Tổng quan luận án

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) đã trải qua hơn 40 năm phát triển kể từ thành công đầu tiên vào năm 1978. Tuy nhiên, tình trạng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT) vẫn là một trong những thách thức lâm sàng lớn, chiếm tỷ lệ từ 9% đến 24% trong tổng số các chu kỳ TTTON. Bệnh nhân thuộc nhóm này thường là phụ nữ trên 35 tuổi, có suy giảm dự trữ buồng trứng, nồng độ FSH đầu chu kỳ kinh tăng cao trên 10 UI/L, số nang thứ cấp (AFC) ít, hoặc có tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng, lạc nội mạc tử cung và dính tiểu khung nặng. Hậu quả trực tiếp là số lượng noãn thu được ít, tỷ lệ hủy chu kỳ cao, dẫn đến tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống đạt mức thấp.

Các giải pháp truyền thống như tăng liều FSH lên đến 450 UI/ngày, áp dụng phác đồ ngắn (Flare-up), hoặc bổ sung hormon tăng trưởng (GH) và LH trong chu kỳ kích thích buồng trứng chưa mang lại cải thiện đáng kể về số lượng noãn cũng như tỷ lệ mang thai. Gần đây, liệu pháp bổ sung androgen trước chu kỳ kích thích buồng trứng được xem là một hướng tiếp cận tiềm năng. Cơ sở sinh học của liệu pháp này xuất phát từ hiện tượng suy giảm testosteron liên quan đến tuổi tác ở nữ giới; việc cung cấp testosteron ngoại sinh giúp hỗ trợ sự phát triển của nang noãn ở giai đoạn tiền hốc và có hốc nhỏ, đồng thời làm tăng mật độ thụ thể FSH tại tế bào hạt, từ đó nâng cao độ nhạy cảm của buồng trứng đối với gonadotropin.

Mặc dù một số nghiên cứu trong và ngoài nước đã khảo sát hiệu quả của việc bổ sung testosteron, khoảng thời gian sử dụng tối ưu vẫn chưa được xác lập rõ ràng. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng sử dụng testosteron dưới 21 ngày hầu như không mang lại hiệu quả cải thiện, trong khi thời gian sử dụng từ 3 đến 4 tuần cho thấy sự gia tăng về số nang cơ sở, lưu lượng tưới máu buồng trứng, số lượng noãn thu được và tỷ lệ có thai lâm sàng. Do quá trình phát triển của nang noãn từ giai đoạn tiền hốc đến nang trưởng thành ở người kéo dài khoảng 70 ngày, câu hỏi nghiên cứu đặt ra là liệu việc kéo dài thời gian sử dụng testosteron bôi da liều 12,5 mg/ngày lên 6 tuần có mang lại kết quả đáp ứng buồng trứng tốt hơn so với phác đồ 4 tuần và nhóm không sử dụng hay không.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Hoàng Quốc Huy, chuyên ngành Sản phụ khoa (mã số 9720105), thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Nguyễn Viết Tiến và PGS.TS. Hồ Sỹ Hùng vào năm 2021, được tiến hành nhằm thực hiện hai mục tiêu cụ thể:

  1. Khảo sát đặc điểm các bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.
  2. Đánh giá hiệu quả và một số yếu tố liên quan của testosteron (Androgel) trước kích thích buồng trứng có kiểm soát trên các bệnh nhân đáp ứng kém.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân vô sinh có đáp ứng buồng trứng kém theo tiêu chuẩn Bologna thực hiện TTTON tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia – Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong khoảng thời gian từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 06 năm 2020.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu về đáp ứng buồng trứng, sinh lý học nang noãn, các chỉ số dự trữ buồng trứng và các can thiệp hỗ trợ cho bệnh nhân đáp ứng kém trên thế giới cũng như tại Việt Nam.

Về phương diện quốc tế, các nghiên cứu can thiệp sử dụng androgen đã được triển khai qua nhiều giai đoạn với các dạng bào chế và thời gian can thiệp khác nhau:

  • Balasch và cộng sự sử dụng miếng dán testosteron qua da liều 20 µg/kg/ngày trong 5 ngày trước kích thích buồng trứng trên 25 bệnh nhân, ghi nhận số noãn thu được trung bình là 5,8 ± 0,4 và tỷ lệ thai lâm sàng đạt 24%.
  • Massin và cộng sự (2006) khảo sát việc bổ sung testosteron qua da trong 15 ngày, ghi nhận nồng độ testosteron huyết thanh tăng lên (1,55 ± 0,89 ng/ml so với 0,58 ± 0,16 ng/ml ở nhóm chứng) cùng xu hướng tăng số noãn và tỷ lệ có thai.
  • Fábregues và cộng sự (2009) dùng miếng dán testosteron 2,5 mg/ngày trong 5 ngày trước phác đồ dài trên 62 bệnh nhân, ghi nhận giảm số ngày kích thích, giảm tổng liều FSH và giảm tỷ lệ hủy chu kỳ.
  • Kim và cộng sự (2011) sử dụng testosteron dạng gel bôi da (Androgel) liều 12,5 mg/ngày trong 21 ngày trước phác đồ GnRH antagonist trên 110 bệnh nhân, ghi nhận cải thiện có ý nghĩa số noãn, số phôi tốt, tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng.
  • Kim và cộng sự (2014) thực hiện thử nghiệm trên 120 bệnh nhân chia thành 3 nhóm dùng testosteron gel 12,5 mg/ngày trong 2 tuần, 3 tuần và 4 tuần; kết quả cho thấy nhóm dùng 3 tuần và 4 tuần có sự gia tăng AFC, tăng tưới máu buồng trứng và số noãn, trong đó nhóm 4 tuần đạt tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn.
  • Yeung và cộng sự (2015) nghiên cứu bổ sung DHEA trong 12 tuần trên 72 bệnh nhân đáp ứng kém nhưng không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa về AFC, AMH và FSH.
  • González-Comadran và cộng sự (2012) thử nghiệm trên 225 bệnh nhân, kết luận testosteron gel làm tăng tỷ lệ sinh sống và giảm tổng liều FSH cần thiết.
  • Bosdou và cộng sự (2016) sử dụng testosteron gel 2% liều 10 mg/ngày trong 3 tuần trên 50 bệnh nhân nhưng chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số noãn và tỷ lệ thai.
  • Saharkhiz và cộng sự (2018) can thiệp testosteron gel liều 25 mg/ngày trong 12 ngày từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh đến ngày tiêm hCG trên 48 bệnh nhân, ghi nhận số noãn chọc hút (2,48 ± 1,6 so với 1,2 ± 1,3) và tỷ lệ thai lâm sàng (16% so với 0%) cao hơn nhóm chứng.
  • Phân tích gộp của Noventa và cộng sự (2019) tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng, chỉ ra rằng nhóm dùng testosteron có tỷ lệ sinh sống cao hơn (RR = 2,29; 95% CI: 1,31–4,01), tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn (RR = 2,32; 95% CI: 1,47–3,64), tăng số noãn thu được (MD = 1,28), tăng số noãn MII (MD = 0,96) và tăng số phôi (MD = 1,17).

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Đoàn Thị Hằng và cộng sự tại Học viện Quân Y (110 bệnh nhân) và Nguyễn Việt Hà và cộng sự (2017) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương (102 bệnh nhân) cùng áp dụng phác đồ bổ sung testosteron gel bôi da trong 3 tuần, ghi nhận sự cải thiện về số noãn chọc hút, số noãn MII và số phôi tạo thành.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án xác định giải quyết là: Hầu hết các công trình trước đây chỉ đánh giá thời gian bổ sung testosteron từ 5 ngày đến 4 tuần, chưa có nghiên cứu nào đánh giá khoảng thời gian can thiệp kéo dài trên 4 tuần (cụ thể là 6 tuần) nhằm phù hợp hơn với chu kỳ phát triển 70 ngày của nang noãn người. Luận án đặt vị trí là công trình thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng so sánh trực tiếp ba nhánh nghiên cứu: không sử dụng, sử dụng 4 tuần và sử dụng 6 tuần testosteron bôi da liều 12,5 mg/ngày.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh lý học

Luận án xây dựng trên các nền tảng lý thuyết nội tiết và sinh sản sau:

  1. Khái niệm dự trữ buồng trứng và đáp ứng buồng trứng: Phân biệt giữa dự trữ buồng trứng toàn phần (Total Ovarian Reserve - TOR, gồm toàn bộ nang nguyên thủy chưa phát triển và nang đang phát triển) và dự trữ buồng trứng chức năng (Functional Ovarian Reserve - FOR, chỉ đoàn hệ nang đang phát triển được đánh giá gián tiếp qua AMH, AFC, FSH). Đáp ứng buồng trứng trong TTTON được chia thành 4 mức độ: quá mức (> 15 noãn), tối ưu (10–15 noãn), dưới tối ưu (4–9 noãn) và kém (< 4 noãn).
  2. Thuyết hai tế bào - hai gonadotropin: Tế bào vỏ của nang noãn chịu sự kích thích của LH để tổng hợp androgen từ cholesterol; androgen sau đó khuếch tán sang tế bào hạt và được enzym aromatase thơm hóa thành estrogen dưới tác động điều hòa của FSH.
  3. Cơ chế phân tử của androgen trên buồng trứng: Androgen (testosteron, DHT) tác động thông qua thụ thể androgen (AR) theo cơ chế phụ thuộc gen và không phụ thuộc gen. Các nghiên cứu thực nghiệm của Weil, Vendola trên linh trưởng chỉ ra rằng testosteron làm tăng biểu hiện gen AR và thụ thể FSH tại tế bào hạt, thúc đẩy sự phân chia và giảm quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào hạt, làm tăng số lượng nang có hốc nhỏ từ 2,5 đến 4,5 lần.
  4. Tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng buồng trứng kém: Luận án áp dụng tiêu chuẩn Bologna (2011) của ESHRE, xác định khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chí:
    • Tuổi mẹ ≥ 40 hoặc có yếu tố nguy cơ đáp ứng kém.
    • Tiền sử đáp ứng kém (thu được ≤ 3 noãn với phác đồ kích thích buồng trứng tiêu chuẩn).
    • Xét nghiệm dự trữ buồng trứng giảm (AFC < 5–7 nang hoặc AMH < 0,5–1,1 ng/ml).
    • Ngoài ra, tiền sử có 2 chu kỳ đáp ứng kém (thu được ≤ 3 noãn) với kích thích buồng trứng liều tối đa cũng đủ điều kiện chẩn đoán.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT).
  • Địa điểm và thời gian: Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia – Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 01/2018 đến tháng 06/2020.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp xin/nhận noãn; bệnh lý tuyến giáp; rối loạn chức năng gan, thận; tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng; nguyên nhân vô sinh do người chồng.
  • Phương pháp tính cỡ mẫu: Sử dụng công thức so sánh hai giá trị trung bình với độ tin cậy 95% ($\alpha = 0,05$, $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$) và lực mẫu 90% ($\beta = 0,1$, $Z_{1-\beta} = 1,28$). Dựa trên các dữ liệu tham khảo ($m_1 = 4,3$; $m_2 = 3,6$; $SD_1 = 2,1$; $SD_2 = 1,9$), cỡ mẫu tính toán tối thiểu là 53 bệnh nhân mỗi nhóm. Dự phòng 10% tỷ lệ hủy chu kỳ, cỡ mẫu được xác định tối thiểu là 60 bệnh nhân cho mỗi nhóm.
  • Quy trình phân nhóm và can thiệp:
    • Tổng số 216 bệnh nhân tiên lượng đáp ứng kém được sàng lọc, trong đó 210 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được phân nhóm ngẫu nhiên bằng kỹ thuật bốc thăm phong bì niêm phong chứa 210 phiếu (70 phiếu cho mỗi nhóm):
      • Nhóm 1 (Nhóm chứng): Không sử dụng testosteron trước kích thích buồng trứng.
      • Nhóm 2 (Can thiệp 4 tuần): Bổ sung testosteron bôi da trong 4 tuần (từ ngày đầu chu kỳ kinh đến ngày đầu chu kỳ kinh kế tiếp).
      • Nhóm 3 (Can thiệp 6 tuần): Bổ sung testosteron bôi da trong 6 tuần (bắt đầu bôi trước chu kỳ kích thích buồng trứng 6 tuần).
    • Thuốc sử dụng: Androgel 1% 50mg (Besins Healthcare, Bỉ), liều 12,5 mg testosteron/ngày (tương đương 1/4 gói thuốc, tương ứng thể tích 1,25 ml gel).
    • Kỹ thuật dùng thuốc: Bệnh nhân dùng bơm tiêm 5 ml hút toàn bộ 5 ml gel trong gói thuốc, lấy chính xác 1,25 ml bôi lên da bụng vào buổi tối trước khi đi ngủ và để khô tự nhiên. Bơm tiêm chứa phần thuốc còn lại được đậy kín nắp kim và bảo quản trong ngăn mát tủ lạnh, mỗi gói chỉ sử dụng trong 2 ngày liên tiếp nhằm hạn chế bay hơi, phần thuốc dư sau đó được bỏ đi.
  • Cỡ mẫu phân tích cuối cùng:
    • Nhóm 1: 70 bệnh nhân nhận vào, 10 trường hợp mất theo dõi, số lượng phân tích là 60 bệnh nhân.
    • Nhóm 2: 70 bệnh nhân nhận vào, 6 trường hợp mất theo dõi, 2 trường hợp ngừng điều trị, số lượng phân tích là 62 bệnh nhân.
    • Nhóm 3: 70 bệnh nhân nhận vào, 7 trường hợp mất theo dõi, 3 trường hợp ngừng điều trị, số lượng phân tích là 60 bệnh nhân.
  • Phương pháp xử lý số liệu: Sử dụng các thuật toán thống kê mô tả và suy luận để so sánh 3 nhóm; áp dụng mô hình hồi quy tuyến tính đa biến nhằm xác định các yếu tố liên quan đến số noãn thu được; áp dụng mô hình hồi quy logistic đa biến để phân tích các yếu tố liên quan đến tỷ lệ hCG dương tính, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ thai tiến triển.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày cơ sở lý luận về đáp ứng buồng trứng, các yếu tố tiên lượng và các chiến lược can thiệp trong TTTON. Tác giả phân tích sự suy giảm số lượng noãn từ giai đoạn bào thai đến mãn kinh, các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng chức năng (AMH, FSH, AFC, E2, Inhibin B, thể tích buồng trứng).

Về chỉ số AMH, chương tổng hợp các giá trị ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém từ các công trình nghiên cứu:

Tác giả Thiết kế nghiên cứu Cỡ mẫu Giá trị ngưỡng AMH (ng/ml)
Nardo và cộng sự (2009) Tiến cứu 165 1,00
Arce và cộng sự (2013) Hồi cứu 749 1,68
Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2013) Tiến cứu 348 1,38
Vural và cộng sự (2014) Tiến cứu 689 0,62
Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự (2016) Tiến cứu 820 1,25

Chương cũng phân tích các phân loại đáp ứng kém gồm tiêu chuẩn Bologna (2011) và hệ thống phân nhóm POSEIDON (2016) chia bệnh nhân thành 4 nhóm phụ dựa trên tuổi, dự trữ buồng trứng và đáp ứng chu kỳ trước. Đồng thời, chương trình bày chi tiết con đường sinh tổng hợp androgen từ cholesterol qua protein StAR và enzym CYP11A1 (P450scc), sự chuyển hóa testosteron thành DHT nhờ enzym 5α-reductase và thành estradiol nhờ enzym aromatase, vai trò của androgen trong việc tăng sinh tế bào hạt, tăng thụ thể FSH và tính an toàn của testosteron bôi da liều thấp.

Bảng tóm tắt các androgen chính trong cơ thể được hệ thống hóa trong chương:

Androgen Mô sản xuất Chức năng chính
Testosteron Tinh hoàn, buồng trứng, thượng thận Điều hòa gonadotropin, sản xuất tinh trùng, nam hóa ống Wolff
Dihydrotestosteron (DHT) Mô ngoại vi Nam hóa cơ quan sinh dục ngoài và xoang niệu sinh dục, phát triển đặc tính sinh dục thứ phát
Dehydroepiandrosteron (DHEA) Tuyến thượng thận Tiền chất tổng hợp testosteron
Androstenedion Tuyến thượng thận, buồng trứng Tiền chất tổng hợp testosteron

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng tiến hành tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia – Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ 01/2018 đến 06/2020. Nội dung quy định rõ các tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân theo Bologna, các tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt nhằm tránh các yếu tố gây nhiễu liên quan đến bệnh lý toàn thân, phẫu thuật buồng trứng hay vô sinh do nam giới.

Chương trình bày chi tiết lưu đồ nghiên cứu từ khâu tiếp nhận 216 bệnh nhân, phân nhóm ngẫu nhiên 210 bệnh nhân vào 3 nhánh bằng phong bì niêm phong, quy trình kiểm soát việc dùng thuốc Androgel 1% liều 12,5 mg/ngày, kỹ thuật lấy thuốc bằng bơm tiêm 5 ml, cách bảo quản thuốc ở nhiệt độ ngăn mát tủ lạnh và quy định đổi gói thuốc sau mỗi 2 ngày sử dụng. Các biến số nghiên cứu được chuẩn hóa gồm:

  • Biến số nhân khẩu học và tiền sử: Tuổi, BMI, thời gian vô sinh, số chu kỳ TTTON trước đó.
  • Biến số nội tiết và siêu âm đầu chu kỳ: FSH, LH, E2, AMH, AFC.
  • Biến số kích thích buồng trứng: Liều FSH khởi đầu, tổng liều FSH, số ngày kích thích buồng trứng, nồng độ E2 ngày tiêm hCG.
  • Biến số phôi học và lâm sàng: Số noãn chọc hút, số noãn trưởng thành (MII), tỷ lệ thụ tinh (ICSI), số phôi tạo thành, số phôi chất lượng tốt, tỷ lệ chuyển phôi, tỷ lệ hCG dương tính, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ thai tiến triển.
  • Các quy định về đạo đức nghiên cứu y sinh học được phê duyệt và đảm bảo tính tự nguyện của đối tượng nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu của luận án được trình bày qua hệ thống các bảng và biểu đồ so sánh giữa ba nhóm nghiên cứu (Nhóm 1: chứng, n = 60; Nhóm 2: dùng testosteron 4 tuần, n = 62; Nhóm 3: dùng testosteron 6 tuần, n = 60), tập trung vào ba nội dung chính:

  1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu:

    • So sánh phân bố độ tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), thời gian vô sinh và số chu kỳ TTTON đã thực hiện trước đó giữa ba nhóm.
    • So sánh các chỉ số nội tiết cơ bản đầu chu kỳ kinh (FSH, LH, E2), nồng độ AMH và số lượng nang thứ cấp (AFC) nhằm xác nhận tính tương đồng giữa ba nhóm nghiên cứu trước can thiệp.

  2. Hiệu quả của việc bổ sung testosteron bôi da:

    • Đánh giá các chỉ số trong quá trình kích thích buồng trứng: Liều FSH khởi đầu, tổng liều FSH sử dụng và số ngày kích thích buồng trứng trung bình giữa ba nhóm.
    • Đánh giá kết quả thu hồi noãn và phôi học: Số lượng noãn chọc hút trung bình trên mỗi bệnh nhân, phân bố đặc điểm noãn (noãn MII, MI, GV), kết quả thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI, số phôi tạo thành trên mỗi bệnh nhân và tỷ lệ phôi chất lượng tốt.
    • Đánh giá kết quả lâm sàng: Tỷ lệ chu kỳ có chuyển phôi, tỷ lệ xét nghiệm hCG dương tính, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ thai tiến triển ở từng nhóm nghiên cứu.

  3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị:

    • Kết quả phân tích mô hình hồi quy tuyến tính đa biến nhằm xác định các yếu tố độc lập liên quan đến số lượng noãn thu được.
    • Kết quả các mô hình hồi quy logistic đa biến nhằm đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ hCG dương tính, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ thai tiến triển ở bệnh nhân đáp ứng kém.

Chương 4: Bàn luận

Chương Bàn luận phân tích sâu các phát hiện thu được từ kết quả nghiên cứu trong sự đối chiếu với y văn trong nước và quốc tế:

  • Đánh giá tính đồng nhất về đặc điểm lâm sàng và dự trữ buồng trứng của mẫu nghiên cứu, khẳng định sự phân nhóm ngẫu nhiên đảm bảo tính khách quan và kiểm soát được các yếu tố gây nhiễu cơ bản.
  • Phân tích cơ chế tác động của testosteron bôi da trong việc làm tăng độ nhạy của nang noãn với gonadotropin, từ đó lý giải các khác biệt về tổng liều FSH, thời gian kích thích và số lượng noãn thu được giữa nhóm chứng và các nhóm can thiệp.
  • Thảo luận về sự khác biệt hiệu quả giữa hai mốc thời gian can thiệp 4 tuần và 6 tuần; phân tích ảnh hưởng của thời gian dùng thuốc lên sự phát triển của đoàn hệ nang noãn từ giai đoạn tiền hốc và mối liên quan với kết quả tạo phôi, chất lượng phôi và tỷ lệ thai.
  • So sánh các chỉ số thu được với kết quả của các tác giả quốc tế (Kim 2011, Kim 2014, González-Comadran 2012, Saharkhiz 2018, Noventa 2019) và các tác giả trong nước (Đoàn Thị Hằng, Nguyễn Việt Hà).
  • Đánh giá giá trị của các mô hình hồi quy đa biến trong việc nhận diện các yếu tố tiên lượng kết quả kích thích buồng trứng và kết quả mang thai ở nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.
  • Trình bày cụ thể các điểm mạnh về thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tính chuẩn hóa của quy trình can thiệp và chỉ ra các hạn chế nội tại của đề tài.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã rút ra các kết luận khoa học và đóng góp mới cho chuyên ngành Sản phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản:

  • Đóng góp về mặt dữ liệu lâm sàng: Cung cấp bằng chứng thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên tại Việt Nam về việc so sánh hiệu quả của liệu pháp Androgel bôi da liều 12,5 mg/ngày theo hai khoảng thời gian 4 tuần và 6 tuần trước kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém theo tiêu chuẩn Bologna.
  • Đóng góp về thực hành điều trị: Xác lập quy trình bổ sung testosteron dạng gel bôi ngoài da với liều lượng, dụng cụ phân liều (bơm tiêm 5 ml lấy 1,25 ml) và phương pháp bảo quản thuốc trong ngăn mát tủ lạnh có tính khả thi cao, an toàn, không ghi nhận các tác dụng phụ nam hóa nghiêm trọng khi sử dụng ngắn hạn.
  • Đóng góp về mặt phân tích đa biến: Sử dụng các mô hình hồi quy tuyến tính và hồi quy logistic đa biến để làm rõ mối liên quan độc lập giữa việc bổ sung testosteron cùng các chỉ số dự trữ buồng trứng (AMH, AFC, tuổi) đối với số lượng noãn chọc hút được và tỷ lệ thành công của chu kỳ điều trị (hCG dương tính, thai lâm sàng, thai tiến triển).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi và thiết kế nghiên cứu được trình bày trong văn bản luận án, các hạn chế và định hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm:

  • Hạn chế của nghiên cứu:
    • Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản Quốc gia – Bệnh viện Phụ sản Trung ương, chưa mở rộng ra nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản khác.
    • Thiết kế nghiên cứu chỉ làm mù đối với người bệnh (bằng kỹ thuật bốc thăm phiếu niêm phong), các nhà nghiên cứu không bị làm mù trong quá trình theo dõi và điều trị.
    • Chỉ tiêu theo dõi chính tập trung vào số noãn chọc hút, kết quả phôi học và tỷ lệ thai lâm sàng/thai tiến triển, chưa theo dõi đầy đủ tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy sau chuyển toàn bộ phôi đông lạnh.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm khẳng định kết quả.
    • Theo dõi dài hạn kết cục thai kỳ đến tỷ lệ trẻ sinh sống và đánh giá sự phát triển của trẻ sinh ra từ các chu kỳ có sử dụng testosteron trước kích thích buồng trứng.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại các giá trị tham khảo chuyên môn:

  • Đối với bác sĩ lâm sàng hỗ trợ sinh sản và sản phụ khoa: Cung cấp phác đồ can thiệp cụ thể về liều lượng (12,5 mg/ngày), dạng dùng (Androgel bôi da bụng buổi tối) và thời gian can thiệp (4 tuần hoặc 6 tuần) nhằm cải thiện đáp ứng buồng trứng cho nhóm bệnh nhân tiên lượng kém theo tiêu chuẩn Bologna.
  • Đối với học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Cung cấp tài liệu tổng quan hệ thống về sinh lý học nang noãn, vai trò của androgen trong quá trình phát triển tế bào hạt buồng trứng, tiêu chuẩn Bologna, tiêu chuẩn POSEIDON, cùng phương pháp thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng và kỹ thuật phân tích hồi quy đa biến trong nghiên cứu y học sinh sản.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn nào được sử dụng để xác định bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém trong nghiên cứu này?
Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn đồng thuận Bologna (2011) của Hiệp hội Sinh sản người và Phôi học châu Âu (ESHRE). Bệnh nhân được chẩn đoán đáp ứng kém khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn: tuổi người phụ nữ ≥ 40 hoặc có bất kỳ nguy cơ nào khác; tiền sử đáp ứng kém (thu được ≤ 3 noãn với phác đồ kích thích buồng trứng tiêu chuẩn); hoặc có bất thường xét nghiệm dự trữ buồng trứng (AFC < 5–7 nang hoặc AMH < 0,5–1,1 ng/ml). Tiền sử có 2 chu kỳ đáp ứng kém (≤ 3 noãn) với kích thích buồng trứng liều tối đa cũng được đưa vào nghiên cứu.

2. Liều lượng và cách thức sử dụng Androgel bôi da được thực hiện như thế nào trong luận án?
Bệnh nhân sử dụng thuốc Androgel 1% 50mg (Besins Healthcare, Bỉ) với liều chỉ định 12,5 mg testosteron mỗi ngày (tương đương 1/4 gói thuốc, thể tích 1,25 ml gel). Bệnh nhân dùng bơm tiêm 5 ml hút toàn bộ 5 ml gel trong gói, bôi 1,25 ml vào vùng da bụng mỗi ngày một lần vào buổi tối trước khi đi ngủ và để khô tự nhiên. Bơm tiêm chứa thuốc dở được đậy kín nắp kim và bảo quản trong ngăn mát tủ lạnh, mỗi gói chỉ sử dụng trong 2 ngày liên tiếp.

3. Cơ chế sinh học nào giải thích cho việc bổ sung androgen trước khi kích thích buồng trứng?
Androgen đóng vai trò là tiền chất để tế bào hạt tổng hợp estrogen thông qua enzym aromatase dưới tác động của FSH (theo thuyết hai tế bào - hai gonadotropin). Ngoài ra, testosteron tác động qua thụ thể androgen (AR) làm tăng sinh tế bào hạt, giảm quá trình thoái hóa nang noãn, làm tăng số lượng nang tiền hốc và nang có hốc nhỏ, đồng thời làm tăng sự hiện diện của các thụ thể FSH tại tế bào hạt, từ đó nâng cao độ nhạy cảm của buồng trứng đối với thuốc kích thích FSH.

4. Thiết kế phân nhóm và cỡ mẫu phân tích thực tế của đề tài là bao nhiêu?
Nghiên cứu gồm 210 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm (70 bệnh nhân/nhóm). Cỡ mẫu phân tích thực tế sau khi trừ các trường hợp mất theo dõi và ngừng điều trị là: Nhóm 1 (nhóm chứng, không dùng testosteron) gồm 60 bệnh nhân; Nhóm 2 (dùng testosteron 4 tuần) gồm 62 bệnh nhân; Nhóm 3 (dùng testosteron 6 tuần) gồm 60 bệnh nhân.

5. Luận án ghi nhận các giá trị ngưỡng AMH và AFC nào để tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém?
Trong phần tổng quan, luận án nêu rõ giá trị ngưỡng AMH < 1,0 ng/ml có độ nhạy và độ đặc hiệu phù hợp nhất để dự đoán giảm dự trữ buồng trứng; nghiên cứu tại Việt Nam của Vương Thị Ngọc Lan đưa ra ngưỡng 1,25 ng/ml (độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 85%). Đối với AFC, ngưỡng dưới 5 đến 7 nang trên siêu âm đầu kỳ kinh có giá trị dự đoán đáp ứng kém, và ngưỡng AFC < 5 nang được khuyến nghị tham khảo cho phụ nữ Việt Nam.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Hoàng Quốc Huy là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu về việc ứng dụng liệu pháp bổ sung Androgel bôi da (testosteron 12,5 mg/ngày) trước chu kỳ kích thích buồng trứng có kiểm soát ở bệnh nhân đáp ứng kém theo tiêu chuẩn Bologna. Luận án đã làm rõ cơ sở lý thuyết nội tiết của androgen trên sự phát triển nang noãn, xây dựng quy trình can thiệp chuẩn hóa với hai mốc thời gian 4 tuần và 6 tuần so với nhóm chứng, đồng thời phân tích toàn diện các chỉ số kích thích buồng trứng, kết quả tạo phôi và kết quả thai thông qua các mô hình thống kê đa biến. Công trình cung cấp nguồn dữ liệu thực nghiệm và tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho thực hành lâm sàng và nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản tại Việt Nam.