Tổng Hợp Và Thử Nghiệm Hoạt Tính Sinh Học Một Số Dẫn Xuất Mới Của Sulfonamide Và Sulfonylurea

Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Thạch Thị Dân
• Người hướng dẫn: PGS. Đặng Chí Hiền
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Của Dẫn Xuất Mới Sulfonamide Và Sulfonylurea
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Dẫn Xuất Sulfonamide Sulfonylurea

Sulfonamide và Sulfonylurea là hai loại hợp chất quan trọng trong lĩnh vực hóa dược, nổi tiếng với nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng. Sulfonamide, một trong những hợp chất kháng khuẩn tổng hợp đầu tiên, hoạt động bằng cách ức chế quá trình tổng hợp acid folic trong vi sinh vật. Điều này kìm hãm sự phát triển và sinh sản của chúng. Sulfonylurea, mặt khác, có một loạt các ứng dụng khác nhau, bao gồm tiềm năng trong điều trị ung thư, lợi tiểu, chống viêm, chống sốt rét và chống nhiễm trùng. Nghiên cứu về dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới là một lĩnh vực đầy hứa hẹn, mở ra cơ hội phát triển các dược phẩm mới với hiệu quả và độ an toàn cao hơn. Việc kết hợp các khung cấu trúc khác nhau, như pyrazole và thiazolidine, vào các phân tử sulfonamide và sulfonylurea có thể tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học được cải thiện.

1.1. Lịch sử phát triển của Sulfonamide và Sulfonylurea

Sulfonamide đã được sử dụng trong điều trị bệnh nhiễm trùng trong hơn 70 năm. Sulfonamide đầu tiên...[Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Sulfonamide đầu tiên là Prontosil, được phát hiện vào năm 1935 bởi Gerhard Domagk"]... Những nghiên cứu ban đầu đã mở đường cho việc phát triển nhiều loại thuốc kháng khuẩn hiệu quả. Sulfonylurea sau đó được phát hiện và được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh khác ngoài kháng khuẩn.

1.2. Cơ chế tác dụng của Sulfonamide Ức chế tổng hợp acid folic

Cơ chế tác dụng chính của sulfonamide là ức chế cạnh tranh enzyme dihydropteroate synthase. Enzyme này đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp acid folic, một yếu tố cần thiết cho sự phát triển của vi sinh vật. Bằng cách can thiệp vào quá trình này, sulfonamide ngăn chặn sự sinh trưởng và sinh sản của vi khuẩn. Cơ chế tác dụng sulfonamide này làm cho chúng trở thành tác nhân kìm khuẩn hiệu quả, đặc biệt chống lại các vi khuẩn Gram dương và Gram âm, cũng như một số loại nấm và động vật nguyên sinh.

1.3. Ứng dụng đa dạng của Sulfonylurea trong y học

Sulfonylurea thể hiện một loạt các hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống ung thư, lợi tiểu, kháng viêm, chống sốt rét và chống nhiễm trùng. Các hợp chất này, đặc biệt là những hợp chất chứa dị vòng pyrazole, đang thu hút sự chú ý đáng kể từ các nhà nghiên cứu vì tính linh hoạt dược lý của chúng. Các ứng dụng sulfonylurea rất rộng rãi.

II. Thách Thức Giải Pháp Tổng Hợp Sulfonamide Mới

Mặc dù Sulfonamide và Sulfonylurea đã được sử dụng rộng rãi, tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng là một thách thức lớn. Các vi sinh vật phát triển cơ chế kháng thuốc, làm giảm hiệu quả của các loại thuốc hiện có. Do đó, việc phát triển các sulfonamide mới và sulfonylurea mới với cấu trúc và cơ chế tác dụng cải tiến là rất quan trọng. Các giải pháp tiềm năng bao gồm thiết kế các phân tử có khả năng vượt qua các cơ chế kháng thuốc hiện có, hoặc nhắm mục tiêu các enzyme khác liên quan đến sự phát triển của vi sinh vật.

2.1. Tình trạng kháng thuốc và nhu cầu cấp thiết

Tình trạng kháng thuốc kháng sinh ngày càng trở nên phổ biến và đáng lo ngại. Các vi sinh vật phát triển cơ chế để chống lại tác dụng của thuốc, làm cho việc điều trị các bệnh nhiễm trùng trở nên khó khăn hơn. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Kháng thuốc xảy ra khi một loại vi sinh vật tiến hóa để đề kháng mạnh hơn hoặc hoàn toàn với kháng sinh..."]. Điều này tạo ra một nhu cầu cấp thiết để phát triển các loại thuốc mới và hiệu quả hơn.

2.2. Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc S.A.R cải tiến

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc (SAR - Structure-Activity Relationship) là một phương pháp quan trọng trong việc phát triển các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới. Bằng cách hiểu mối quan hệ giữa cấu trúc phân tử và hoạt tính sinh học, các nhà khoa học có thể thiết kế các phân tử có khả năng tương tác tốt hơn với mục tiêu sinh học mong muốn. Phương pháp này có thể dẫn đến việc phát triển các loại thuốc hiệu quả hơn và có ít tác dụng phụ hơn. Áp dụng SAR sulfonamide và SAR sulfonylurea là chìa khóa để tìm kiếm các cấu trúc tối ưu.

2.3. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp Tối ưu hiệu suất phản ứng

Sử dụng năng lượng vi sóng để thúc đẩy các phản ứng hóa học đã trở thành một công cụ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ. Kỹ thuật này có thể giúp tăng tốc độ phản ứng, cải thiện hiệu suất và giảm lượng chất thải. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ..."]... Các tổng hợp sulfonamide và tổng hợp sulfonylurea có thể được tối ưu hóa bằng phương pháp này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Sulfonamide Sulfonylurea Mới

Việc tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới đòi hỏi sự kết hợp giữa các phương pháp hóa học khác nhau. Các phương pháp này bao gồm phản ứng ngưng tụ, phản ứng đóng vòng và phản ứng thế. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc mong muốn của phân tử mục tiêu. Việc sử dụng các kỹ thuật tổng hợp hiện đại, chẳng hạn như hóa học vi sóng và hóa học xúc tác, có thể giúp cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của các phản ứng tổng hợp.

3.1. Tổng hợp Chalcone và dẫn xuất Pyrazole Nền tảng đa năng

Chalcone là các hợp chất α,β-không bão hòa ketone, có thể được sử dụng làm tiền chất để tổng hợp nhiều loại hợp chất dị vòng, bao gồm cả pyrazole. Tổng hợp chalcone thường được thực hiện thông qua phản ứng ngưng tụ aldol giữa một aldehyde thơm và một ketone. Sau đó, các chalcone có thể phản ứng với hydrazine để tạo thành các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole. Quá trình này cung cấp một nền tảng đa năng để tạo ra các thư viện các hợp chất đa dạng.

3.2. Tạo khung Thiazolidine 4 one Phản ứng đóng vòng hiệu quả

Thiazolidine-4-one là một khung dị vòng quan trọng với nhiều hoạt tính sinh học. Các dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one có thể được tổng hợp thông qua phản ứng đóng vòng giữa một phenylhydrazone và mercaptoacetic acid. Phản ứng này thường được xúc tác bởi một acid và có thể được thực hiện trong điều kiện nhiệt hoặc vi sóng. Việc lựa chọn các điều kiện phản ứng tối ưu là rất quan trọng để đảm bảo hiệu suất cao và độ chọn lọc.

3.3. Tổng hợp Sulfonylurea từ Isocyanate Phản ứng thế acyl

Sulfonylurea có thể được tổng hợp thông qua phản ứng giữa một sulfonamide và một isocyanate. Phản ứng này là một phản ứng thế acyl, trong đó nhóm isocyanate tấn công vào nhóm amine của sulfonamide. Các tổng hợp sulfonylurea thường được thực hiện trong sự hiện diện của một base như triethylamine hoặc pyridine. Việc lựa chọn isocyanate thích hợp cho phép giới thiệu nhiều loại nhóm thế khác nhau vào phân tử sulfonylurea.

IV. Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học In Vitro In Vivo

Sau khi tổng hợp, các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới cần được đánh giá về hoạt tính sinh học của chúng. Việc này thường bao gồm các xét nghiệm in vitro và in vivo. Các xét nghiệm in vitro được sử dụng để đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm và độc tính tế bào của các hợp chất. Các xét nghiệm in vivo được sử dụng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất trong các mô hình động vật.

4.1. Đánh giá kháng khuẩn và kháng nấm Phương pháp MIC và MBC

Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của các hợp chất có thể được đánh giá bằng cách xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC). MIC là nồng độ thấp nhất của hợp chất ức chế sự phát triển có thể nhìn thấy của vi sinh vật, trong khi MBC là nồng độ thấp nhất của hợp chất diệt chết vi sinh vật. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật..."]... Các phương pháp kháng khuẩn sulfonamide và kháng khuẩn sulfonylurea cần được nghiên cứu cẩn thận.

4.2. Thử nghiệm độc tính tế bào và kháng viêm MTT và đo NO

Độc tính tế bào của các hợp chất có thể được đánh giá bằng xét nghiệm MTT, đo lường khả năng sống sót của tế bào. Hoạt tính kháng viêm có thể được đánh giá bằng cách đo lường sự ức chế sản xuất nitric oxide (NO) trong các tế bào miễn dịch. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào..."]... Các thử nghiệm kháng viêm sulfonamide và kháng viêm sulfonylurea rất quan trọng để đánh giá tiềm năng dược phẩm.

4.3. Nghiên cứu dược lý học Dược động học và dược lực học

Nghiên cứu dược lý học bao gồm đánh giá dược động học sulfonamide, dược động học sulfonylurea, dược lực học sulfonamide, dược lực học sulfonylurea của các hợp chất, bao gồm sự hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và bài tiết (ADME). Các nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng về cách cơ thể xử lý các hợp chất và cách chúng ảnh hưởng đến cơ thể. Thông tin này là cần thiết để thiết kế các loại thuốc an toàn và hiệu quả.

V. Kết Quả Nghiên Cứu Ứng Dụng Tiềm Năng Thực Tế

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới đã mang lại những kết quả đầy hứa hẹn. Một số hợp chất đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và kháng viêm đáng kể. Ngoài ra, một số hợp chất đã cho thấy hoạt tính chống ung thư in vitro. Những kết quả này cho thấy tiềm năng của các hợp chất này để phát triển thành các loại thuốc mới để điều trị nhiều loại bệnh.

5.1. Khám phá hoạt tính kháng khuẩn tiềm năng của khung Pyrazole

Các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đáng kể chống lại một số vi khuẩn. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng VSV..."]... Điều này cho thấy tiềm năng của các hợp chất này để phát triển thành các loại thuốc kháng khuẩn mới để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc.

5.2. Tiềm năng kháng viêm và ức chế tế bào ung thư in vitro

Một số dẫn xuất sulfonamide đã cho thấy hoạt tính kháng viêm và độc tính tế bào chống lại các tế bào ung thư in vitro. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Hoạt tính chống tăng sinh của các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole..."]... Điều này cho thấy tiềm năng của các hợp chất này để phát triển thành các loại thuốc mới để điều trị các bệnh viêm nhiễm và ung thư.

5.3. Hướng phát triển Ứng dụng dược phẩm và nghiên cứu lâm sàng

Các kết quả nghiên cứu cho thấy tiềm năng của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới để phát triển thành các loại thuốc mới. Các bước tiếp theo bao gồm tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất để cải thiện hoạt tính và độ an toàn của chúng, và tiến hành các nghiên cứu in vivo và lâm sàng để đánh giá hiệu quả của chúng trong điều trị bệnh.

VI. Kết Luận Hướng Nghiên Cứu Hoạt Tính Sinh Học Tương Lai

Nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới là một lĩnh vực đầy hứa hẹn. Các kết quả nghiên cứu đã mang lại những thông tin quan trọng về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của các hợp chất này, và đã xác định một số hợp chất tiềm năng để phát triển thành các loại thuốc mới. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất, đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng trong các mô hình in vivo, và khám phá các ứng dụng mới của chúng trong điều trị bệnh.

6.1. Tổng kết những đóng góp mới và giá trị khoa học

Nghiên cứu này đã đóng góp vào sự hiểu biết về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới. [Trích dẫn từ tài liệu gốc, ví dụ: "Những đóng góp mới của luận án..."]... Kết quả nghiên cứu có giá trị khoa học cao và có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới để điều trị nhiều loại bệnh.

6.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo Cơ chế tác dụng và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc khám phá cơ chế tác dụng của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới, và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của chúng trong điều trị bệnh. Cần nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng sulfonamide và cơ chế tác dụng sulfonylurea.

6.3. Mở rộng phạm vi Thiết kế thuốc và ứng dụng trong y học

Nghiên cứu trong tương lai cũng nên tập trung vào việc mở rộng phạm vi của các dẫn xuất sulfonamide và dẫn xuất sulfonylurea mới, bằng cách thiết kế các phân tử có cấu trúc và hoạt tính cải tiến. Các hợp chất này có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong y học, bao gồm điều trị các bệnh nhiễm trùng, viêm nhiễm và ung thư. Cần tiếp tục thiết kế thuốc sulfonamide và thiết kế thuốc sulfonylurea để khai thác tối đa tiềm năng của chúng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Sơ lược về sulfonamide Sulfonamide là thuốc kháng khuẩn được tổng hợp thành công đầu tiên từ rất sớm, trước cả kháng sinh. Cơ chế chống vi sinh vật của sulfonamide có liên quan đến sự ức chế cạnh tranh tổng hợp acid folic, ngăn chặn sự phát triển và sinh sản của vi sinh vật. Do cơ chế này nên sulfonamide thuộc nhóm tác nhân kìm khuẩn.

Sulfonamide đã được áp dụng trong trị liệu hơn 70 năm. Sulfonamide đầu tiên được sử dụng làm thuốc kháng sinh, chúng có tên thương mại là prontosil do có thêm nhóm -SO2NH2, là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Trong công thức của prontosil chứa các azoic được điều chế bằng cách diazo hóa p- aminobenzenesulfonamide ngưng tụ với m-phenylendiamine. Khi thay m-phenylendiamine bằng các amine hoặc các phenol khác chúng ta thu được các dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn.

Tuy nhiên, khi thay sulfonamide bằng các aniline khác nhau thì thu được các chất không có tác dụng kháng khuẩn. Như vậy, có thể thấy rằng nhóm sulfonamide có tác dụng kháng khuẩn. Việc phát hiện ra prontosil và sulfonamide đã mở ra một kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn [11, 12]. Hoạt tính kháng khuẩn của sulfonamide xảy ra do khả năng ức chế hoạt tính cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase (DHPS), một loại enzyme liên quan đến tổng hợp folate.

Như vậy, sulfonamide ức chế sự phát triển và nhân lên của vi khuẩn mà không giết chết chúng. Ngoài ra, sulfonamide còn được sử dụng trong thành phần một số loại thuốc điều trị ho và dị ứng, với chức năng chính là kháng nấm và chống sốt rét [13]. Quá trình điều chế sulfonamide được tiến hành trong phòng thí nghiệm với nhiều cách khác nhau, trong đó dễ dàng nhất là đi từ phản ứng của sulfonyl chloride với amine, pyridine được thêm vào để trung hòa acid HCl được tạo ra sau phản ứng. pyridine R1SO2Cl + R2NH R1SO2NR2 + HCl Các sulfonamide kháng khuẩn là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamide, có công thức cấu tạo chung là: R2HN SO2NHR1 Trong đó thường gặp R1 là H, và cũng chỉ khi R1 là H thì sulfonamide mới có hoạt tính kháng khuẩn, khi R1 ≠ H thì chất đó là tiền chất dùng làm thuốc.sulfonylurea luan an tien si TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 5 là mạch thẳng, dị vòng.

Tuy nhiên, nếu R1 là dị vòng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn, thông thường là các dị vòng 2-3 dị tố. Khi R1 và R2 đều là gốc hydro thì thu được sulfonamide có cấu tạo đơn giản nhất là sulfonamide. Dẫn xuất của sulfonamide được sử dụng làm thuốc chủ yếu chứa nhóm - SO2NH2 (Hình 1. Hai loại chứa nhóm sulfonamide có hoạt tính sinh học phổ biến là thuốc chống viêm Ampiroxicam và thuốc chống co giật Sultiame.

O O O O O O S O O O N N S NH2 H 2N S NH2 N S O O O O Sulfonamide Ampiroxicam Sultiame Hình 1. Một số dẫn xuất thuốc của sulfonamide So với NSAIDs không chọn lọc, NSAIDs chọn lọc COX-2 ngoài hiệu quả tương đương các NSAIDs không chọn lọc thì còn có khả năng làm giảm đáng kể biến chứng đường tiêu hóa trên lâm sàng. Chính vì vậy, việc tổng hợp ra các loại thuốc ức chế chuyên biệt COX-2 mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp thuốc NSAIDs thế hệ mới. Tác dụng kháng viêm của NSAIDs phát sinh từ khả năng ức chế enzyme cyclooxygenase (COX).

Hiện tại, enzyme cyclooxygenase tồn tại ít nhất hai đồng dạng riêng biệt, một dạng cấu thành (COX-1) và một dạng cảm ứng (COX-2) [14]. Enzyme COX-1 đóng vai trò quan trọng và chịu trách nhiệm duy trì các chức năng sinh lý như bảo vệ niêm mạc dạ dày, cân bằng mạch máu… thì việc khám phá ra đồng vị thứ hai của cyclooxygenase (COX-2), mang lại khả năng phát triển thuốc NSAIDs mới, giảm thiểu các tác dụng phụ với đường tiêu hóa của các thuốc NSAIDs hiện có [15]. Cấu trúc chung của các coxib [16-18] (Hình 1. O O O O O O S NH S CH S NH 2 3 2 N N N O O O CF3 Celecoxib (CelebrexTM) Refecoxib (VioxxTM) Vadecoxib (BextraTM) Hình 1.

Cấu trúc một số loại ức chế COX-2 (LUAN.sulfonylurea luan an tien si TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 6 Một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt tính của COX-2 chọn lọc như celecoxib, rofecoxib và valdecoxib đã được giới thiệu với khả năng giảm các tác dụng phụ cho hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thông thường. Những nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất thiazolidine-4-one có hoạt tính tốt về khả năng kháng viêm. Trong đó vòng pyrazole của các celecoxib được thay thế bằng nhân thiazolidine-4-one, nhóm tolyl được thay thế các nhóm khác nhau của aryl, nhóm aminosulfonyl phenyl là yếu tố quyết định chủ yếu độ chọn lọc COX- 2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể (Hình 1.3) R1 S F3C N N N NH SO2NH2 O Colecoxib SO2NH2 R1 : H, Me, Cl, F, CF3 Hình 1. Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one Năm 2007, Zarghi A.

và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp thuốc NSAIDs ức chế COX-2 mới dựa trên cấu trúc 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one, có mang nhóm dược tính -SO2CH3 (Hình 1. O O R S CH 3 N S Khung thiazolidine-4-one O (R: -H; -F; -Me; -OMe) Hình 1. Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của dẫn xuất 2,3-diaryl-1,3- thiazolidine-4-one Kết quả nghiên cứu của nhóm Zarghi A. và cộng sự khẳng định: nhóm thế p- methylsulfone trên 1 nhóm phenyl là điều kiện cần thiết để sở hữu tính chọn lọc với COX-2.

Ngoài ra, nhóm thế R trên vòng N-3-phenyl cũng có ảnh hưởng tới tính chất và độ chọn lọc COX-2 của thuốc. Kết quả cho thấy các dẫn xuất trên (R: -H; -F; - Me; -OMe) đều có tính chọn lọc với COX-2, trong đó hợp chất có chứa nhóm -F cho khả năng ức chế COX-2 là cao nhất so với các dẫn xuất còn lại. Sơ lược về sulfonylurea Về mặt hóa học, tất cả các sulfonylurea có thể được tổng hợp dễ dàng bằng phản ứng giữa sulfonamide (R-C6H4-SO2NH2) và isocyanate (R2-NCO).sulfonylurea luan an tien si TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 7 R-C6H4-SO2-NH2 + R2-NCO R-C6H4-SO2-NHCO-NH-R2 Ar và R của cấu trúc trên có tính ưa dầu trong khi một hợp phần -SO2-NH- CO-NH- là ưa nước. Vì thế, hai nhóm Ar và R có khác biệt về hiệu nghiệm, sự trao đổi chất, thời gian và đường bài tiết.

Mặt khác, các dẫn xuất sulfonylurea lại là một loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Bên cạnh việc được sử dụng làm kháng sinh và điều trị bệnh đái tháo đường, những kết quả nghiên cứu phát triển mới của các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea về khả năng gây độc tế bào ung thư [20- 23] và về khả năng sử dụng chúng làm thuốc kháng các tế bào ung thư hoặc làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư [24, 25] đang có bước phát triển nhanh. Nhiều dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea đã chứng tỏ được khả năng gây độc tế bào tốt không kém gì một số thuốc điều trị ung thư hiện hành như doxorubicin, sorafenib…[26]. Ngay cả một số thuốc trị tiểu đường có gốc là dẫn xuất của sulfonylurea cũng được nghiên cứu sử dụng làm thuốc điều trị ung thư [25, 27, 28].

Cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea Thế hệ thứ 1 O O O O O O O S S O O N N S N N O HN H H H H HN H2N Cl Carbutamide Acetohexamide Chlorpropamide Thế hệ thứ 2 O O O HN N S H O O O O O O S N S N N N O H H N N HN H H N Cl N Glyclopyramide Glipizide (Glucotrol) Gliclazide (LUAN.sulfonylurea luan an tien si TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 8 Thế hệ thứ 3 H N N O O O O S N N O H H Glimepiride (Amaryl) 1. Sơ lược về chalcone và pyrazole 1. Sơ lược về chalcone Chalcone và các dẫn chất của chalcone đặc biệt là chalcone dị vòng hiện nay được quan tâm nghiên cứu như là tác nhân kháng vi sinh vật tiềm năng. Thông thường chalcone có nguồn gốc tự nhiên chứa 2 vòng benzene liên kết với nhau qua cầu nối 3 carbon.

Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ các chalcone được tổng hợp từ dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất acetophenone trong môi trường kiềm ở 25oC phản ứng được thực hiện theo Sơ đồ 1. R5 O O R5 O H MeOH, NaOH R4 25oC, 5h R4 Chalcone Sơ đồ 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone Chalcone tuy là một nhóm phụ của flavonoid nhưng gần đây có nhiều dẫn chất của chalcone được tổng hợp có tác dụng sinh học rất đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hòa gốc tự do, kháng viêm, giảm đau… [29, 30]. Trong tổng hợp hữu cơ, chalcone là tiền chất tổng hợp các flavonoid, các flavon, isoflavone có hoạt tính sinh học đa dạng, các dẫn chất dị vòng như pyrazole, isoxazoline, có tác dụng kháng vi sinh vật [28, 31, 32].

Khả năng giảm thương tổn gan của các chalcone vòng 1,4-dioxane từ mức độ trung bình đến mạnh [33]. Sơ lược về pyrazole Về mặt hóa học, pyrazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ ở vị trí 1, 2. Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2, phân tử khối M = 68 đvC. Cấu tạo của pyrazole (LUAN.sulfonylurea luan an tien si TIEU LUAN MOI download : [e-mail] 9 Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống.

Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng như kháng vi sinh vật [32-36], kháng viêm [37, 38, 40-47], chống ung thư [38, 39,48]. Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzyme…. Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế khối u [8]. Bên cạnh đó, các hydrazide, hydrazide N-thế, dị vòng oxadiazoline,…cũng là các trung tâm mang nhiều hoạt tính sinh học [51, 52].

Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ 1. Nguyên tắc của lò vi sóng Lò vi sóng thông thường được sử dụng rộng rãi trong các gia đình để nấu hay hâm nóng thức ăn. Ở tần số 20 GHz, nước bị đun nóng rất mạnh, trong khi đó ở lò vi sóng thông thường chỉ dùng 2,45 GHz. Với tần số trên, phân tử nước đã bị dao động 2 tỷ lần trong 1 giây, nhờ đó mà thức ăn nóng lên nhanh chóng [5].

Nguồn vi sóng được tạo ra từ magnetron là diod nhiệt ion có anode và bộ phận bị đốt làm cathode.