CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đáp ứng buồng trứng 1. Khái niệm đáp ứng buồng trứng Đáp ứng buồng trứng là thuật ngữ chỉ sự phản ứng của buồng trứng đối với kích thích FSH mà kết quả là sự phát triển của nang noãn và chế tiết nội tiết tại buồng trứng. Mặc dù đáp ứng ban đầu của buồng trứng với KTBT là sự phát triển các nang noãn, tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng số noãn chọc hút được để đánh giá đáp ứng buồng trứng.
Đáp ứng buồng trứng cần được phân biệt với dự trữ buồng trứng. Dự trữ buồng trứng là khái niệm dùng để chỉ quần thể nang noãn nguyên thủy còn lại và khả năng sinh sản của chúng trong buồng trứng của người phụ nữ ở một thời điểm bất kỳ. Dự trữ buồng trứng phản ánh tuổi sinh sản của từng phụ nữ. Dự trữ buồng trứng có liên quan chặt chẽ với đáp ứng buồng trứng khi KTBT.
Cả dự trữ buồng trứng và đáp ứng buồng trứng đều dao động rất lớn giữa các cá thể và giữa các thời điểm khác nhau trong cùng một cá thể. Cần phân biệt hai khái niệm dự trữ buồng trứng toàn phần (TOR- total ovarian reserve) và dự trữ buồng trứng chức năng (FOR-functional ovarian reserve). Dự trữ buồng trứng toàn phần bao gồm tất cả các nang noãn ở trạng thái chưa phát triển (non-growing follicles, là các nang noãn nguyên thủy) và các nang noãn đang phát triển (growing follicles, là các nang noãn sau khi được chiêu mộ). Hầu hết các nang noãn đang phát triển sẽ tiến tới thoái hóa và chết theo chương trình, do vậy chỉ những nang noãn nguyên thủy chưa được chiêu mộ mới đại diện thực sự cho TOR còn lại12.
Tuy nhiên, trong buồng trứng của người phụ nữ ở một độ tuổi nhất định còn bao nhiêu nang noãn thì chỉ được 4 đánh giá trên buồng trứng sau khi cắt buồng trứng ra, không có biện pháp nào có thể đánh giá trực tiếp được, chính vì vậy mà không thể đánh giá được TOR của người đó. Các nang noãn phát triển trong buồng trứng của người phụ nữ có thể đánh giá được bằng các xét nghiệm khác nhau như nồng độ AMH (Anti-Mullerian Hormon), số lượng nang thứ cấp đầu chu kỳ kinh trên siêu âm (AFC - Antral Follicle Count), nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh và được gọi là dự trữ buồng trứng nhưng thực chất chỉ là FOR và nó chỉ phản ánh một phần của các nang noãn còn lại trong buồng trứng. Chính vì vậy, các xét nghiệm đánh giá về dự trữ buồng trứng được dùng hiện nay chỉ có giá trị về dự trữ buồng trứng chức năng13 và chỉ là một phần của dự trữ buồng trứng. Trong TTTON, đáp ứng buồng trứng của bệnh nhân thường được chia thành 4 nhóm, dựa trên số lượng noãn thu được: đáp ứng quá mức (>15 noãn), đáp ứng tối ưu (10-15 noãn), đáp ứng dưới tối ưu (4-9 noãn) và đáp ứng kém (< 4 noãn)14.
Đáp ứng quá mức là yếu tố nguy cơ của quá kích buồng trứng, là một biến chứng trầm trọng khi KTBT. Đáp ứng buồng trứng tối ưu đưa đến kết quả có thai cao nhất mà tránh được các biến chứng của KTBT. Đáp ứng kém thường liên quan với kết quả thai lâm sàng thấp và tỉ lệ hủy chu kỳ cao. Dự trữ buồng trứng giảm có thể dự báo đáp ứng buồng trứng kém, tuy nhiên đáp ứng buồng trứng kém không đồng nghĩa với dự trữ buồng trứng giảm.2 Một số xét nghiệm dự đoán dự trữ buồng trứng 1.
AMH (Anti-Mullerian Hormon) AMH là một dimer glycoprotein gồm hai monomer có trọng lượng phân tử 72 KDa liên kết với nhau bằng cầu nối disulfit. AMH được các nang noãn nhỏ đang phát triển bài tiết ra. Hoạt động của AMH được khởi động 5 ngay sau khi nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ vào nhóm phát triển và AMH có nhiều nhất ở các nang tiền hốc và có hốc nhỏ. Các nang noãn thoái hóa và nang noãn đã bước vào giai đoạn phát triển phụ thuộc FSH sẽ không còn chế tiết AMH nữa15,16.
AMH được chế tiết từ tế bào hạt diễn ra từ giai đoạn bào thai cho tới sau dậy thì, đạt đỉnh ở độ tuổi 25 và giảm dần dưới ngưỡng phát hiện ở tuổi mãn kinh. AMH được tiết ra từ các nang sơ cấp, nang thứ cấp và các nang có hốc nhưng chủ yếu do nang tiền hốc và nang có hốc nhỏ tiết ra vì vậy nồng độ AMH trong máu liên quan đến số nang noãn tiền hốc và nang noãn có hốc dưới 10 mm, nồng độ AMH phản ánh đoàn hệ nang noãn đang phát triển bao gồm cả nang noãn nguyên thủy ở giai đoạn không phụ thuộc FSH17, do đó AMH được coi là chất chỉ điểm sớm của giảm dự trữ buồng trứng (DTBT). Cùng với giảm tốc độ chiêu mộ nang noãn theo tuổi ở người phụ nữ trưởng thành nồng độ AMH cũng giảm dần theo tuổi, đến ngưỡng không thể phát hiện được vào khoảng 5 năm trước khi mãn kinh18. Nồng độ AMH tương quan chặt chẽ với tốc độ chiêu mộ nang noãn17.
Trước 25 tuổi, mối liên hệ giữa nồng độ AMH và dự trữ buồng trứng phức tạp nhưng đều có đặc điểm chung là gia tăng nồng độ AMH tương quan với sự gia tăng kích hoạt sự phát triển của các nang noãn. Sau 25 tuổi, nồng độ AMH giảm song song với giảm số nang noãn được chiêu mộ. Sự chiêu mộ của các nang noãn tối đa ở độ tuổi 15, tuy nhiên, đỉnh nồng độ AMH lại xảy ra ở độ tuổi 25. Vì vậy, việc sử dụng nồng độ AMH để giải thích tình trạng dự trữ buồng trứng của một phụ nữ trước 25 tuổi cần thận trọng19.1: So sánh AMH và số lượng NGF và tốc độ chiêu mộ NGF17.
Giảm AMH song song với giảm số nang noãn được chiêu mộ từ sau 25 tuổi. Cho tới nay, AMH là một xét nghiệm có giá trị nhất trong đánh giá dự trữ buồng trứng và có giá trị tiên lượng đáp ứng buồng trứng với kích thích bao gồm cả đáp ứng kém và đáp ứng quá mức. Giá trị ngưỡng của AMH khá thay đổi để dự đoán đáp ứng kém20 nhưng nhìn chung với giá trị < 1,0 ng/ml thì xét nghiệm AMH có độ nhạy và độ đặc hiệu là phù hợp nhất trong dự đoán dự trữ buồng trứng giảm21. Nghiên cứu của Arce và cộng sự năm 2013 công bố ngưỡng AMH ≤ 1,68 ng/ml có độ nhạy cao (92%) và độ đặc hiệu cao (83%) trong dự đoán đáp ứng kém với tiêu chuẩn số noãn thu được là ≤ 422.
Tại Việt Nam, nghiên cứu của nhóm tác giả Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự năm 2014 cho thấy giá trị AMH tiên tượng đáp ứng kém là 1,25 ng/ml (độ nhạy 87% và độ đặc hiệu 85%)23. Mặc dù AMH có tương quan mạnh với đáp ứng buồng trứng nhưng lại không có giá trị nhiều trong tiên lượng khả năng có thai. Hai phân tích cộng gộp gần đây cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của AMH trong dự đoán thai lâm sàng và thai sinh sống trong khoảng 34,4 – 86,2% và 26 – 78,5% khi điểm ngưỡng từ 1,0 – 3,22 ng/ml24. Đáng lưu ý gần đây theo dữ liệu của SART (Society for Assisted Reproductive Technology) cho thấy phụ nữ có AMH thấp dưới 0,16 ng/ml có tỷ lệ hủy chu kỳ lên tới 7 54% nhưng tỷ lệ trẻ sinh sống mỗi chu kỳ khoảng 9,5%, chính vì vậy người ta không dựa vào nồng độ AMH để khuyến cáo trì hoãn điều trị vô sinh 25.1: Một số giá trị ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém của AMH Cỡ Giá trị Tác giả Nghiên cứu mẫu ngưỡng Nardo và cs, 2009 Tiến cứu 165 1,0 Arce và cs, 2013 Hồi cứu 749 1,68 Vương Thị Ngọc Lan và cs, 2013 Tiến cứu 348 1,38 Vural và cs, 2014 Tiến cứu 689 0,62 Vương Thị Ngọc Lan và cs, 2016 Tiến cứu 820 1,25 1.
Nồng độ FSH đầu kỳ kinh FSH là một glycoprotein được chế tiết từ thùy trước tuyến yên, hoạt động thông qua trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng. FSH được điều hòa bởi nhiều yếu tố gồm inhibin, activin, estradiol và follistatin26. Khi dự trữ buồng trứng bình thường, FSH chịu sự điều hòa của trục hạ đồi – tuyến yên – buồng trứng nên nồng độ trong giới hạn bình thường. Khi buồng trứng giảm hay cạn kiệt số noãn dự trữ, nồng độ estrogen được sản xuất từ buồng trứng giảm, do đó không phản hồi âm lên vùng dưới đồi và tuyến yên sẽ làm cho tuyến yên tăng chế tiết FSH.
Nồng độ FSH được định lượng vào ngày 2 - 4 của chu kỳ kinh là một xét nghiệm đã được sử dụng từ lâu và phổ biến trong đánh giá dự trữ buồng trứng. Đa số các nghiên cứu sử dụng giá trị ngưỡng FSH > 10 IU/L (dao động từ 10 – 20 IU/L) để dự đoán dự trữ buồng trứng giảm. Độ nhạy của FSH thay đổi khá lớn giữa các nghiên cứu, từ 10 – 80%, khi dự đoán đáp ứng buồng trứng kém và giảm dần khi tuổi bệnh nhân tăng 8 lên27. Các giá trị ngưỡng được sử dụng trong các nghiên cứu đa phần có độ đặc hiệu cao (80-100%) nhưng độ nhạy thấp (10 – 30%) đưa đến việc đa số bệnh nhân được xét nghiệm FSH, kể cả những bệnh nhân giảm dự trữ buồng trứng sẽ không có giá trị FSH bất thường13.
Mặc dù được sử dụng rộng rãi nhưng FSH có nhiều nhược điểm là nồng độ FSH dao động giữa các chu kỳ kinh và giữa các ngày khác nhau của chu kỳ kinh vì vậy định lượng FSH phải được thực hiện từ ngày 2 – 4 của chu kỳ kinh. Trong phân tích gộp của Broekmans gồm 37 nghiên cứu về giá trị của FSH trong dự đoán đáp ứng buồng trứng kém ghi nhận chỉ khi nồng độ FSH rất cao thì mới có độ chính xác tương đối trong dự đoán đáp ứng buồng trứng kém và kết quả không có thai. FSH ở nồng độ thấp không có giá trị lâm sàng trong dự đoán đáp ứng buồng trứng và FSH không có giá trị dự đoán đáp ứng buồng trứng nhiều.2: FSH dự đoán đáp ứng kém và không có thai28. Đường cong ROC cho thấy FSH có khả năng tiên lượng đáp ứng kém nhưng không có khả năng tiên lượng không có thai.
AFC (Antral Follicle Count) AFC là tổng số các nang có kích thước từ 2 – 9 mm ở cả hai buồng trứng được quan sát bằng siêu âm đầu dò âm đạo vào đầu chu kỳ kinh. Hầu hết các nghiên cứu lấy kích thước nang thứ cấp khi có đường kính từ 2 – 9 mm, một vài nghiên cứu lấy kích thước 3 – 8 mm hoặc 2- 5 mm29. AFC phản ánh số nang thứ cấp có khả năng đáp ứng với kích thích của FSH.