ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm virus viêm gan C (Hepatitis C virus: HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thƣ gan. Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều nƣớc trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với toàn cầu. Nhiễm HCV có xu hƣớng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân cƣ về viêm gan do HCV còn hạn chế và đến nay chƣa có biện pháp phòng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó, một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến âm thầm, phức tạp thƣờng để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn.
Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17% - 55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và khoảng 1% - 23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung thƣ tế bào gan và tử vong là 4% [26], [71], [89]. Khoảng 175 triệu ngƣời tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV [25], [112]. Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tƣợng và vùng địa lý, ở quần thể bình thƣờng 3,2% - 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh [6]. Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C đƣợc sự quan tâm của nhiều tác giả và tiến bộ rất nhanh.
So với 15 năm trƣớc kể từ khi phát hiện virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon và Ribavirin đã cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần. Đặc biệt gần đây Peginterferon là một bƣớc tiến quan trọng trong lãnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, hiệu quả hơn, có thể rút ngắn thời gian điều trị. Ƣu thế này càng tăng hơn khi kết hợp Ribavirin [89]. Hiện tại có hai loại Peginterferon đang lƣu hành là Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2 2b, vì vậy hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả quan hiện nay là Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin.
Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có những tính chất dƣợc động học và dƣợc lực học rất khác nhau và hiệu quả điều trị có thể khác nhau [76], do vậy nhiều công trình trên thế giới đang nghiên cứu về vấn đề này. Ở nƣớc ta cho đến nay rất ít công trình nghiên cứu kỹ lƣỡng, theo dõi lâu dài, với số lƣợng lớn bệnh nhân viêm gan virus C đƣợc điều trị bằng Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b kết hợp với Ribavirin (bởi một trong những nguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị quá cao). Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ― Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính’’ với 3 mục tiêu chính sau: 1. Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính.
Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị. Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều trị. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lƣu hành Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đƣờng kính 45 - 46nm, có vỏ ngoài lipoprotein với các mỏm nhô nhỏ (6nm), bao quanh một nucleocapsid 30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt (hình 1.
Lõi Vỏ Sợi RNA Hình 1. Cấu trúc virus viêm gan C * Nguồn: James Parlow, 2011 [60] 1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các protein HCV thuộc họ Flaviviridae, đƣợc xếp vào bộ pestivirus. Bộ gen của virus viêm gan C gồm một phân tử RNA mang cực dƣơng bao gồm 9.
Bộ gen của HCV có một khung đọc mở dài (open reading frame: ORF) đƣợc kết thúc ở cả hai đầu bằng những vùng không mã hóa ngắn (non- 4 translated regions: NTRs), giúp mã hóa tạo ra một polyprotein dài khoảng 3000 aminoacid, có thể phân chia thành ít nhất 10 sản phẩm có chức năng khác nhau (hình 1. - Protein cấu trúc: Các protein cấu trúc (E1, E2) là thành phần cấu tạo chính của phần tử virus. P7 là một protein kỵ nƣớc nhỏ có thể hoạt động nhƣ một kênh ion calcium và bị ức chế bởi amantidine. Nó đóng vai trò quan trọng trong sự lây nhiễm in vivo.
- Protein không cấu trúc: NS2 là phân tử có hai chức năng. Phần đầu tận cùng là N kỵ nƣớc có tác dụng gắn với mặt trong màng tế bào tham gia vào sự hình thành của virus. NS2 carboxy (C) lại là một phần của protease NS2/3. Protease NS2/3 xúc tác cho quá trình phân cắt tại vị trí NS2/3 [96].
Protease có vai trò thiết yếu trong sự nhân đôi RNA trong nuôi cấy tế bào và sự lây nhiễm in vivo (hình 1. NS4B là một protein kỵ nƣớc cao có thể gây ra biến đổi màng, quan trọng trong sự hình thành phức hợp sao chép của virus. NS5A phosphoryl hóa cao cũng tham gia chủ yếu vào sự sao chép lại RNA, tuy nhiên vai trò chính xác của nó vẫn chƣa đƣợc xác định rõ ràng [102]. NS5A gắn kết với RNA điều hoà quá trình từ sao chép RNA đến sự tạo thành virus.
Sự xuất hiện NS5A có liên quan đến sự kháng IFN - alfa [102]. NS5B là một RNA phụ thuộc RNA polymerase (RNA-dependent RNA polymerase: RdRp), là enzym lõi của bộ máy khuếch đại RNA của virus. Cấu tạo bộ gen HCV * Nguồn: McPhee. Cấu trúc của các thành phần của virus Phần tử HCV có hình cầu với đƣờng kính trung bình khoảng 45 - 46 nm và đƣờng kính hình cầu bên trong khoảng 30 nm là đại diện cho nucleocapsid (hình 1.
Phần tử virus HCV trong nuôi cấy tế bào phát triển không đồng nhất về mật độ, tuy nhiên phần lớn các phần tử tập trung với mật độ khoảng 1,1 g/ml, mật độ này ở huyết thanh ngƣời cũng tƣơng tự nhƣ ở huyết thanh của tinh tinh. Sự không đồng nhất này có thể là do sự kết hợp giữa các phần tử virus với các thành phần của tế bào chủ, đáng chú ý hơn là lipoprotein và kháng thể. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C HCV nhân lên chủ yếu ở tế bào gan, ít nhất là trong điều kiện phòng thí nghiệm [37], [102]. Chu trình nhân lên cho thấy ở hình 1.
Cấu trúc virion của HCV * Nguồn: Michael R. Chu trình nhân lên của HCV * Nguồn: Alfredo Alberti, 2007 [24] 7 Sự nhiễm của tế bào chủ khởi đầu bằng sự gắn kết HCV vào một hoặc nhiều phân tử bề mặt tế bào. Virus có thể xâm lấn tế bào thông qua thụ thể trung gian nội bào và giải phóng bộ gen RNA vào tế bào chất, RNA này sẽ đƣợc dịch mã trong lƣới nội bào (hình 1. Sợi RNA mang cực dƣơng đƣợc khuếch đại qua một bản sao của sợi RNA mang cực âm (hình1.
Dạng sao chép này sẽ đƣợc dùng làm khuôn để tổng hợp nhiều sợi RNA dƣơng khác. RNA mới đƣợc sản xuất và các protein đƣợc xử lý lắp ráp để tạo thành các virus đi vào phần bên trong của màng huyết tƣơng và sau đó ra khỏi tế bào vật chủ. Sự lƣu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm nguy cơ Hình 1. Tỉ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen, kiểu gen khác nhau tùy theo vùng địa lý.
* Nguồn: Alfredo Alberti, 2007 [24] 8 1. Sự lƣu hành HCV trên thế giới Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ƣớc tính có ít nhất 3% dân số thế giới bị nhiễm HCV mạn tính [75], [78], [109]. Sự phân bố ngƣời mang HCV mạn tính khác nhau tùy theo vùng địa lý và đặc điểm của nhóm dân cƣ (Hình 1. Tỷ lệ thấp hơn đƣợc ghi nhận ở ngƣời trƣởng thành tại Bắc Mỹ và Tây Âu, tỷ lệ này trung bình ở Nhật Bản và cao ở các vùng Đông Âu, Trung Đông và Nam Mỹ [24].
Số lƣợng cá thể bị nhiễm đặc biệt cao ở Ai Cập. Tỉ lệ mắc bệnh cũng cao ở nhóm ngƣời già hơn ở khu vực Địa Trung Hải, bao gồm cả miền Nam nƣớc Ý. Sự lƣu hành HCV ở Việt Nam Ở Việt Nam tỉ lệ nhiễm HCV ở ngƣời bình thƣờng khoảng 2 - 4%[6], [12]. Tỉ lệ nhiễm HCV ở Hà Nội khoảng 1% [11].
Tỉ lệ nhiễm 4% ở nhân viên y tế và phụ nữ mang thai, tỉ lệ đặc biệt cao ở ngƣời nghiện ma túy 31%. Ở TP Hồ Chí Minh tỉ lệ nhiễm ở quần thể bình thƣờng 3,2 - 4,2%, ở ngƣời nghiện chích 87 - 96,9% [6]. Sự lây truyền HCV HCV lây truyền qua đƣờng máu và các sản phẩm máu [106], ở những ngƣời có quan hệ tình dục với nhiều ngƣời [120]. Những nguồn lây nhiễm khác là: kim tiêm ở các cán bộ y tế [100], dùng chung dao cạo, bàn chải đánh răng, xăm mình, xỏ lỗ tai, phẫu thuật lớn về phụ khoa và tim mạch.
Tỉ lệ HCV lây truyền trực tiếp từ ngƣời mẹ sang trẻ sơ sinh là 5% [64], tuy nhiên tỉ lệ này tăng đáng kể 19,4% khi ngƣời mẹ mắc kèm HIV (human immunodeficiency virus ) [1]. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C Ngày nay sự hiểu biết về viêm gan C cấp và mạn vẫn chƣa đƣợc đầy đủ, nhiều trƣờng hợp bệnh không biểu hiện triệu chứng và thƣờng bệnh nhân đƣợc phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn [110], [111]. Có khi bệnh lại kéo dài 9 10 năm, nhƣng sau một vài chục năm có thể dẫn đến những di chứng mạn tính nghiêm trọng [121], [123].
Do vậy, kết quả lâm sàng của viêm gan C rất đa dạng và việc đánh giá tiên lƣợng bệnh lâu dài là rất cần thiết. Nhiễm virus viêm gan C cấp tính Thời kỳ ủ bệnh trung bình của viêm gan virus C cấp là 7 - 8 tuần. Nhiễm HCV máu có thể phát hiện đƣợc trong 1 tuần đầu sau khi phơi nhiễm bằng phƣơng pháp PCR (polymerase chain reaction) nhạy [90], [116]. Nhiễm virus tiềm tàng trong máu nhƣng chƣa có đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn cửa sổ, lúc đó chƣa có sự xuất hiện Anti-HCV trong huyết thanh [42].