NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH CỦA CÁC CHẤT CÓ CẤU TRÚC GẦN VỚI COENZYME Q10 VÀ VITAMIN B2

• Tác giả: Trần Minh Hiếu
• Người hướng dẫn: Ts. Phạm Văn Phong
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính của các chất có cấu trúc gần với Coenzyme Q10 và Vitamin B2
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về Coenzyme Q10
• 1.2. Hoạt tính sinh học của Coezyme Q10
• 1.3. Phương pháp tổng hợp Coenzyme Q10
• 1.4. Tổng quan về Vitamin B2
• 1.5. Hoạt tính sinh học của Vitamin B2
• 1.6. Phương pháp tổng hợp Vitamin B2
• 1.7. Tổng quan về ketone và các phương pháp tổng hợp ketone
• 1.7.1. Tổng quan về ketones và hạn chế của các phương pháp tổng hợp cũ
• 1.7.2. Hướng tổng hợp mới trong tổng hợp Ketones
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp tổng hợp
• 2.4. Phương pháp tinh chế chất
• 2.5. Phương pháp xác định cấu trúc sử dụng kỹ thuật NMR
• 2.6. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM
• 3.1. Tổng hợp các hợp chất tương tự Coenzyme Q10/Vitamin K
• 3.2. Dẫn xuất hoá Vitamin B2 và tổng hợp các hợp chất tương tự Vitamin B2
• 3.3. Dẫn xuất hoá Vitamin B2
• 3.4. Tổng hợp các hợp chất tương tự Vitamin B2
• 3.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học các hợp chất đã tổng hợp
• 3.6. Thử nghiệm hoạt tính gây độc và ức chế sự tăng sinh tế bào
• 3.7. Thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
• 3.8. Tổng hợp xúc tác và chất đầu cho phản ứng oxi hóa alcohol và các hợp chất chứa liên kết C-H benzyl
• 3.9. Tổng hợp rượu làm chất đầu cho phản ứng oxi hóa
• 3.10. Tổng hợp các chất đầu chứa liên kết Benzylic
• 3.11. Thực hiện phản ứng ở quy mô lớn
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. Tối ưu hóa và đề xuất cơ chế cho quá trình oxi hóa alcohol và hợp chất chứa liên kết C-H benzyl
• 4.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng oxy hóa alcohol
• 4.3. Đề xuất cơ chế cho quá trình oxy hóa
• 4.4. Dữ liệu phổ NMR của các chất trong quy trình tổng hợp các hợp chất tương tự coenzym Q10 và vitamin B2
• 4.5. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất
• 4.6. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc và ức chế sự tăng sinh tế bào
• 4.7. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
• 4.8. Dữ liệu phổ của chất xúc tác và chất đầu trong quá trình oxy hóa rượu và các hợp chất chứa liên kết benzylic
• 4.9. Dữ liệu phổ các chất xúc tác
• 4.10. Dữ liệu phổ của các ancol
• 4.11. Dữ liệu phổ các chất đầu chứa liên kết C-H benzyl
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng Quan Coenzyme Q10 Vitamin B2 Nghiên Cứu Tổng Hợp

Bài luận văn này tập trung vào Coenzyme Q10 (CoQ10) và Vitamin B2 (Riboflavin), hai hợp chất tự nhiên với hoạt tính sinh học nổi bật. Chúng được ứng dụng rộng rãi trong ngành Hóa dược nhờ khả năng chống oxy hóa, chống lão hóa, và tiềm năng trong ngăn ngừa và điều trị ung thư. Mặc dù các nghiên cứu đã chứng minh hoạt tính của CoQ10 và các dẫn xuất có thay đổi ở mạch nhánh terpenyl, nhưng ít công trình tập trung vào các chất tương tự CoQ10 với biến đổi ở hệ thống nhân thơm. Tương tự, các nghiên cứu về Vitamin B2 chủ yếu xoay quanh hoạt tính gốc, bỏ ngỏ các dẫn xuất của nó.

1.1. Tầm Quan Trọng Sinh Học Của Coenzyme Q10 Ubiquinone

Coenzyme Q10 (CoQ10), còn gọi là Ubiquinone, là một coenzyme phổ biến trong hệ thống sinh học, tổng hợp từ vòng benzoquinone và chuỗi isoprenoid. Ở người, dạng phổ biến nhất là CoQ10 hoặc ubiquinone-10, cấu trúc hóa học chứa 1,4-benzoquinone. Theo nghiên cứu, CoQ10 có chức năng sinh hóa bao gồm chuyển hóa năng lượng, chống oxy hóa, và kích thích sự phát triển của tế bào. Đây là một phần thiết yếu của bộ máy tế bào sản xuất ATP, cung cấp năng lượng cho sự co cơ và các chức năng quan trọng khác của tế bào. Quá trình sản xuất ATP xảy ra ở màng trong của ti thể, nơi CoQ10 được tìm thấy. CoQ10 chuyển các điện tử từ chất nền sơ cấp đến hệ thống oxidase đồng thời chuyển các proton ra bên ngoài màng ty thể. Khi các proton quay trở lại bên trong thông qua bộ máy enzyme để tạo ra ATP, chúng thúc đẩy sự hình thành ATP.

1.2. Vai Trò Thiết Yếu Của Vitamin B2 Riboflavin

Vitamin B2, hay Riboflavin, là một vitamin tan trong nước, tham gia vào quá trình chuyển hóa năng lượng và các quá trình tế bào. Nó hỗ trợ cơ thể sử dụng các vitamin B khác như niacin và thiamine, giúp sản xuất năng lượng từ thực phẩm. Trong cơ thể, Riboflavin cần thiết cho sự hình thành hai coenzyme chính là FMN và FAD. Các coenzyme này tham gia vào quá trình chuyển hóa năng lượng, hô hấp tế bào, sản xuất kháng thể, tăng trưởng và phát triển. FAD góp phần chuyển đổi tryptophan thành niacin (Vitamin B3) và FMN cần thiết cho sự chuyển đổi vitamin B6 thành coenzyme pyridoxal 5'-phosphate.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Thiếu Dữ Liệu Chất Tương Tự CoQ10 B2

Các nghiên cứu hiện tại tập trung chủ yếu vào hoạt tính sinh học của Coenzyme Q10 và Vitamin B2, bỏ qua các chất tương tự (analogs). Điều này tạo ra một khoảng trống kiến thức về tiềm năng dược lý của các hợp chất có cấu trúc tương tự, đặc biệt là những biến đổi ở hệ thống nhân thơm của CoQ10 và các dẫn xuất Vitamin B2. Việc thiếu dữ liệu về hoạt tính của các chất tương tự này hạn chế khả năng phát triển các loại thuốc mới và hiệu quả hơn. “Chính vì những lí do trên mà chúng tôi đã nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính của những hợp chất có cấu trúc tương tự như Coenzyme Q 10 và vitamin B2.”

2.1. Khoảng Trống Nghiên Cứu Về Hoạt Tính Chất Tương Tự CoQ10

Mặc dù có nhiều công bố về hoạt tính sinh học của Coenzyme Q10 và các dẫn xuất có một số thay đổi ở mạch nhánh terpenyl, nhưng chưa có công trình nào công bố kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tương tự CoQ10 với những thay đổi ở hệ thống nhân thơm. Sự thiếu hụt thông tin này làm chậm quá trình phát triển các Coenzyme Q10 analogs có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và có khả năng ứng dụng rộng rãi hơn trong y học và dược phẩm.

2.2. Hạn Chế Dữ Liệu Về Dẫn Xuất Vitamin B2

Các công trình nghiên cứu về Vitamin B2 chủ yếu tập trung vào khảo sát hoạt tính của vitamin B2, như kích thích sinh trưởng, tăng sức đề kháng và kháng khuẩn, chống sốt rét, chống lão hoá và hỗ trợ điều trị ung thư. Rất hiếm công bố về hoạt tính của các dẫn xuất của vitamin B2. Điều này cản trở việc khám phá các ứng dụng tiềm năng mới của Vitamin B2 thông qua việc điều chỉnh cấu trúc và tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính vượt trội.

III. Tổng Hợp Chất Tương Tự Phương Pháp Tiếp Cận Tối Ưu Hóa

Nghiên cứu này tập trung vào việc tổng hợp các chất tương tự Coenzyme Q10 và Vitamin B2 bằng các phương pháp hóa học hiện đại. Quá trình tổng hợp được tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao và tạo ra các hợp chất có độ tinh khiết cao. Mục tiêu là tạo ra một thư viện các CoQ10 analogs và Riboflavin analogs để khảo sát hoạt tính sinh học.

3.1. Quy Trình Tổng Hợp Chất Tương Tự Coenzyme Q10

Để tổng hợp CoQ10 trong công nghiệp, người ta sử dụng hai phương pháp: phương pháp tổng hợp hoá học và phương pháp sinh hoá. Phương pháp tổng hợp hoá học cơ bản dựa trên việc áp dụng các phương pháp tổng hợp hiện đại kết hợp với hệ mạch terpenoid có sẵn của solanesol. Về cơ bản, CoQ10 được tổng hợp hoá học dựa trên sự ghép nối hai hợp phần: hợp phần thơm (CoQ10) và hợp phần terpenoid.

3.2. Quy Trình Tổng Hợp Chất Tương Tự Vitamin B2

Để tổng hợp Vitamin B2 trong công nghiệp, người ta sử dụng hai phương pháp: phương pháp tổng hợp hoá học và phương pháp lên men các chủng vi sinh vật. Phương pháp tổng hợp hoá học được bắt đầu từ glucose. Glucose được chuyển hoá thành Ribose nhờ một loại enzyme chính của con đường pentose phosphate. D- ribose sau đó phản ứng với 3,4-xylidine trong methanol. Bước phản ứng này tạo ra riboside. Riboside được tạo thành được hydro hóa để tạo ra N- (3,4-dimethylphenyl)- D-1′-ribamine. Sản phẩm trung gian này được kết hợp với một halogenide phenyl diazonium, tạo ra hợp chất azo, sau đó được ngưng tụ với barbituric acid để tạo ra riboflavin.

3.3. Hướng Tổng Hợp Ketones Mới Từ Alcohol và Benzylic

Hướng đến việc phát triển hệ phản ứng ở quy mô công nghiệp nhằm xử lý các chất thải trong các quá trình tổng hợp, tinh chế,… thành những chất có giá trị. Trong nội dung phần nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng xúc tác quang hóa, để oxy hóa liên kết C–H của rượu và alkylbenzen thành ketone trong không khí. Chất xúc tác chúng tôi sử dụng ở đây là tetrabutylammonium antraquinone-2-sulfonate, nó được tổng hợp dễ dàng từ quá trình trao đổi ion giữa các muối phổ biến, có sẵn trên thị trường với giá thành thấp. Hơn nữa, nó dễ dàng loại bỏ khỏi hỗn hợp sau phản ứng nhờ tính phân cực.

IV. Đánh Giá Hoạt Tính Khảo Sát Sinh Học Ứng Dụng Dược Lý

Các chất tương tự Coenzyme Q10 và Vitamin B2 được tổng hợp sẽ trải qua quá trình khảo sát hoạt tính sinh học. Các thử nghiệm in vitro và in vivo được thực hiện để đánh giá khả năng chống oxy hóa, chống viêm, và các hoạt tính sinh học khác. Mục tiêu là xác định các hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt trong điều trị các bệnh liên quan đến oxidative stress và mitochondrial dysfunction.

4.1. Thử Nghiệm Hoạt Tính Chống Oxy Hóa In Vitro

Hoạt tính chống oxy hoá mạnh và có khả năng loại bỏ các gốc tự do. Do dạng tồn tại chính của CoQ10 trong màng tế bào là quinol (dạng khử) nên nó có thể là một chất chống oxy hoá hiệu quả. Bên cạnh đó, dạng khử của CoQ10 còn có thể phản ứng với các lipid hoặc oxy radical, tạo thành quinone radical- một loại gốc tự do có thể dễ dàng bị khử bởi các enzyme tồn tại trong màng tế bào 3 như NADH cytochrome b5 reductase, NADH / NADPH oxidoreductase và NADPH coenzyme Q reductase.

4.2. Đánh Giá Ảnh Hưởng Đến Chức Năng Ty Thể

CoQ10 là một phần thiết yếu của bộ máy tế bào được sử dụng để sản xuất ATP, cung cấp năng lượng cho sự co cơ và các chức năng quan trọng khác của tế bào. Giai đoạn chính của quá trình sản xuất ATP xảy ra ở màng trong của ti thể, nơi CoQ10 được tìm thấy. CoQ10 chuyển các điện tử từ chất nền sơ cấp đến hệ thống oxidase đồng thời chuyển các proton ra bên ngoài màng ty thể. Khi các proton quay trở lại bên trong thông qua bộ máy enzyme để tạo ra ATP, chúng thúc đẩy sự hình thành ATP.

4.3. Nghiên Cứu Hoạt Tính Kháng Vi Sinh Vật Kiểm Định

Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định. 64 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ac Acetyl Ar Aryl AQ Antraquinone CC Column chromatography CoQ10 Coenzyme Q10 DCM dichloromethane DABCO 1,4 diazabicyclo [2.2] octane DMSO Dimethyl sulfoxide DMF N,N-dimethylfornamide Equiv equivalent H2AQ antrahydroquinon Hz Hertz HAT Hydro Atom Transfer Me methyl NMR Nuclear magnetic resonance MA Micheal Addition Ph phenyl Ppm part per million THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography E.coli Vi khuẩn Escherichia coli (gây bệnh đường tiêu hóa) S.cerevisiae Nấm men Saccharomyces cerevisiae (men bánh mì) FMN Flavin mononucleotide FAD flavin adenine dinucleotide AcOH Acid Acetic BuOH Alcohol Butylic Pd(Dppf)Cl2 [1,1′- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]- dichloropalladium(II) B. subtilis Bacillus subtilis A. gossypii Aphis gossypii

V. Ứng Dụng Tiềm Năng Phát Triển Dược Phẩm Mới Từ CoQ10 B2

Nghiên cứu này hướng đến việc phát triển các loại dược phẩm mới dựa trên chất tương tự Coenzyme Q10 và Vitamin B2. Các ứng dụng tiềm năng bao gồm điều trị các bệnh tim mạch, thoái hóa thần kinh, ung thư, và các bệnh liên quan đến oxidative stress. Nghiên cứu cũng khám phá khả năng sử dụng các chất tương tự này như các chất chống lão hóa và tăng cường sức khỏe.

5.1. Tiềm Năng Điều Trị Bệnh Tim Mạch Với CoQ10 Analogs

Với nhiều hoạt tính về mặt sinh học, CoQ10 ngày càng được ứng dụng rộng rãi làm nguồn thực phẩm chức năng, giúp cải thiện sức khỏe; được đưa vào mỹ phẩm làm đẹp như một chất chống oxy hóa, chống lão hóa để giúp cơ thể trẻ hóa; được ứng dụng trong y tế nhằm ngăn ngừa ung thư, điều trị nhiều bệnh về tim mạch, tiểu đường, Parkinson, tăng cường hệ thống miễn dịch.

5.2. Vitamin B2 Analogs Trong Phòng Ngừa Ung Thư

Nhờ đó giúp ngăn ngừa một số vấn đề sức khỏe như bệnh tim mạch, ung thư. Với những hoạt tính sinh học nổi bật và ứng dụng quan trọng trong việc phòng ngừa và chữa trị các bệnh ung thư, Vitamin B2 và một số dẫn xuất cũng đã được nghiên cứu và tổng hợp.

VI. Kết Luận Tương Lai Hướng Nghiên Cứu Chất Tương Tự CoQ10 B2

Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính của các chất tương tự Coenzyme Q10 và Vitamin B2 mở ra một hướng đi đầy hứa hẹn trong việc phát triển các loại dược phẩm mới. Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các chất tương tự, khám phá cơ chế hoạt động, và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn.

6.1. Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Chất Tương Tự

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các chất tương tự, khám phá cơ chế hoạt động, và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn.

6.2. Khám Phá Cơ Chế Hoạt Động

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc tối ưu hóa cấu trúc của các chất tương tự, khám phá cơ chế hoạt động, và thực hiện các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn.

Tổng quan nghiên cứu

Coenzyme Q10 (CoQ10) và Vitamin B2 là hai hoạt chất thiên nhiên có vai trò quan trọng trong ngành hóa dược nhờ các hoạt tính sinh học nổi bật như chống oxy hóa, chống lão hóa, ngăn ngừa và hỗ trợ điều trị ung thư. CoQ10 là coenzyme phổ biến trong hệ thống sinh học, tham gia vào quá trình chuyển hóa năng lượng và sản xuất ATP tại màng trong ti thể. Vitamin B2 (Riboflavin) là vitamin tan trong nước, cần thiết cho sự hình thành các coenzyme FMN và FAD, tham gia chuyển hóa năng lượng và tăng cường hệ miễn dịch. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện tại chủ yếu tập trung vào hoạt tính của CoQ10 và Vitamin B2 nguyên bản, còn các dẫn xuất và hợp chất tương tự của chúng chưa được khảo sát đầy đủ, đặc biệt là các hợp chất có biến đổi ở hệ thống nhân thơm hoặc mạch nhánh.

Luận văn tập trung vào tổng hợp các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2, khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất này, đồng thời nghiên cứu một hướng tổng hợp mới cho các ketone – trung gian quan trọng trong tổng hợp hóa học – bằng quá trình oxy hóa alcohol và các hợp chất chứa liên kết C-H benzylic sử dụng oxygen không khí làm tác nhân oxy hóa. Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Quốc gia Hà Nội, trong năm 2023, với mục tiêu phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả, thân thiện môi trường và có thể ứng dụng quy mô công nghiệp.

Việc phát triển các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2 có thể mở rộng ứng dụng trong dược phẩm và thực phẩm chức năng, đồng thời quy trình oxy hóa mới góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp ketone, giảm thiểu chất thải và chi phí sản xuất. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt trên 90% trong nhiều trường hợp, cho thấy tiềm năng ứng dụng thực tiễn cao của nghiên cứu.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Cấu trúc và hoạt tính sinh học của Coenzyme Q10: CoQ10 gồm vòng benzoquinone liên kết với chuỗi isoprenoid dài 10 đơn vị, tồn tại ở dạng oxy hóa và khử, tham gia vận chuyển điện tử trong ti thể và chống oxy hóa hiệu quả.
• Vai trò của Vitamin B2 trong chuyển hóa năng lượng: Riboflavin là tiền chất của các coenzyme FMN và FAD, tham gia oxy hóa các hợp chất sinh học, hỗ trợ chuyển hóa vitamin B khác và tăng cường miễn dịch.
• Phản ứng oxy hóa liên kết C-H trong tổng hợp ketone: Oxy hóa trực tiếp alcohol và alkylbenzen thành ketone là phương pháp nhanh và hiệu quả, tuy nhiên các phương pháp truyền thống gặp nhiều hạn chế về môi trường, chi phí và an toàn.
• Xúc tác quang hóa và cơ chế trao đổi nguyên tử hydro (HAT): Sử dụng các dẫn xuất anthraquinone làm xúc tác quang hóa, kích thích quá trình oxy hóa bằng cách trao đổi nguyên tử hydro trực tiếp giữa trạng thái kích thích của xúc tác và cơ chất, giúp tăng hiệu suất và thân thiện môi trường.

Các khái niệm chính bao gồm: Coenzyme Q10, Vitamin B2, ketone, oxy hóa liên kết C-H, xúc tác quang hóa, trao đổi nguyên tử hydro (HAT), phản ứng oxy hóa hiếu khí.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2 bằng các phản ứng methyl hóa, benzoyl hóa, oxy hóa; xác định cấu trúc bằng phổ NMR (^1H và ^13C); đánh giá hoạt tính sinh học qua thử nghiệm ức chế tế bào ung thư Hep-G2 và kháng vi sinh vật.
• Phương pháp tổng hợp: Thực hiện phản ứng trong môi trường khí trơ Argon, sử dụng các dung môi khô, kiểm tra tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel và chiết lỏng-lỏng.
• Phương pháp phân tích cấu trúc: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đo trên máy Bruker Avance 500 MHz, xác định cấu trúc phân tử chi tiết.
• Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học: Thử nghiệm ức chế tăng sinh tế bào ung thư gan Hep-G2 với dải nồng độ mẫu từ 1-100 µg/mL, xác định IC50; thử nghiệm kháng vi sinh vật với các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương, nấm men và nấm mốc, xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC).
• Nghiên cứu oxy hóa ketone: Tổng hợp xúc tác tetrabutylammonium anthraquinone-2-sulfonate (1a), khảo sát điều kiện phản ứng oxy hóa alcohol và alkylbenzen với oxygen không khí, tối ưu hóa xúc tác và đề xuất cơ chế phản ứng.
• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong năm 2023, bao gồm các giai đoạn tổng hợp, phân tích cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính và tối ưu hóa quy trình oxy hóa.

Cỡ mẫu các phản ứng oxy hóa được thực hiện từ 1 mmol đến 500 mmol, phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm và mở rộng quy mô công nghiệp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2

   • Các hợp chất quinone tương tự CoQ10 được tổng hợp với hiệu suất cao, ví dụ: 1-(4-chlorobenzoyloxy)-9,10-anthracenedione đạt 99%, 1,8-dimethoxy-9,10-anthracenedione đạt 71%.
   • Dẫn xuất Vitamin B2 như riboflavin tetraacetate thu được với hiệu suất 97%, 3-methylriboflavin tetraacetate đạt 64%.
   • Các hợp chất tương tự Vitamin B2 có hiệu suất tổng hợp từ 70% đến 98%.

2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp

   • Một số hợp chất thể hiện khả năng ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư Hep-G2 với giá trị IC50 dưới 50 µg/mL, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong điều trị ung thư.
   • Hợp chất VTN-II-10B có hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định với MIC ≤ 50 µg/mL đối với các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương.

3. Tối ưu hóa phản ứng oxy hóa alcohol và alkylbenzen

   • Sử dụng xúc tác tetrabutylammonium anthraquinone-2-sulfonate (1a) kết hợp với Co(acac)2, phản ứng oxy hóa 4-tert-butylcyclohexanol đạt hiệu suất 94% trong vòng chưa đầy 2 giờ.
   • Phản ứng oxy hóa rượu benzylic bậc 2 với các nhóm thế khác nhau đạt hiệu suất cao từ 92% đến 99%.
   • Oxy hóa alkylbenzen với xúc tác 1a đạt hiệu suất từ 57% đến 100%, kể cả các dẫn xuất có nhóm hút điện tử khó oxy hóa.
   • Quy mô phản ứng mở rộng đến 500 mmol vẫn giữ hiệu suất cao (ví dụ: oxy hóa 1-phenyletanol đạt 98% trong 11 giờ).

4. Đề xuất cơ chế phản ứng oxy hóa

   • Cơ chế dựa trên trao đổi nguyên tử hydro trực tiếp (HAT) giữa trạng thái kích thích của anthraquinone và cơ chất, tạo ra gốc tự do trung gian, sau đó phản ứng với oxygen không khí để tạo ketone.
   • Vai trò của Co(acac)2 là xúc tác phụ gia giúp tăng hiệu suất oxy hóa rượu, trong khi oxy hóa benzylic chủ yếu do 1a xúc tác.

Thảo luận kết quả

Kết quả tổng hợp các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2 với hiệu suất cao chứng tỏ quy trình tổng hợp được thiết kế phù hợp, tận dụng hiệu quả các phản ứng methyl hóa, benzoyl hóa và oxy hóa. Hoạt tính sinh học tích cực của một số hợp chất mở ra hướng phát triển các dược phẩm mới dựa trên cấu trúc dẫn xuất của CoQ10 và Vitamin B2.

Phản ứng oxy hóa xúc tác quang hóa sử dụng oxygen không khí làm tác nhân oxy hóa thể hiện ưu điểm vượt trội so với các phương pháp truyền thống như oxy hóa nhiệt hoặc sử dụng chất oxy hóa kim loại đắt tiền. Việc sử dụng anthraquinone làm xúc tác chính và cobalt acetylacetonate làm phụ gia giúp tăng hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng, đồng thời giảm thiểu chất thải và chi phí.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, phương pháp này khắc phục được các hạn chế về dung môi độc hại, áp suất cao, thời gian phản ứng kéo dài và khó áp dụng quy mô công nghiệp. Dữ liệu phổ NMR và các bảng hiệu suất phản ứng minh họa rõ ràng sự chuyển hóa gần như hoàn toàn của các cơ chất, phù hợp với mục tiêu phát triển quy trình xanh, hiệu quả.

Việc mở rộng quy mô phản ứng đến 500 mmol với hiệu suất duy trì trên 90% cho thấy tính khả thi của quy trình trong sản xuất công nghiệp, góp phần nâng cao giá trị kinh tế và bảo vệ môi trường.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng quy trình tổng hợp các hợp chất tương tự CoQ10 và Vitamin B2 trong phát triển dược phẩm

   • Đẩy mạnh nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học và cơ chế tác dụng của các dẫn xuất đã tổng hợp.
   • Thời gian: 1-2 năm; Chủ thể: các viện nghiên cứu dược phẩm và trường đại học.

2. Triển khai quy trình oxy hóa xúc tác quang hóa ở quy mô công nghiệp

   • Thiết kế hệ thống phản ứng liên tục sử dụng xúc tác 1a và Co(acac)2, tối ưu hóa điều kiện vận hành để đảm bảo hiệu suất và an toàn.
   • Thời gian: 2-3 năm; Chủ thể: doanh nghiệp sản xuất hóa chất và viện nghiên cứu công nghiệp.

3. Phát triển các sản phẩm thực phẩm chức năng và mỹ phẩm dựa trên CoQ10 và Vitamin B2 cùng các dẫn xuất

   • Khai thác hoạt tính chống oxy hóa và chống lão hóa của các hợp chất tổng hợp để tạo sản phẩm có giá trị gia tăng.
   • Thời gian: 1-2 năm; Chủ thể: công ty dược mỹ phẩm và thực phẩm chức năng.

4. Nâng cao nhận thức và đào tạo về hóa học xanh trong tổng hợp hóa học

   • Tổ chức các khóa đào tạo, hội thảo về ứng dụng xúc tác quang hóa và quy trình thân thiện môi trường trong tổng hợp hóa học.
   • Thời gian: liên tục; Chủ thể: các trường đại học, viện nghiên cứu và doanh nghiệp.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu và giảng viên ngành Hóa Hữu Cơ và Hóa Dược

   • Lợi ích: Cập nhật phương pháp tổng hợp mới, kỹ thuật phân tích cấu trúc và đánh giá hoạt tính sinh học.
   • Use case: Phát triển đề tài nghiên cứu, giảng dạy chuyên sâu về tổng hợp và ứng dụng hợp chất hữu cơ.

2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và thực phẩm chức năng

   • Lợi ích: Áp dụng quy trình tổng hợp và oxy hóa thân thiện môi trường, nâng cao hiệu quả sản xuất và chất lượng sản phẩm.
   • Use case: Thiết kế quy trình sản xuất CoQ10, Vitamin B2 và các dẫn xuất, phát triển sản phẩm mới.

3. Sinh viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa học, Dược học

   • Lợi ích: Học hỏi quy trình nghiên cứu bài bản, phương pháp tổng hợp và phân tích hiện đại.
   • Use case: Tham khảo để xây dựng luận văn, luận án, hoặc nghiên cứu khoa học.

4. Cơ quan quản lý và hoạch định chính sách về khoa học công nghệ và môi trường

   • Lợi ích: Hiểu rõ các tiến bộ trong tổng hợp hóa học xanh, thúc đẩy phát triển công nghệ sạch.
   • Use case: Xây dựng chính sách hỗ trợ nghiên cứu và ứng dụng công nghệ thân thiện môi trường.

Câu hỏi thường gặp

1. Coenzyme Q10 và Vitamin B2 có vai trò gì trong cơ thể?
   CoQ10 tham gia sản xuất năng lượng ATP và chống oxy hóa, còn Vitamin B2 là tiền chất của các coenzyme FMN và FAD, hỗ trợ chuyển hóa năng lượng và tăng cường miễn dịch.

2. Phương pháp tổng hợp CoQ10 và Vitamin B2 trong nghiên cứu này có gì mới?
   Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất tương tự với hiệu suất cao, đồng thời phát triển quy trình oxy hóa xúc tác quang hóa sử dụng oxygen không khí, thân thiện môi trường và hiệu quả cao.

3. Xúc tác tetrabutylammonium anthraquinone-2-sulfonate (1a) có ưu điểm gì?
   1a dễ tổng hợp, ổn định, hòa tan tốt, dễ tách khỏi hỗn hợp phản ứng và cho hiệu suất oxy hóa cao, phù hợp cho quy mô công nghiệp.

4. Phản ứng oxy hóa xúc tác quang hóa có thể áp dụng quy mô lớn không?
   Có, nghiên cứu đã thực hiện oxy hóa quy mô đến 500 mmol với hiệu suất duy trì trên 90%, cho thấy khả năng ứng dụng công nghiệp.

5. Các hợp chất tổng hợp có tiềm năng ứng dụng trong y học không?
   Một số hợp chất thể hiện hoạt tính ức chế tế bào ung thư và kháng vi sinh vật, mở ra hướng phát triển thuốc điều trị và thực phẩm chức năng.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công các hợp chất tương tự Coenzyme Q10 và Vitamin B2 với hiệu suất cao, mở rộng phạm vi nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này.
• Phát triển quy trình oxy hóa xúc tác quang hóa sử dụng oxygen không khí, đạt hiệu suất trên 90% với nhiều loại alcohol và alkylbenzen, phù hợp quy mô công nghiệp.
• Đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên trao đổi nguyên tử hydro trực tiếp (HAT) giữa xúc tác anthraquinone và cơ chất, giúp tăng hiệu quả oxy hóa.
• Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp các hợp chất sinh học quan trọng, đồng thời thúc đẩy ứng dụng hóa học xanh trong công nghiệp hóa dược.
• Khuyến nghị triển khai ứng dụng quy trình tổng hợp và oxy hóa trong sản xuất dược phẩm, thực phẩm chức năng và mỹ phẩm, đồng thời tiếp tục nghiên cứu mở rộng hoạt tính sinh học và cơ chế tác dụng.

Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu, doanh nghiệp và sinh viên trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, đồng thời là cơ sở để phát triển các công nghệ tổng hợp thân thiện môi trường trong tương lai.