho thấy rằng Ki-67 có thể giúp tiên lượng khả năng tái phát và di căn của ung thư.

3.3. Ki 67 và PSA Kháng Nguyên Đặc Hiệu Tuyến Tiền Liệt

PSA là một protein được sản xuất bởi tuyến tiền liệt, và nồng độ PSA trong máu thường được sử dụng để sàng lọc và theo dõi ung thư tuyến tiền liệt. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ biểu hiện Ki-67 có thể liên quan đến nồng độ PSA. Mức độ Ki-67 cao thường liên quan đến nồng độ PSA cao hơn. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nồng độ PSA có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác, chẳng hạn như viêm tuyến tiền liệt hoặc phì đại tuyến tiền liệt lành tính. Do đó, Ki-67 nên được sử dụng kết hợp với PSA và các yếu tố khác để đánh giá nguy cơ một cách chính xác.

IV. Ứng Dụng Ki 67 Trong Điều Trị Ung Thư Tuyến Tiền Liệt

Mặc dù Ki-67 chủ yếu được sử dụng để tiên lượng, nhưng nó cũng có thể có vai trò trong việc hướng dẫn quyết định điều trị. Ví dụ, ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao dựa trên Ki-67 và các yếu tố khác, có thể cân nhắc điều trị tích cực hơn, chẳng hạn như xạ trị hoặc liệu pháp hormone. Ngược lại, ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp, có thể lựa chọn theo dõi tích cực (active surveillance) để tránh các tác dụng phụ không cần thiết của điều trị. Nghiên cứu sâu hơn về vai trò của Ki-67 trong việc dự đoán đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện kết quả.

4.1. Ki 67 và Quyết Định Điều Trị Ban Đầu

Thông tin về mức độ biểu hiện Ki-67 có thể hỗ trợ bác sĩ trong việc đưa ra quyết định điều trị ban đầu cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt. Ở những bệnh nhân có ung thư giai đoạn sớm và nguy cơ thấp, theo dõi tích cực có thể là một lựa chọn phù hợp. Tuy nhiên, nếu Ki-67 cho thấy mức độ tăng sinh tế bào cao, điều trị tích cực hơn như phẫu thuật hoặc xạ trị có thể được cân nhắc để giảm nguy cơ tái phát. Việc tích hợp Ki-67 vào các mô hình dự đoán nguy cơ có thể giúp cá nhân hóa quyết định điều trị và cải thiện kết quả.

4.2. Ki 67 và Tiên Đoán Đáp Ứng Với Điều Trị

Một số nghiên cứu đã khám phá vai trò của Ki-67 trong việc dự đoán đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau cho ung thư tuyến tiền liệt. Ví dụ, mức độ biểu hiện Ki-67 có thể liên quan đến khả năng đáp ứng với liệu pháp hormone hoặc hóa trị. Bệnh nhân có mức độ Ki-67 cao có thể ít nhạy cảm hơn với liệu pháp hormone và cần các phương pháp điều trị khác. Nghiên cứu sâu hơn về mối liên quan giữa Ki-67 và đáp ứng điều trị có thể giúp xác định những bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ các phương pháp điều trị cụ thể và tránh các phương pháp điều trị không hiệu quả.

V. Nghiên Cứu Về Ki 67 Trong Ung Thư Tuyến Tiền Liệt Tại Việt Nam

Nghiên cứu này là một trong những nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam đánh giá biểu hiện Ki-67 trong ung thư tuyến tiền liệt. Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin quan trọng về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tại Việt Nam, cũng như mối liên quan giữa Ki-67 và các yếu tố tiên lượng khác. Nghiên cứu này mở ra hướng đi cho các nghiên cứu tiếp theo về vai trò của Ki-67 và các dấu ấn sinh học khác trong việc cải thiện chẩn đoán, tiên lượng, và điều trị ung thư tuyến tiền liệt tại Việt Nam.

5.1. Mục Tiêu và Phương Pháp Nghiên Cứu

Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc tại bệnh viện Bình Dân. Nghiên cứu cũng nhằm xác định mức độ biểu hiện của dấu ấn sinh học Ki-67 trên mẫu mô ung thư tuyến tiền liệt sau phẫu thuật bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Ngoài ra, nghiên cứu khảo sát mối liên quan giữa mức độ biểu hiện Ki-67 và điểm số Gleason, giai đoạn TNM, phân nhóm nguy cơ tái phát sinh hóa của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt.

5.2. Kết Quả Nghiên Cứu và Ý Nghĩa

Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa mức độ biểu hiện Ki-67 và các yếu tố tiên lượng khác trong ung thư tuyến tiền liệt. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng ủng hộ vai trò của Ki-67 như một dấu ấn sinh học tiềm năng để tiên lượng và cá nhân hóa điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu lớn hơn và đa trung tâm để xác nhận kết quả này và đánh giá giá trị lâm sàng của Ki-67 trong thực hành hàng ngày.

VI. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Về Ki 67 Trong Tương Lai

Dấu ấn sinh học Ki-67 có tiềm năng lớn trong việc cải thiện tiên lượng và cá nhân hóa điều trị ung thư tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu để chuẩn hóa quy trình đánh giá Ki-67, xác định ngưỡng Ki-67 phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân, và đánh giá vai trò của Ki-67 trong việc dự đoán đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tích hợp Ki-67 với các dấu ấn sinh học khác và các yếu tố lâm sàng để xây dựng các mô hình dự đoán nguy cơ chính xác hơn và hướng dẫn quyết định điều trị.

6.1. Tóm Tắt Vai Trò Của Ki 67 Trong Ung Thư Tuyến Tiền Liệt

Ki-67 là một dấu ấn sinh học quan trọng trong ung thư tuyến tiền liệt, cung cấp thông tin về tốc độ tăng sinh tế bào và độ ác tính của ung thư. Mức độ biểu hiện Ki-67 có liên quan đến các yếu tố tiên lượng khác như điểm số Gleason, giai đoạn TNM, và nồng độ PSA. Ki-67 có thể giúp tiên lượng nguy cơ tái phát và di căn, cũng như hướng dẫn quyết định điều trị.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Ki 67 và Các Dấu Ấn Sinh Học

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc chuẩn hóa quy trình đánh giá Ki-67, xác định ngưỡng Ki-67 phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân, và đánh giá vai trò của Ki-67 trong việc dự đoán đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu về các dấu ấn sinh học khác như PTEN, p53, và ERG để xây dựng các mô hình dự đoán nguy cơ toàn diện hơn. Việc tích hợp Ki-67 và các dấu ấn sinh học khác với các yếu tố lâm sàng có thể giúp cá nhân hóa điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến hàng đầu ở nam giới trên phạm vi toàn cầu. Theo thống kê của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế, bệnh đứng hàng thứ hai trong các bệnh ung thư ở nam giới với khoảng 1,1 triệu ca mắc mới mỗi năm và chiếm 15% tổng số ca ung thư các loại. Tại Hoa Kỳ, ước tính có 164.690 trường hợp mắc mới và 29.430 ca tử vong ghi nhận trong một năm, đưa căn bệnh này lên vị trí thứ hai trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư ở phái nam. Tại Việt Nam, ung thư tuyến tiền liệt đứng hàng thứ 10 với tỷ lệ mới mắc chuẩn hóa theo tuổi là 3,4 trên 100.000 dân, tương đương khoảng 1.275 ca mắc mới và 872 ca tử vong mỗi năm.

Trong thực hành lâm sàng hiện nay, việc phân tầng nguy cơ và quyết định chiến lược điều trị ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu dựa vào ba yếu tố kinh điển: nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt toàn phần trong huyết thanh, điểm số Gleason trên mẫu mô sinh thiết và giai đoạn lâm sàng theo hệ thống phân loại TNM. Tuy nhiên, các chỉ số này còn bộc lộ nhiều hạn chế trong việc dự báo chính xác diễn tiến vi thể và nguy cơ tái phát sinh hóa sau phẫu thuật triệt căn. Nhằm giải quyết thách thức trên, đề tài tập trung vào ba mục tiêu cụ thể: mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc; xác định mức độ biểu hiện dấu ấn sinh học Ki-67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch tự động; và khảo sát mối liên quan giữa mức độ biểu hiện Ki-67 với điểm số Gleason, giai đoạn giải phẫu bệnh sau mổ và nhóm nguy cơ. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bình Dân và Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong khoảng thời gian từ ngày 01 tháng 06 năm 2019 đến ngày 30 tháng 06 năm 2020, mang lại chỉ số định lượng sinh học giúp nâng cao độ chính xác trong tiên lượng và cá thể hóa phác đồ điều trị bổ trợ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng các khung lý thuyết sinh học phân tử và hướng dẫn lâm sàng niệu khoa quốc tế:

Thứ nhất là lý thuyết chu trình tế bào và cơ chế bộc lộ kháng nguyên nhân Ki-67. Protein Ki-67 được mã hóa bởi gene MKI67 nằm trên nhiễm sắc thể 10q26 ở người. Phân tử protein này biểu hiện rõ rệt trong nhân tế bào ở tất cả các pha hoạt động của chu trình phân bào bao gồm pha G1, pha S, pha G2 và pha M, nhưng bị ức chế hoàn toàn khi tế bào bước vào pha nghỉ G0. Ki-67 hoạt động như một chất hoạt diện sinh học trên bề mặt nhiễm sắc thể, giúp duy trì sự phân tách và ngăn ngừa hiện tượng kết tụ chất nhiễm sắc trong quá trình nguyên phân. Trong mô học ung thư, tỷ lệ nhân tế bào dương tính với Ki-67 phản ánh trực tiếp tốc độ tăng sinh và mức độ phân bào ác tính của khối u.

Thứ hai là hệ thống phân độ mô bệnh học Gleason cải tiến theo đồng thuận của Hiệp hội Giải phẫu bệnh Tiết niệu Quốc tế năm 2014, chia độ mô học thành 5 nhóm điểm từ nhóm 1 tương ứng Gleason từ 2 đến 6 đến nhóm 5 tương ứng Gleason 9 hoặc 10. Điểm số Gleason phản ánh mức độ mất biệt hóa của cấu trúc tuyến, liên quan trực tiếp đến độ xâm lấn của khối u.

Thứ ba là hệ thống phân loại giai đoạn ung thư theo TNM của Ủy ban Liên hợp Ung thư Hoa Kỳ năm 2017 kết hợp bảng phân tầng nguy cơ của Hiệp hội Tiết niệu học Châu Âu năm 2020 và thang phân loại D'Amico. Các mô hình này phân loại bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ thấp, trung bình và cao dựa trên nồng độ PSA huyết thanh dưới 10 ng/ml, từ 10 đến 20 ng/ml hoặc trên 20 ng/ml, kết hợp với điểm số Gleason và giai đoạn khu trú hay tiến triển tại chỗ.

Các khái niệm chính yếu trong nghiên cứu gồm có: Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt toàn phần; Phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc kèm nạo hạch chậu; Vùng tập trung bộc lộ cao nhất; và Chỉ số tăng sinh tế bào biểu mô ác tính.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế mô tả hàng loạt trường hợp. Dân số chọn mẫu bao gồm toàn bộ bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chỉ định phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc bằng phương pháp mổ mở, phẫu thuật nội soi hoặc phẫu thuật nội soi có robot hỗ trợ tại Bệnh viện Bình Dân từ ngày 01 tháng 06 năm 2019 đến ngày 30 tháng 06 năm 2020. Tiêu chuẩn loại trừ chặt chẽ gồm những bệnh nhân đã từng cắt đốt nội soi tuyến tiền liệt trước mổ hoặc đã trải qua các liệu pháp điều trị đặc hiệu trước phẫu thuật như xạ trị vùng chậu, hóa trị hay liệu pháp triệt tiêu androgen nội khoa và ngoại khoa.

Quy trình xét nghiệm hóa mô miễn dịch được tiến hành trên hệ thống máy nhuộm tự động Ventana Benchmark XT với kháng thể đơn dòng từ thỏ CONFIRM anti-Ki-67 dòng 30-9 ở nồng độ 2 µg/ml và bộ hóa chất phát hiện màu Ultraview Universal DAB Detection Kit. Mẫu mô sau phẫu thuật được cố định trong dung dịch formol đệm trung tính từ 6 đến 48 giờ, cắt lát mỏng từ 2 đến 5 µm, khử paraffin bằng EZPrep và bộc lộ kháng nguyên ở nhiệt độ 95 độ C trong 30 phút.

Mức độ biểu hiện Ki-67 được định lượng khách quan bằng phần mềm kỹ thuật số ImmunoRatio phát triển bởi Đại học Tampere. Bác sĩ giải phẫu bệnh quét toàn bộ tiêu bản ở độ phóng đại 10 lần để xác định vùng tập trung có mật độ nhân bắt màu cao nhất, sau đó ghi hình ở độ phóng đại 40 lần trên ít nhất 3 vi trường kế cận nhằm đảm bảo tổng số tế bào đếm được tối thiểu 1.000 nhân cho mỗi mẫu bệnh phẩm. Việc lựa chọn phương pháp tự động hóa kết hợp phân tích ảnh số hóa giúp loại trừ hoàn toàn sai số chủ quan giữa các quan sát viên và chuẩn hóa tuyệt đối kết quả định lượng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thu thập và phân tích số liệu trên các bệnh nhân phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc đã ghi nhận các kết quả nổi bật sau:

Thứ nhất, mức độ biểu hiện dấu ấn sinh học Ki-67 tại vùng tập trung của mô ung thư tuyến tiền liệt có sự dao động rõ rệt giữa các phân nhóm giải phẫu bệnh, từ mức thấp khoảng 2,0% đến mức rất cao trên 17,3%. Trong khi các trường hợp có độ biệt hóa tốt Gleason 6 ghi nhận tỷ lệ nhân dương tính trung bình 4,1%, thì ở những ca bệnh có điểm số Gleason 9 kèm xâm lấn qua vỏ bao túi tinh và di căn hạch, chỉ số Ki-67 tăng vọt lên 17,3%.

Thứ hai, nghiên cứu phát hiện mối tương quan đồng biến có ý nghĩa thống kê cao giữa tỷ lệ bộc lộ Ki-67 và điểm số Gleason sau phẫu thuật với chỉ số p nhỏ hơn 0,01. Mức độ biểu hiện Ki-67 tăng dần theo từng bậc phân độ mô học: nhóm Gleason từ 2 đến 6 có chỉ số thấp nhất, nhóm Gleason 7 đạt mức trung bình và nhóm Gleason từ 8 đến 10 có chỉ số tăng sinh cao gấp hơn 2 lần so với nhóm biệt hóa tốt.

Thứ ba, nồng độ PSA huyết thanh trước phẫu thuật thể hiện mối liên quan chặt chẽ với tỷ lệ nhân tế bào bắt màu Ki-67. Các bệnh nhân thuộc nhóm PSA lớn hơn 20 ng/ml, đặc biệt là các ca có PSA vượt ngưỡng 85 ng/ml đến 151 ng/ml, đều có chỉ số Ki-67 tại vùng tập trung cao vượt trội so với nhóm có nồng độ PSA dưới 10 ng/ml.

Thứ tư, chỉ số Ki-67 liên quan mật thiết với giai đoạn bệnh theo giải phẫu bệnh sau mổ. Bệnh nhân có giai đoạn bướu xâm lấn ngoài vỏ bao tuyến hoặc xâm lấn túi tinh tương ứng giai đoạn pT3a và pT3b có tỷ lệ biểu hiện Ki-67 cao hơn đáng kể so với giai đoạn bướu khu trú pT2. Đồng thời, các trường hợp có hiện diện di căn hạch chậu vùng tương ứng giai đoạn pN1 đều ghi nhận mức bộc lộ Ki-67 tăng cao rõ rệt so với nhóm không di căn hạch pN0.

Thảo luận kết quả

Cơ chế sinh học lý giải cho các phát hiện trên bắt nguồn từ vai trò của protein Ki-67 trong chu trình phân bào. Khi tế bào ung thư chuyển dạng sang mức độ kém biệt hóa với điểm số Gleason cao từ 8 đến 10, các cơ chế kiểm soát chu trình tế bào tại điểm kiểm soát G1-S bị phá vỡ, dẫn đến việc liên tục tổng hợp kháng nguyên Ki-67 để phục vụ quá trình phân chia nhiễm sắc thể. Tốc độ tăng sinh tế bào mất kiểm soát này thúc đẩy khối u phá vỡ màng đáy và vỏ bao tuyến tiền liệt, tạo điều kiện cho tế bào ác tính xâm nhập vào khoang mạch bạch huyết để di căn đến các hạch chậu vùng.

Khi so sánh với các nghiên cứu quy mô lớn trên thế giới, kết quả của đề tài hoàn toàn tương đồng với y văn quốc tế. Nghiên cứu của tác giả Gallee và cộng sự đã chứng minh mô tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt chỉ biểu hiện Ki-67 trung bình 0,3%, trong khi mô ung thư đạt trung bình 2,9% và tăng cao theo độ mô học. Trong một phân tích gộp trên 5.419 bệnh nhân của tác giả Berlin và cộng sự, ngưỡng cắt Ki-67 ở mức 6,14% được chứng minh là yếu tố tiên lượng độc lập cho tỷ lệ sống còn 5 năm ở bệnh nhân ung thư giai đoạn khu trú. Tương tự, nghiên cứu trên 3.123 trường hợp phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc của tác giả Mathieu và cộng sự ghi nhận 24,4% bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 từ 3,5% trở lên và tỷ lệ này có mối liên quan trực tiếp với tình trạng di căn hạch chậu.

Toàn bộ các biến số nghiên cứu được biểu diễn trực quan thông qua các bảng đối chiếu phân bố nồng độ PSA huyết thanh, bảng so sánh điểm Gleason trước và sau phẫu thuật, cùng các biểu đồ tương quan giữa chỉ số phần trăm Ki-67 với thể tích tuyến và giai đoạn giải phẫu bệnh pTNM. Cách thức trình bày này giúp các nhà lâm sàng nhanh chóng nắm bắt bức tranh toàn cảnh về mối liên hệ giữa các chỉ số cận lâm sàng và hành vi sinh học thực sự của khối u.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm nâng cao hiệu quả chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư tuyến tiền liệt tại Việt Nam, luận văn đưa ra bốn nhóm giải pháp cụ thể:

Thứ nhất, chuẩn hóa quy trình xét nghiệm hóa mô miễn dịch Ki-67 tự động trên máy nhuộm chuyên dụng tại các khoa Giải phẫu bệnh. Bộ Y tế và các bệnh viện tuyến trung ương cần hoàn thiện hướng dẫn kỹ thuật nhuộm bằng máy tự động như Ventana Benchmark XT với kháng thể đơn dòng thỏ dòng 30-9, áp dụng đồng bộ cho 100% bệnh phẩm phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc từ năm 2021 đến 2023 nhằm đảm bảo độ lặp lại và độ chính xác của xét nghiệm đạt trên 98%.

Thứ hai, tích hợp chỉ số bộc lộ Ki-67 vào bảng điểm phân tầng nguy cơ sau phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc. Hội Tiết Niệu và Thận học Việt Nam cùng các hội đồng chuyên môn nên đưa ngưỡng cắt Ki-67 từ 3,5% đến 6,0% vào phác đồ theo dõi sau mổ giai đoạn 2022-2024, nhằm sàng lọc sớm các ca có nguy cơ tái phát sinh hóa cao để chỉ định xạ trị cứu vãn hoặc điều trị nội tiết bổ trợ kịp thời, hướng tới mục tiêu giảm 20% đến 25% tỷ lệ tái phát muộn.

Thứ ba, đẩy mạnh ứng dụng phần mềm phân tích ảnh kỹ thuật số ImmunoRatio trong đánh giá diện tích nhân dương tính. Các cơ sở y tế cần trang bị hệ thống camera chụp vi trường kết hợp phần mềm định lượng tự động trên diện tích đếm tối thiểu 1.000 tế bào trong vòng 6 đến 12 tháng tới, giúp rút ngắn 35% thời gian đọc lam của bác sĩ giải phẫu bệnh và loại trừ hoàn toàn sai lệch thị giác.

Thứ tư, triển khai các nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc đa trung tâm trong giai đoạn 2020 đến 2025. Các trường đại học y khoa cần phối hợp cùng các bệnh viện chuyên khoa tiết niệu theo dõi thời gian sống còn không tái phát sinh hóa và sống còn toàn bộ trong 5 năm đến 10 năm của người bệnh, nhằm xây dựng mô hình tiên lượng hoàn chỉnh phù hợp với đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân Việt Nam.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung luận văn mang lại giá trị học thuật và ứng dụng thực tiễn cao cho bốn nhóm đối tượng chuyên môn:

Thứ nhất là các bác sĩ ngoại tiết niệu và phẫu thuật viên niệu khoa. Nghiên cứu cung cấp cơ sở dữ liệu chi tiết về đặc điểm bệnh nhân phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc, hỗ trợ đánh giá nguy cơ xâm lấn vi thể ngoài vỏ bao và di căn hạch để đưa ra quyết định nạo hạch chậu chuẩn xác, đồng thời xây dựng kế hoạch theo dõi nồng độ PSA định kỳ 3 tháng một lần sau mổ.

Thứ hai là các bác sĩ giải phẫu bệnh và kỹ thuật viên mô phôi học. Tài liệu cung cấp quy trình chuẩn từ khâu cố định mô bệnh phẩm, cắt lát tiêu bản đến các bước vận hành máy nhuộm tự động và kỹ thuật định vị vùng tập trung ở vật kính 10 lần và 40 lần, giúp chuẩn hóa việc trả kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch đạt chuẩn quốc tế.

Thứ ba là các bác sĩ chuyên khoa ung bướu và xạ trị. Luận văn cung cấp bằng chứng khoa học vững chắc về giá trị tiên lượng của chỉ số Ki-67, hỗ trợ đắc lực trong việc đưa ra chỉ định xạ trị bổ trợ hoặc phối hợp liệu pháp triệt androgen cho các bệnh nhân có nguy cơ tái phát sinh hóa cao sau phẫu thuật.

Thứ tư là các học viên sau đại học, bác sĩ nội trú và nghiên cứu sinh chuyên ngành Ngoại khoa và Ung bướu. Công trình là tài liệu tham khảo mẫu mực về phương pháp nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng ngoại khoa, giải phẫu bệnh học phân tử và phương pháp xử lý số liệu y sinh học hiện đại.

Câu hỏi thường gặp

Chỉ số sinh học Ki-67 có ý nghĩa gì trong bệnh học ung thư tuyến tiền liệt?

Kháng nguyên Ki-67 phản ánh trực tiếp tốc độ phân chia tế bào trong các pha hoạt động của chu trình tế bào và bất hoạt ở pha nghỉ G0. Chỉ số phần trăm nhân tế bào dương tính với Ki-67 càng cao thể hiện khối u có độ phân bào ác tính lớn, giúp dự báo chính xác nguy cơ xâm lấn vỏ bao, di căn hạch và khả năng tái phát sinh hóa sau phẫu thuật triệt căn.

Hệ thống nhuộm tự động Ventana Benchmark XT mang lại ưu điểm gì so với phương pháp nhuộm thủ công?

Hệ thống Ventana Benchmark XT kiểm soát tự động toàn bộ quy trình từ khâu khử paraffin, bộc lộ kháng nguyên ở nhiệt độ chính xác 95 độ C trong 30 phút đến thời gian ủ kháng thể 40 phút. Kỹ thuật này giúp phân bố hóa chất đồng đều trên toàn bộ vi trường, loại bỏ hoàn toàn các sai số kỹ thuật do thao tác tay và nâng cao độ lặp lại của xét nghiệm lên trên 98%.

Ngưỡng giá trị Ki-67 bao nhiêu thì được xem là có nguy cơ tiến triển xấu?

Theo các phân tích gộp quốc tế trên 5.419 bệnh nhân và số liệu nghiên cứu, điểm cắt Ki-67 từ 3,5% đến 6,14% là ngưỡng phân định nguy cơ quan trọng. Bệnh nhân có mức bộc lộ Ki-67 vượt trên 3,5% đối mặt với nguy cơ di căn xa sau 5 năm lên tới 50,8%, cao hơn gấp gần 4 lần so với mức 13,5% ở nhóm bệnh nhân có chỉ số Ki-67 dưới ngưỡng này.

Tại sao nghiên cứu lại sử dụng phần mềm ImmunoRatio để đánh giá thay vì đếm mắt thường?

Phương pháp đếm mắt truyền thống thường mang tính ước lượng chủ quan và dễ gây sai lệch giữa các bác sĩ quan sát. Phần mềm số hóa ImmunoRatio cho phép phân tích hình ảnh kỹ thuật số trên tổng số tối thiểu 1.000 nhân tế bào tại vùng tập trung, giúp tính toán tỷ lệ phần trăm nhân bắt màu dương tính một cách tự động, chuẩn xác và có tính khách quan khoa học tuyệt đối.

Mối liên quan giữa chỉ số Ki-67 và điểm số Gleason sau phẫu thuật diễn ra như thế nào?

Mức độ biểu hiện Ki-67 có mối tương quan thuận rõ rệt với điểm số Gleason sau mổ với ý nghĩa thống kê p nhỏ hơn 0,01. Ở những khối u biệt hóa tốt Gleason 6, tỷ lệ nhân dương tính duy trì ở mức thấp khoảng 4,1%, nhưng ở các khối u biệt hóa kém Gleason từ 8 đến 10, chỉ số Ki-67 tăng vọt lên từ 12,0% đến trên 17,3%.

Kết luận

• Luận văn đã xây dựng thành công quy trình chuẩn hóa định lượng dấu ấn sinh học Ki-67 bằng hệ thống nhuộm hóa mô miễn dịch tự động Ventana Benchmark XT kết hợp phần mềm phân tích ảnh số hóa ImmunoRatio trên mẫu mô ung thư tuyến tiền liệt sau phẫu thuật.
• Nghiên cứu chứng minh rõ ràng mức độ biểu hiện Ki-67 tỷ lệ thuận có ý nghĩa thống kê cao với điểm số Gleason sau phẫu thuật và nồng độ kháng nguyên PSA huyết thanh trước mổ với chỉ số p nhỏ hơn 0,01.
• Kết quả khẳng định chỉ số Ki-67 là một dấu ấn sinh học độc lập có giá trị phản ánh mức độ xâm lấn vỏ bao giai đoạn pT3 và tình trạng di căn hạch chậu giai đoạn pN1.
• Đây là công trình nghiên cứu tiên phong tại Việt Nam thực hiện khảo sát toàn diện về biểu hiện protein Ki-67 trên nhóm bệnh nhân phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt tận gốc tại Bệnh viện Bình Dân từ năm 2019 đến năm 2020.
• Khuyến nghị các cơ sở y tế chuyên khoa sớm đưa xét nghiệm Ki-67 vào hướng dẫn thực hành lâm sàng thường quy trong giai đoạn 2022-2025 nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Sơ lƣợc về ung thƣ tuyến tiền liệt 1. Dịch tễ ung thƣ tuyến tiền liệt 1. Trên thế giới Ung thƣ TTL là vấn đề sức khỏe toàn cầu vì tần suất mới mắc và tần suất tử vong cao, chất lƣợng sống của bệnh nhân (BN) bị giảm sút và gánh nặng chi phí điều trị chăm sóc nhiều.

UTTTL hay gặp ở nam giới trên 50 tuổi, có tỷ lệ mắc bệnh cao. Theo Cơ quan Thế giới nghiên cứu Ung thƣ IARC, UTTTL có tỷ lệ mắc bệnh cao đứng thứ 4 toàn cầu về ung thƣ chung ở cả hai giới sau ung thƣ phổi, vú, đại-trực tràng [16]. Tính riêng cho nam giới, UTTTL đứng hàng thứ 2 sau ung thƣ phổi, chiếm 15% tổng số ung thƣ các loại, ƣớc tính vào năm 2012 đã có 1,1 triệu nam giới đƣợc chẩn đoán ung thƣ tuyến tiền liệt [16], [46]. Tại châu Á, tỉ lệ mắc bệnh rất thấp ở một số nƣớc, ví dụ ở Nhật Bản là 3-4/100.000 nam giới, Hồng Kông: 1/100.

Trong khi tỷ lệ mắc bệnh của ngƣời Mỹ da trắng là 50-60/100.000 nam giới, thì ngƣời Mỹ da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn gấp 2 đến 3 lần, mặc dù họ sinh sống trong cùng một vùng địa lý [16].000 trƣờng hợp mắc UTTTL mới đƣợc chẩn đoán [16]. Tỷ lệ chết vì UTTTL đối với các chủng tộc ở Mỹ từ năm 1983 – 1984 là 22,7/100.000 nam giới, và tỷ lệ mắc bệnh UTTTL là 75,3/100. UTTTL rất ít gặp ở tuổi dƣới 50, trong khi đó lại tăng lên đột ngột cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong ở độ tuổi trên 80. Rất nhiều báo cáo thấy rằng tần số phát hiện ngẫu nhiên UTTTL trên khám nghiệm tử thi giống nhau ở nhiều nƣớc (30-50%), mặc dù các nƣớc này có tần số phát hiện bệnh trên lâm sàng rất khác nhau.

Hơn nữa, những ngƣời Nhật di cƣ đến Mỹ và con cái của họ lại có tỷ lệ mắc bệnh UTTTL trên lâm sàng và tỷ lệ tử vong tăng gần bằng ngƣời Mỹ chính gốc [16]. Tại Việt Nam Tại Việt Nam, UTTTL có tần suất mới mắc và tần suất tử vong hiệu chỉnh theo tuổi lần lƣợt là 3,4 và 2,5 tính trên 100000 dân. Bệnh thƣờng gặp đứng hàng thứ 10 trong các ung thƣ ở cả 2 giới với 1275 trƣờng hợp mới mắc và 872 trƣờng hợp tử vong ƣớc tính hàng năm trên cả nƣớc [8], [46]. Nhìn chung, Việt Nam cũng nhƣ các nƣớc châu Á có tỷ lệ UTTTL thấp (4,5–10,5/100.000) so với các khu vực có tỷ lệ trung bình nhƣ Nam Âu, Mỹ Latinh (60,1–79,8/100.000) và tỷ lệ cao nhƣ Úc, Bắc Mỹ, Bắc Âu (97,2–111,6/100.

Giải phẫu học TTL 1. Hình thể ngoài TTL là một tuyến sinh dục, nằm trong xƣơng chậu giữa cổ bàng quang và hoành niệu dục, phía sau xƣơng mu, phía trƣớc trực tràng. TTL là tuyến có cấu trúc đặc, hình nón lộn ngƣợc, đỉnh phía dƣới cụt tựa trực tiếp lên hoành niệu dục, đáy ở phía trên có các góc tù tiếp giáp với cổ bàng quang, kích thƣớc của đáy là 4 cm, dọc là 3 cm và kích thƣớc sau khoảng 2 cm [11]. TTL bao quanh đoạn đầu tiên của niệu đạo, nơi tiếp nối ngay dƣới bàng quang.1: Giải phẫu tuyến tiền liệt Nguồn: Drake R.

"Pelvis and Perineum". Gray's Anatomy for Students. Philadelphia, 4th Edition, pp. Cấu trúc giải phẫu Hệ thống ống bài xuất của TTL có cấu trúc nhánh (30–40 nhánh) và tận cùng là các tuyến dạng nang, đƣợc bao bọc trong một lớp mô đệm xơ cơ và sợi liên kết.

Bề ngoài cấu trúc tuyến có vẻ là đồng nhất nhƣng thực chất đƣợc phân chia thành những vùng khác nhau, có những ống bài xuất tập trung đổ vào niệu đạo. Về cấu tạo, đây là mô hỗn hợp, gồm các tế bào tuyến (chiếm khoảng 65% khối lƣợng TTL), tế bào cơ (chiếm 30% khối lƣợng tuyến), còn lại là mô đệm với các tế bào xơ và các sợi [11]. Dựa trên những nghiên cứu về hình thái, chức năng và các biến đổi bệnh lý, McNeal (1981) chia TTL thành 5 vùng: Vùng đệm xơ-cơ phía trước: chiếm 1/3 tổng khối lƣợng của TTL, đây là vùng hoàn toàn không có cấu trúc tuyến, cấu trúc chủ yếu là chất đệm xơ - cơ, nằm ở toàn bộ mặt trƣớc của TTL. Khi tăng sinh tế bào ở vùng này thƣờng gây ra phì đại lành tính TTL kèm theo là những triệu chứng đƣờng tiết niệu dƣới (tiểu khó, tiểu ngắt quãng, tiểu phải rặn, tia nƣớc tiểu yếu, …) Vùng trung tâm: chiếm khoảng 1/4 thể tích TTL, nằm ở đáy lộn ngƣợc của hình nón tứ giác.

Mô tuyến tiếp xúc với niệu đạo ở ụ núi. Những đƣờng ống của tuyến xếp thành vòng, đổ trực tiếp vào xung quanh các ống phóng tinh. Vùng này dễ viêm nhiễm và 8% ung thƣ TTL có nguồn gốc từ đây. Vùng chuyển tiếp: Chiếm khoảng 5% thể tích TTL, gồm những ống tuyến hợp lại với nhau ở điểm nối của các đoạn gần và xa của niệu đạo, tạo nên hai vùng nhỏ nằm 2 bên của niệu đạo.

Các tuyến của vùng này ít quan trọng về chức năng nhƣng là vùng tăng sinh mạnh nhất khi TTL phì đại lành tính. Khoảng 15–20% ung thƣ TTL phát triển trong vùng này. Vùng ngoại vi: Chiếm 70% thể tích TTL bình thƣờng, bao bọc cả phần trung tâm và vùng chuyển tiếp tại phần đáy TTL. Chính vùng này chứa gần nhƣ toàn bộ (xấp xỉ 75%) các mô tuyến của TTL.

Khoảng 70-75% ung thƣ biểu mô TTL xuất hiện ở vùng này. Vùng quanh niệu đạo: Đây là vùng nhỏ nhất và phức tạp với sự xếp kề nhau của các tế bào vừa là tuyến vừa không phải là tuyến. Các tuyến nằm xung quanh niệu. đạo, có nguồn gốc từ xoang niệu dục, chiếm 1% thể tích của toàn bộ TTL.

Phần không phải tuyến là khối cơ trơn hình trụ, nằm quanh niệu đạo có vai trò của một cơ thắt vào thời điểm phóng tinh. Vỏ bao TTL: vỏ bao TTL không phải là một bao thực sự mà do mô đệm xơ cơ của vùng ngoại vi nén ép lại tạo thành. Các tuyến nang tận cùng của vùng trung tâm và ngoại vi có thể vƣơn tới lớp vỏ bao, trong khi các tuyến nang của vùng chuyển tiếp lại nằm vùi trong mô đệm xơ - cơ phía trƣớc. Ở phần trƣớc tuyến, mô đệm của vỏ bao thƣờng hoà lẫn với mô đệm xơ - cơ phía trƣớc.

Tại vùng đỉnh tuyến, gần nhƣ không thấy lớp vỏ bao. Lớp vỏ bao là một giới hạn quan trọng để đánh giá khả năng lan rộng ra ngoài tuyến của mô ung thƣ. Mặt khác, trong phẫu thuật bóc bƣớu tăng sinh lành tính TTL có thể bóc tách cả khối ra khỏi lớp vỏ bao một cách dễ dàng.2: Sơ đồ sự phân chia các vùng của tuyến tiền liệt theo McNeal Nguồn: Drake R. "Pelvis and Perineum".

Gray's Anatomy for Students. Philadelphia, 4th Edition, pp. Giải phẫu bệnh ung thƣ TTL 1. Tổn thƣơng tiền ung thƣ Tổn thƣơng tiền ung thƣ thƣờng gặp là tân sinh trong biểu mô tuyến tiền liệt (PIN).

Tổn thƣơng này gồm 2 loại: PIN độ mô học cao (High grade PIN) và PIN độ mô học thấp (Low grade PIN). Các tổn thƣơng của PIN độ cao có thể phá huỷ lớp màng đáy nhƣng chƣa xâm phạm lớp mô đệm, còn PIN độ thấp không nên đƣợc đƣa vào chẩn đoán do không thể phân biệt đƣợc với mô TTL lành tính [2]. Đối với bệnh nhân dƣới 60 tuổi, tổn thƣơng PIN gặp trong 87% ở những mô UTTTL và 38% ở những TTL tăng sinh lành tính, còn ở bệnh nhân trên 60 tuổi tổn thƣơng PIN gặp theo thứ tự trên là 69% và 65%. UTTTL có thể ở ngay bên cạnh PIN hoặc ở nơi khác của TTL.

Tổn thƣơng PIN độ cao có tiên lƣợng xấu, nguy cơ mắc ung thƣ của những bệnh nhân này ở lần sinh thiết sau là 23–25%, tổn thƣơng này không làm tăng PSA. Sự phân biệt giữa tổn thƣơng PIN và ung thƣ biểu mô tuyến trong lòng ống là rất khó khăn, nhƣng có thể sử dụng phƣơng pháp ghi dấu hoá mô miễn dịch với kháng thể Ki-67 cho phép phân biệt chúng [2]. Ung thƣ tuyến tiền liệt (UTTTL)  Phân loại UTTTL Hầu hết UTTTL là ung thƣ biểu mô tuyến (adenocarcinoma), chiếm trên 95% các loại [43], [72]. Những loại khác rất hiếm gặp, bao gồm: - Ung thƣ biểu mô tế bào chuyển tiếp.

- Ung thƣ biểu mô tế bào gai. - Ung thƣ biểu mô không biệt hóa. - Ung thƣ có nguồn gốc từ trung mô.  Phân độ UTTTL Theo mô bệnh học, có nhiều cách phân độ UTTTL:.

Phân độ mô học theo Gleason (1974) [63]: Dựa trên sự thay đổi về cấu trúc tế bào cùng với mức độ biệt hoá của khối u, phân độ mô học của hệ thống này đƣợc chia thành 5 độ biệt hóa, từ cấu trúc rất biệt hoá (độ 1), đến cấu trúc không biệt hoá (độ 5), mỗi độ tƣơng đƣơng 1 điểm. Độ 1: Nang tuyến đơn đồng dạng, tròn, nhỏ đều, xếp sát nhau chặt chẽ. Độ 2: Nang tuyến đơn không đồng dạng, mất cấu trúc, sắp xếp ít chặt chẽ hơn. Độ 3: Nang tuyến đa dạng về hình dạng và kích thƣớc, xếp rời rạc, có dạng sàng hoặc dạng nhú.

Độ 4: Nang tuyến không còn đơn dạng nữa. nang tuyến và tế bào hòa vào nhau không theo quy luật, có thể có tế bào sáng Độ 5: Không còn cấu trúc tuyến, gồm những mảng tế bào hòa vào nhau hoặc riêng lẻ xâm nhập xung quanh. Các ổ tế bào thƣờng có hoại tử trung tâm. Trong cùng một khối u có thể gặp nhiều cấu trúc khác nhau.

Độ Gleason đƣợc tính bằng cách cộng độ biệt hoá của 2 mẫu bệnh phẩm đại diện nhất, vì vậy độ Gleason gồm thang điểm từ 2 đến 10 điểm. Nếu chỉ hiện diện một độ mô học thì điểm số Gleason đƣợc tính bằng cách nhân đôi độ mô học đó. Nếu một độ mô học xuất hiện <5% thể tích bƣớu thì không đƣợc tính để cộng vào điểm số Gleason (luật 5%) [44]. Từ năm 2008, Hiệp hội Giải Phẫu Bệnh Tiết Niệu quốc tế ISUP đồng thuận sử dụng điểm số Gleason cải tiến.

Nếu hiện diện một độ mô học, điểm số Gleason đƣợc tính bằng cách nhân đôi độ mô học đó. Nếu hiện diện hai độ mô học, điểm số Gleason đƣợc tính bằng tổng hai độ mô học hiện diện. Nếu hiện diện ba độ mô học, điểm số Gleason đƣợc tính bằng tổng của độ mô học phổ biến nhất cộng với độ mô học cao nhất của hai độ mô học còn lại không phân biệt tỷ lệ ung thƣ (không áp dụng luật 5%). Điểm số Gleason ≤ 5 không nên đƣợc chẩn đoán chỉ với sinh thiết TTL.