Nghiên Cứu Giá Trị Chẩn Đoán Xơ Hóa Gan Kết Hợp Kỹ Thuật ARFI Và APRI Ở Bệnh Nhân Viêm Gan Mạn

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật arfi với apri ở các bệnh nhân viêm, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng

• Tác giả: Trần Thị Khánh Tường
• Người hướng dẫn: GS. Hoàng Trọng Thảng
• Trường học: Đại học Huế - Trường Đại học Y Dược
• Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI ở các bệnh nhân viêm gan mạn
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• Trang phụ bìa
• Lời cam đoan
• Danh mục các ký hiệu và các chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các hình vẽ, biểu đồ, sơ đồ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Viêm gan mạn
• 1.2. Cơ chế bệnh sinh
• 1.3. Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan
• 1.4. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan
• 1.5. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
• 1.5.1. Sinh thiết gan
• 1.5.2. Chỉ điểm sinh học
• 1.5.3. Chẩn đoán hình ảnh
• 1.6. Các phương pháp không xâm nhập sử dụng trong nghiên cứu
• 1.6.1. Kỹ thuật ghi hình xung lực xạ âm
• 1.7. Các nghiên cứu liên quan đến đề tài
• 2. Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Tính cỡ mẫu
• 2.2.3. Các biến số nghiên cứu
• 2.2.4. Các bước tiến hành
• 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. Chương 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu
• 3.1.1. Chỉ số khối cơ thể (BMI)
• 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.1.4. Sinh thiết gan
• 3.2. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan
• 3.2.1. Vận tốc sóng biến dạng
• 3.3. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan
• 3.3.1. Giá trị của APRI
• 3.3.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI
• 3.3.3. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI
• 4. Chương 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu
• 4.1.1. Chỉ số khối cơ thể (BMI)
• 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng
• 4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.1.4. Sinh thiết gan
• 4.2. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan
• 4.2.1. Vận tốc sóng biến dạng
• 4.3. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phương pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan
• 4.3.1. Giá trị của APRI
• 4.3.2. Giá trị của kỹ thuật ARFI
• 4.3.3. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• Phiếu thu thập số liệu
• Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu
• Một số hình ảnh minh họa
• Danh sách bệnh nhân

Tóm tắt

I. Tổng quan về xơ hóa gan và các phương pháp chẩn đoán

Xơ hóa gan là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào. Quá trình này diễn ra âm thầm và có thể tiến triển thành xơ gan nếu không được điều trị kịp thời. Viêm gan mạn là nguyên nhân chính dẫn đến xơ hóa gan, đặc biệt là các bệnh lý như viêm gan B, C, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), và viêm gan do rượu. Đánh giá mức độ xơ hóa gan rất quan trọng trong việc tiên lượng và điều trị bệnh. Hiện nay, sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xơ hóa gan, nhưng đây là phương pháp xâm lấn và có nhiều hạn chế. Do đó, các phương pháp không xâm lấn như kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi.

1.1. Cơ chế bệnh sinh của xơ hóa gan

Xơ hóa gan xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào. Tế bào sao gan đóng vai trò chính trong quá trình này. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa, tăng sản xuất cơ chất gian bào và giảm thoái hóa. Quá trình hoạt hóa gồm hai giai đoạn: khởi đầu và duy trì. Giai đoạn khởi đầu liên quan đến sự kích thích của các cytokine từ tế bào lân cận, trong khi giai đoạn duy trì phụ thuộc vào các tín hiệu autocrine. Hậu quả cuối cùng là sự tích tụ collagen và các protein nền, dẫn đến xơ hóa gan.

1.2. Phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan

Các phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan bao gồm sinh thiết gan, chỉ điểm sinh học, và chẩn đoán hình ảnh. Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng nhưng có nhiều hạn chế như tính xâm lấn và nguy cơ biến chứng. Chỉ điểm sinh học như APRI (Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index) là phương pháp đơn giản, không xâm lấn, có độ chính xác cao trong đánh giá xơ hóa gan. Kỹ thuật ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse Imaging) là phương pháp đo độ cứng gan không xâm lấn, nhanh chóng và có giá trị tương đương với các phương pháp đo độ đàn hồi khác.

II. Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng ARFI và APRI

Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá giá trị chẩn đoán của kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI trong việc xác định mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan mạn. Mục tiêu chính là xác định mối tương quan giữa vận tốc sóng biến dạng đo bằng ARFI và APRI với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại Metavir. Nghiên cứu cũng nhằm xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, và độ chính xác của hai phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa gan.

2.1. Kỹ thuật ARFI trong chẩn đoán xơ hóa gan

Kỹ thuật ARFI là phương pháp đo độ cứng gan không xâm lấn, sử dụng sóng siêu âm để đánh giá vận tốc sóng biến dạng (SWV). Nghiên cứu cho thấy ARFI có độ chính xác cao trong việc phân biệt các giai đoạn xơ hóa gan, đặc biệt là xơ hóa đáng kể và xơ gan. Giá trị ngưỡng của SWV được xác định cho từng giai đoạn xơ hóa gan, giúp cải thiện độ chính xác chẩn đoán. ARFI cũng có ưu điểm là nhanh chóng, không gây biến chứng và có thể lặp lại nhiều lần.

2.2. Chỉ số APRI trong chẩn đoán xơ hóa gan

Chỉ số APRI là phương pháp đơn giản, dựa trên tỷ lệ giữa AST và số lượng tiểu cầu. Nghiên cứu chỉ ra rằng APRI có độ chính xác tốt trong đánh giá xơ hóa gan, đặc biệt là xơ hóa đáng kể và xơ gan. Tuy nhiên, độ chính xác của APRI thấp hơn so với ARFI trong một số trường hợp. Kết hợp APRI với ARFI giúp cải thiện độ chính xác chẩn đoán, đặc biệt trong việc phân biệt các giai đoạn xơ hóa gan.

III. Kết quả và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu đã chứng minh rằng kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI có giá trị cao trong chẩn đoán xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan mạn. Kết hợp hai phương pháp này giúp cải thiện độ chính xác chẩn đoán, giảm nhu cầu sinh thiết gan. Nghiên cứu cũng cung cấp giá trị ngưỡng của vận tốc sóng biến dạng đo bằng ARFI cho các giai đoạn xơ hóa gan, giúp định hướng điều trị và theo dõi bệnh nhân.

3.1. Giá trị của kết hợp ARFI và APRI

Kết hợp kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI giúp tăng độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa gan. Phương pháp này đặc biệt hữu ích trong việc phân biệt các giai đoạn xơ hóa gan từ nhẹ đến nặng. Nghiên cứu chỉ ra rằng sự kết hợp này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với việc sử dụng riêng lẻ từng phương pháp. Điều này giúp giảm thiểu nhu cầu sinh thiết gan và cải thiện chất lượng chẩn đoán.

3.2. Ứng dụng thực tiễn trong lâm sàng

Nghiên cứu khuyến khích việc áp dụng kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI trong thực hành lâm sàng để đánh giá xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan mạn. Các phương pháp này không xâm lấn, chi phí thấp và có thể lặp lại nhiều lần, giúp theo dõi diễn tiến bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân viêm gan mạn do vi-rút, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, và bệnh gan do rượu.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tình trạng viêm gan mạn tính (VGM) do các nguyên nhân như vi-rút viêm gan B (HBV), vi-rút viêm gan C (HCV), rượu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD/NASH) đang có xu hướng gia tăng trên phạm vi toàn cầu cũng như tại khu vực Châu Á - Thái Bình Dương. Tại Việt Nam, tần suất lưu hành nhiễm HBV chiếm khoảng 16% – 20% và HCV khoảng 6,1%, cùng với sự gia tăng của các rối loạn chuyển hóa dẫn đến NAFLD. Quá trình viêm hoại tử mạn tính kéo dài sẽ thúc đẩy tích tụ cơ chất gian bào, hình thành xơ hóa gan (XHG) và tiến triển thành xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan. Đánh giá chính xác giai đoạn XHG là cơ sở then chốt để quyết định phác đồ điều trị, theo dõi diễn tiến và tiên lượng bệnh.

Sinh thiết gan được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán mô bệnh học và phân chia giai đoạn XHG. Tuy nhiên, đây là thủ thuật xâm nhập, tiềm ẩn nguy cơ biến chứng như đau (khoảng 25%), chảy máu (khoảng 0,3%), tử vong (0,11%) và sai số mẫu mô do kích thước bệnh phẩm chỉ đại diện cho khoảng 1/50.000 thể tích toàn bộ lá gan. Để khắc phục các hạn chế này, các phương pháp không xâm nhập đã được phát triển, bao gồm các chỉ điểm sinh học huyết thanh (như chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu - APRI) và các kỹ thuật đo độ đàn hồi gan qua hình ảnh (như kỹ thuật ghi hình xung lực xạ âm - ARFI). Mặc dù APRI và ARFI đã được khảo sát ở nhiều nghiên cứu đơn lẻ, việc kết hợp đồng thời hai kỹ thuật này và đối chiếu trực tiếp với kết quả mô bệnh học sinh thiết gan theo hệ thống Metavir ở bệnh nhân viêm gan mạn tại Việt Nam vẫn là một khoảng trống nghiên cứu cần được giải quyết.

Luận án xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Khảo sát vận tốc sóng biến dạng (SWV) đo bằng kỹ thuật ARFI và chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan mạn và mối tương quan với giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại giải phẫu bệnh Metavir.
2. Xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương (PPV), giá trị dự đoán âm (NPV) và độ chính xác của APRI, kỹ thuật ARFI và sự phối hợp hai phương pháp này trong chẩn đoán xơ hóa gan ở các bệnh nhân viêm gan mạn.

Đối tượng nghiên cứu gồm 119 bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan mạn do 4 nhóm nguyên nhân chính (HBV, HCV, rượu, NASH) có chỉ định sinh thiết gan, đến khám và điều trị tại khoa Tiêu hóa, Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh. Thời gian thu thập số liệu tiến cứu diễn ra từ ngày 01/12/2012 đến ngày 15/01/2015.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Văn bản luận án điểm lại hệ thống nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến các phương pháp đánh giá XHG:

Nghiên cứu quốc tế về kỹ thuật ARFI và các phương pháp đo độ đàn hồi gan: Kỹ thuật ARFI được giới thiệu bởi Kathryn Nightingale và cộng sự (2001), tích hợp trên hệ thống siêu âm Acuson S2000. Takahashi H. và cộng sự (2010) tại Nhật Bản ghi nhận diện tích dưới đường cong ROC (AUROC) của ARFI đạt 0,94 cho $\ge$F2; 0,94 cho $\ge$F3 và 0,96 cho F4. Palmeri L.M. và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 172 bệnh nhân NAFLD cho thấy ARFI có độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 90% trong phân biệt xơ hóa nhẹ với xơ hóa nặng. Sporea I. và cộng sự (2012) thực hiện nghiên cứu đa trung tâm tại 5 quốc gia trên 914 bệnh nhân viêm gan C, ghi nhận mối tương quan chặt giữa SWV và giai đoạn xơ hóa ($r = 0,654$, $p < 0,0001$) với AUROC lần lượt là 0,792 ($\ge$F2), 0,829 ($\ge$F3) và 0,842 (F4). Goertz R.S. và cộng sự (2013) trên 153 bệnh nhân xác định ngưỡng cắt SWV là 1,25 m/s cho $\ge$F2, 1,72 m/s cho $\ge$F3 và 1,75 m/s cho F4. Nghiên cứu phân tích tổng hợp của Bota và cộng sự (2013) trên 1.163 bệnh nhân so sánh ARFI và kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua (TE - Fibroscan) cho thấy độ chính xác tương đương nhưng tỷ lệ thất bại của TE cao gấp 3 lần ARFI (6,6% so với 2,1%, $p < 0,001$). Nierhoff J. và cộng sự (2013) tổng hợp 36 nghiên cứu ghi nhận AUROC của ARFI cho $\ge$F2, $\ge$F3, F4 lần lượt là 0,84; 0,89 và 0,91.

Nghiên cứu quốc tế về chỉ số APRI: Chỉ số APRI được Wai C.T. và cộng sự (2003) tại Đại học Ann Arbor đề xuất. Calès P. và cộng sự (2005) so sánh APRI với các chỉ điểm khác trên 383 bệnh nhân viêm gan mạn. Lieber C.S. và cộng sự (2006) trên 1.038 bệnh nhân gan do rượu cho thấy giá trị của APRI có phần hạn chế do rượu tác động trực tiếp làm tăng AST và giảm tiểu cầu độc lập với xơ hóa. Phân tích tổng hợp của Lin Z.H. và cộng sự (2011) gồm 40 nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan C mạn chỉ ra rằng với ngưỡng 0,7, APRI có độ nhạy 77%, độ đặc hiệu 72% trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể; với ngưỡng 1,0 đạt AUROC lần lượt là 0,77 ($\ge$F2), 0,80 ($\ge$F3) và 0,83 (F4). Yilmaz Y. và cộng sự (2011) ghi nhận APRI tương quan có ý nghĩa với giai đoạn xơ hóa ở bệnh nhân viêm gan C và NAFLD, nhưng không có ý nghĩa ở bệnh nhân viêm gan B. Nghiên cứu tổng quan của Chou R. và cộng sự (2013) khẳng định APRI có độ chính xác từ khá đến tốt, cao hơn tỷ số AST/ALT đơn thuần.

Nghiên cứu về phối hợp các phương pháp không xâm nhập: Castéra L. và cộng sự (2005) phối hợp Fibrotest với TE ghi nhận AUROC đạt 0,88 ($\ge$F2) và 0,95 ($\ge$F3, F4). Huwart L. và cộng sự (2008) kết hợp APRI với TE cho thấy AUROC tăng lên 0,849 ($\ge$F2), 0,936 ($\ge$F3) và 0,944 (F4). Crisan D. và cộng sự (2012) chứng minh phối hợp APRI hoặc FIB-4 với TE nâng độ đặc hiệu và PPV lên 100% trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể. Sporea I. và cộng sự (2011) phối hợp TE và ARFI làm tăng độ đặc hiệu lên 93,3% ($\ge$F2) và 94,4% (F4).

Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam: Các nghiên cứu về TE và ARFI trong nước gồm có Nguyễn Đức Toàn và cộng sự, Ngô Thị Thanh Quýt (2010), Ngô Anh Thế và cộng sự (2014) khảo sát Fibroscan; Trung tâm Y khoa Medic (2012) khảo sát 554 ca ARFI tương quan với TE ($r = 0,83$); Lê Trung Thi và cộng sự (2011) khảo sát 161 bệnh nhân tương quan ARFI với APRI ($r = 0,589$); Nguyễn Phước Bảo Quân và cộng sự (2012) khảo sát 160 bệnh nhân với 23 ca có sinh thiết gan ($R^2 = 0,5$). Về APRI và chỉ điểm sinh học, Nguyễn Phương và cộng sự (2010) khảo sát APRIm trên 47 ca có sinh thiết gan; Nguyễn Thị Phương và Nguyễn Thị Vân Hồng (2012) khảo sát Fibrotest trên 31 ca; Thái Thị Thùy Linh và cộng sự (2012) so sánh APRI với ARFI trên 45 bệnh nhân viêm gan B nhưng không đối chiếu sinh thiết.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình đầu tiên tại Việt Nam phối hợp kỹ thuật ARFI với chỉ số APRI và đối chiếu trực tiếp với kết quả giải phẫu bệnh sinh thiết gan trên một cỡ mẫu 119 bệnh nhân viêm gan mạn.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

• Cơ chế bệnh sinh xơ hóa gan: Xơ hóa gan là quá trình tích tụ mất cân bằng cơ chất gian bào trong khoảng Disse, xuất phát từ sự hoạt hóa tế bào sao dưới tác động của các yếu tố kích thích nội tiết cục bộ (paracrine) và tự tiết (autocrine) từ tế bào nội mạc xoang gan, tế bào Kupffer và tiểu cầu. Tế bào sao chuyển dạng kiểu hình sang nguyên bào sợi cơ, tăng sinh, co thắt, tăng tổng hợp collagen và ức chế thoái biến cơ chất.
• Hệ thống phân loại mô bệnh học Metavir: Đánh giá xơ hóa gan qua 5 giai đoạn: F0 (không xơ hóa), F1 (xơ hóa khoảng cửa), F2 (xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối), F3 (xơ hóa nhiều cầu nối/xơ hóa bắt cầu), F4 (xơ gan). Mức độ XHG quy ước gồm: xơ hóa nhẹ (F0, F1), xơ hóa đáng kể ($\ge$F2), xơ hóa nặng ($\ge$F3) và xơ gan (F4). Độ hoạt động viêm hoại tử chia thành A0 (không hoạt động), A1 (nhẹ), A2 (trung bình), A3 (nặng).
• Nguyên lý kỹ thuật ARFI: Sử dụng đầu dò siêu âm phát chùm xung đẩy có tần số truyền cố định 2,67 MHz trong thời gian ngắn (khoảng 0,3 giây) vào vùng khảo sát (ROI kích thước 10 x 5 mm) ở độ sâu định trước. Xung lực tạo ra sóng biến dạng lan truyền vuông góc với hướng xung đẩy. Tốc độ lan truyền sóng biến dạng (SWV, đơn vị m/s) tỷ lệ thuận với căn bậc hai của độ đàn hồi mô gan; mô càng xơ hóa và cứng thì vận tốc SWV càng cao.
• Công thức tính chỉ số APRI:

$$\text{APRI} = \frac{\frac{\text{AST (U/L)}}{\text{ULN}_{\text{AST}}}}{\text{Số lượng tiểu cầu } (10^9/\text{L})} \times 100$$

(Trong đó $\text{ULN}_{\text{AST}}$ là giới hạn bình thường trên của men AST tại phòng xét nghiệm).

Phương pháp	Loại hình	Thông số / Nguyên lý đo	Ưu điểm chính	Hạn chế chính
Sinh thiết gan	Xâm nhập	Mẫu mô nhuộm HE, PAS, Trichrome; đọc theo Metavir	Tiêu chuẩn vàng, đánh giá được viêm và nguyên nhân	Xâm nhập, đau, chảy máu, sai số mẫu mô nhỏ
APRI	Không xâm nhập (Sinh học)	Tỷ số AST trên giới hạn bình thường và số lượng tiểu cầu	Đơn giản, chi phí thấp, tính toán từ xét nghiệm thường quy	Độ nhạy trung bình ở F sớm; bị nhiễu do rượu, tán huyết
ARFI	Không xâm nhập (Hình ảnh)	Đo vận tốc sóng biến dạng (SWV, m/s) bằng xung lực xạ âm	Đo cùng lúc trên máy siêu âm B-mode, đo được khi có báng bụng	Vùng ROI cố định (10x5 mm), cần máy siêu âm chuyên dụng

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang phân tích, thu thập số liệu tiến cứu.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định viêm gan mạn bằng mô bệnh học (thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân ở khoảng cửa) do 1 hoặc kết hợp trong 4 nguyên nhân:
  1. Vi-rút viêm gan B: HBsAg (+) $> 6$ tháng và HBV DNA $> 2.000$ IU/mL.
  2. Vi-rút viêm gan C: anti-HCV (+) và HCV RNA (+).
  3. Rượu: Tiền sử uống rượu $> 30$ g/ngày, men GGT tăng cao với tỷ lệ GGT $>$ AST $>$ ALT, giải phẫu bệnh có thoái hóa nước, nhiễm mỡ và thâm nhiễm viêm tiểu thùy.
  4. NASH: Nhiễm mỡ gan $\ge 5%$, có thoái hóa nước phồng to tế bào gan trên mô bệnh học, uống rượu $< 20$ g/ngày, loại trừ các nguyên nhân khác.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân không đồng ý tham gia; xơ gan mất bù (có báng bụng, giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan hoặc suy tế bào gan nặng); đợt bùng phát cấp (ALT tăng $> 10$ lần ULN); có nguyên nhân bệnh gan khác; mẫu sinh thiết gan không đạt chuẩn ($< 6$ khoảng cửa hoặc chiều dài $< 1$ cm); bệnh nhân có bệnh lý gây giảm tiểu cầu ngoài gan, suy tim/sung huyết gan; đo ARFI thất bại ($< 60%$ số lần đo thành công hoặc khoảng phân vị IQR $> 30%$).
• Trang thiết bị và quy trình kỹ thuật:
  • Đo ARFI: Sử dụng hệ thống máy siêu âm Siemens Acuson S2000, đầu dò cong 4C1 tích hợp tính năng Virtual Touch Tissue Quantification (VTTQ). Đo SWV tại nhu mô gan phải qua khoang liên sườn, độ sâu 1-6 cm dưới bao gan, tránh các mạch máu lớn. Thực hiện tối thiểu 10 lần đo hợp lệ để lấy giá trị trung vị.
  • Xét nghiệm cận lâm sàng: Định lượng AST, ALT, GGT, tiểu cầu, bilan đông máu, lipid máu để tính chỉ số APRI.
  • Sinh thiết gan: Thực hiện dưới hướng dẫn của siêu âm bằng súng sinh thiết tự động Bard Magnum, kim sinh thiết chuyên dụng. Mẫu mô được cố định formalin, nhuộm HE, PAS và Trichrome, đọc kết quả mù đôi bởi bác sĩ giải phẫu bệnh theo thang điểm Metavir trên kính hiển vi Olympus BX51.
• Xử lý số liệu: Phân tích thống kê tính toán các giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị; kiểm định tương quan Spearman/Pearson; xây dựng đường cong ROC, xác định diện tích dưới đường cong (AUROC), điểm cắt tối ưu theo chỉ số Youden (J max), từ đó xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương (PPV), giá trị dự đoán âm (NPV) và độ chính xác của từng phương pháp cũng như khi phối hợp song song/nối tiếp.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Tác giả trình bày thực trạng gánh nặng bệnh lý viêm gan mạn tính tại Việt Nam và trên thế giới. Nêu rõ tính cấp thiết của việc tìm kiếm các phương thức chẩn đoán không xâm nhập có độ chính xác cao, chi phí hợp lý để thay thế sinh thiết gan trong thực hành lâm sàng. Xác định mục tiêu nghiên cứu và ý nghĩa khoa học, thực tiễn của đề tài trong việc đánh giá xơ hóa gan bằng ARFI, APRI và sự phối hợp của hai phương pháp.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng hợp cơ sở lý luận và các y văn liên quan gồm 5 nội dung chính:

• Định nghĩa, dịch tễ học, nguyên nhân và các bước chẩn đoán viêm gan mạn.
• Cơ chế sinh bệnh học của xơ hóa gan, vai trò của tế bào sao và các chất trung gian hóa học; phân loại các giai đoạn xơ hóa theo các thang điểm mô học, đặc biệt là thang điểm Metavir.
• Phân tích vai trò của đánh giá xơ hóa gan trong việc chỉ định thời điểm điều trị kháng vi-rút (HBV, HCV), thiết lập chế độ tầm soát ung thư gan và giãn tĩnh mạch thực quản, theo dõi đáp ứng điều trị.
• Tổng quan các phương pháp đánh giá XHG: kỹ thuật xâm nhập (sinh thiết gan qua các thời kỳ từ Ehrlich 1883, Menghini 1950 đến súng sinh thiết tự động dưới hướng dẫn siêu âm; các biến chứng và hạn chế) và các phương pháp không xâm nhập (chỉ điểm sinh học trực tiếp, gián tiếp; các kỹ thuật đo đàn hồi hình ảnh: RTE, TE, SSI, MRE, ARFI).
• Phân tích chi tiết nguyên lý vật lý, độ tin cậy, các yếu tố ảnh hưởng và giá trị chẩn đoán của ARFI và APRI, cũng như tổng hợp các công trình nghiên cứu phối hợp phương pháp trên thế giới và tại Việt Nam.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn 119 bệnh nhân viêm gan mạn và tiêu chuẩn loại trừ cụ thể. Mô tả thiết kế nghiên cứu cắt ngang phân tích tiến cứu. Quy định chi tiết các bước tiến hành:

• Đánh giá lâm sàng, chỉ số khối cơ thể (BMI), các xét nghiệm sinh hóa gan (AST, ALT, GGT, ALP, Bilirubin, Albumin), huyết học (tiểu cầu), bilan lipid và đông máu.
• Quy trình đo vận tốc sóng biến dạng bằng máy siêu âm Siemens Acuson S2000 với đầu dò 4C1.
• Kỹ thuật sinh thiết gan bằng súng Bard Magnum dưới hướng dẫn siêu âm và quy chuẩn xử lý tiêu bản mô học tại khoa Giải phẫu bệnh với kính hiển vi Olympus BX51.
• Công thức tính toán thống kê y sinh học, xác định cỡ mẫu, tiêu chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học được hội đồng đạo đức thông qua.

Chương 3: Kết quả

Chương kết quả thể hiện toàn bộ các số liệu khảo sát trên 119 bệnh nhân:

• Đặc điểm dân số nghiên cứu: Phân bố theo nhóm tuổi, giới tính, BMI, lý do khám bệnh, triệu chứng cơ năng, thực thể và các chỉ số xét nghiệm huyết học, sinh hóa, bilan lipid.
• Kết quả mô bệnh học sinh thiết gan: Tỷ lệ các mức độ hoạt động viêm hoại tử (A0 - A3) và phân bố các giai đoạn xơ hóa gan theo Metavir (F0, F1, F2, F3, F4) theo từng nhóm nguyên nhân bệnh gan.
• Vận tốc sóng biến dạng (SWV) và chỉ số APRI: Giá trị trung bình của SWV và APRI tương ứng với từng giai đoạn xơ hóa F0 đến F4. Phân tích mối tương quan giữa SWV với giai đoạn xơ hóa gan Metavir; tương quan giữa APRI với giai đoạn xơ hóa; tương quan giữa SWV và APRI.
• Giá trị chẩn đoán của các phương pháp: Xác định đường cong ROC, AUROC, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương, giá trị dự đoán âm và độ chính xác của APRI đơn độc, ARFI đơn độc và khi phối hợp hai phương pháp đối với các ngưỡng xơ hóa đáng kể ($\ge$F2), xơ hóa nặng ($\ge$F3) và xơ gan (F4).

Chương 4: Bàn luận

Tác giả phân tích, biện luận các kết quả đạt được và đối chiếu với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố nguy cơ của mẫu nghiên cứu.
• Đánh giá sự biến thiên của SWV đo bằng ARFI và chỉ số APRI theo mức độ xơ hóa mô bệnh học; phân tích các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả đo đàn hồi như tình trạng viêm hoại tử gan, men transaminase, chỉ số BMI.
• So sánh giá trị chẩn đoán (AUROC, độ nhạy, độ đặc hiệu, ngưỡng cắt tối ưu) của kỹ thuật ARFI và APRI trong luận án với các nghiên cứu của Sporea, Takahashi, Friedrich-Rust, Wai, Lin, Chou.
• Thảo luận về hiệu quả lâm sàng của việc phối hợp kỹ thuật ARFI với chỉ số APRI: sự cải thiện về độ chính xác, độ đặc hiệu và các giá trị dự đoán, khả năng giảm thiểu tỷ lệ chỉ định sinh thiết gan không cần thiết trong thực hành lâm sàng.

Kết luận và kiến nghị

Tóm tắt các phát hiện chính dựa trên hai mục tiêu nghiên cứu và đưa ra các đề xuất, kiến nghị ứng dụng phương pháp phối hợp ARFI và APRI vào quy trình khám chữa bệnh tại các cơ sở y tế.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về khoa học và thực tiễn

• Về mặt khoa học:

  • Luận án xác lập số liệu thực nghiệm về mối tương quan giữa vận tốc sóng biến dạng (SWV) đo bằng kỹ thuật ARFI và chỉ số hóa sinh APRI với các giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại mô bệnh học Metavir trên bệnh nhân viêm gan mạn tại Việt Nam.
  • Cung cấp các thông số giá trị chẩn đoán bao gồm diện tích dưới đường cong ROC (AUROC), điểm cắt tối ưu (cut-off value), độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương và giá trị dự đoán âm của kỹ thuật ARFI, chỉ số APRI và mô hình phối hợp hai phương pháp trong việc phân loại các mức độ: xơ hóa đáng kể ($\ge$F2), xơ hóa nặng ($\ge$F3) và xơ gan (F4).
  • Chứng minh trên số liệu thực chứng việc phối hợp một chỉ điểm sinh học gián tiếp đơn giản (APRI) với một kỹ thuật hình ảnh đo độ đàn hồi sóng biến dạng (ARFI) giúp nâng cao độ chính xác chẩn đoán so với áp dụng từng phương pháp đơn lẻ.

• Về mặt thực tiễn:

  • Cung cấp quy trình phối hợp hai kỹ thuật không xâm nhập, an toàn, không gây đau đớn hay biến chứng chảy máu, dễ thực hiện và chi phí thấp để đánh giá xơ hóa gan.
  • Hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng đưa ra quyết định chỉ định điều trị kháng vi-rút sớm và đúng thời điểm, phân tầng nguy cơ biến chứng và theo dõi đáp ứng điều trị xơ hóa gan qua các mốc thời gian.
  • Góp phần giảm thiểu tỷ lệ phải thực hiện thủ thuật sinh thiết gan xâm lấn ở những bệnh nhân viêm gan mạn có kết quả phối hợp ARFI và APRI đồng thuận, có thể triển khai áp dụng tại các bệnh viện tuyến tỉnh có trang bị máy siêu âm đàn hồi.

Kiến nghị của luận án

• Khuyến khích ứng dụng kết hợp kỹ thuật đo vận tốc sóng biến dạng ARFI và chỉ số APRI trong thực hành lâm sàng thường quy để đánh giá giai đoạn xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan mạn.
• Sử dụng phương pháp phối hợp này để theo dõi dọc diễn tiến xơ hóa gan và đánh giá sự thoái triển của tổn thương gan sau điều trị viêm gan vi-rút, bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu hoặc viêm gan do rượu.
• Tiếp tục mở rộng các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để chuẩn hóa các giá trị ngưỡng cho từng nhóm bệnh lý nguyên nhân riêng biệt.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế:

  • Đối tượng nghiên cứu được thu thập tại một trung tâm y tế (Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhân Dân 115) với cỡ mẫu 119 bệnh nhân bao gồm cả 4 nhóm nguyên nhân, do đó số lượng bệnh nhân trong từng phân nhóm nguyên nhân riêng lẻ (như nhóm do rượu hoặc NASH) chưa đủ lớn để xây dựng điểm cắt riêng biệt với độ mạnh thống kê tối đa cho từng phân nhóm.
  • Kỹ thuật ARFI có kích thước vùng khảo sát ROI cố định ($10 \times 5$ mm), nhỏ hơn so với thể tích khảo sát của một số kỹ thuật đo đàn hồi khác.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Tiến hành các nghiên cứu đa trung tâm theo dõi dọc tiến cứu trên từng nhóm nguyên nhân chuyên biệt (đặc biệt là viêm gan vi-rút B và NASH) để đánh giá sự biến đổi của SWV và APRI trước và sau các liệu trình điều trị đặc hiệu.
  • Khảo sát vai trò của sự phối hợp ARFI và APRI trong việc dự báo các biến chứng dài hạn của bệnh gan mạn như giãn tĩnh mạch thực quản và ung thư biểu mô tế bào gan.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo dành cho:

• Bác sĩ chuyên khoa Tiêu hóa - Gan mật: Tham khảo các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn xơ hóa gan không xâm nhập, ứng dụng chỉ số APRI và đo độ đàn hồi ARFI để đưa ra quyết định điều trị kháng vi-rút hoặc tầm soát biến chứng xơ gan.
• Bác sĩ Chẩn đoán hình ảnh: Tham khảo quy trình kỹ thuật chuẩn đo vận tốc sóng biến dạng qua ARFI bằng máy Siemens Acuson S2000, các yếu tố kỹ thuật cần kiểm soát và cách khắc phục sai số khi thực hiện đo độ cứng mô gan.
• Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh ngành Nội khoa, Truyền nhiễm, Giải phẫu bệnh: Tham khảo phương pháp luận thiết kế nghiên cứu đánh giá giá trị một nghiệm pháp chẩn đoán y học có đối chiếu tiêu chuẩn vàng mô bệnh học, kỹ thuật phân tích đường cong ROC và cách phối hợp các test chẩn đoán.

Câu hỏi thường gặp

1. Kỹ thuật ARFI hoạt động theo nguyên lý vật lý nào và có ưu điểm gì so với Fibroscan (TE)? Kỹ thuật ARFI sử dụng xung lực xạ âm tần số cố định 2,67 MHz phát ra từ đầu dò siêu âm quy ước trong khoảng 0,3 giây để tạo biến dạng mô tại vùng ROI ($10 \times 5$ mm), sau đó đo vận tốc truyền của sóng biến dạng vuông góc (SWV, m/s). Khác với Fibroscan (TE) dùng bộ rung cơ học bên ngoài, ARFI được tích hợp trực tiếp trên máy siêu âm B-mode, cho phép bác sĩ vừa quan sát hình thái học mô gan, vừa chọn vị trí đo tránh mạch máu lớn, đồng thời thực hiện được trên bệnh nhân có báng bụng hoặc khoang liên sườn hẹp với tỷ lệ thất bại kỹ thuật thấp hơn.

2. Công thức tính và ý nghĩa của chỉ số sinh học APRI trong luận án là gì? Chỉ số APRI được tính bằng công thức:

$$\text{APRI} = \frac{\frac{\text{AST (U/L)}}{\text{ULN}_{\text{AST}}}}{\text{Số lượng tiểu cầu } (10^9/\text{L})} \times 100$$

Chỉ số này phản ánh đồng thời hai hiện tượng bệnh sinh khi xơ hóa gan tiến triển: tổn thương tế bào gan làm tăng phóng thích men AST từ ty thể vào máu, kết hợp với tình trạng tăng áp tĩnh mạch cửa và giảm tổng hợp thrombopoietin làm giảm số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi.

3. Tiêu chuẩn vàng được sử dụng để đối chiếu đánh giá giá trị chẩn đoán trong luận án là gì? Tiêu chuẩn vàng là kết quả mô bệnh học từ mẫu sinh thiết gan qua da dưới hướng dẫn của siêu âm bằng súng sinh thiết tự động Bard Magnum. Mẫu sinh thiết đạt chuẩn phải có chiều dài $\ge 1$ cm và chứa từ 6 khoảng cửa trở lên, được nhuộm HE, PAS, Trichrome và đọc kết quả theo hệ thống tính điểm Metavir (F0 đến F4).

4. Đối tượng nghiên cứu của luận án bao gồm những nhóm bệnh nhân nào và tiêu chuẩn loại trừ chính là gì? Nghiên cứu thu thập 119 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị viêm gan mạn do 4 nhóm nguyên nhân: HBV, HCV, rượu và NASH có chỉ định sinh thiết gan tại Bệnh viện Nhân Dân 115. Tiêu chuẩn loại trừ chính bao gồm: xơ gan mất bù, đợt bùng phát cấp tính của viêm gan mạn (ALT $> 10$ lần ULN), có nguyên nhân bệnh gan khác, mẫu mô sinh thiết không đạt chuẩn, có bệnh lý gây giảm tiểu cầu ngoài gan, sung huyết gan do bệnh tim phổi hoặc đo ARFI không thành công.

5. Lợi ích chính của việc phối hợp kỹ thuật ARFI với chỉ số APRI là gì? Việc phối hợp kỹ thuật hình ảnh ARFI với chỉ số huyết thanh APRI giúp tận dụng ưu điểm bổ trợ giữa hai cơ chế đánh giá (đặc tính cơ học của mô gan và rối loạn hóa sinh máu), từ đó làm tăng độ chính xác, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán chẩn đoán các mức độ xơ hóa gan so với việc sử dụng từng phương pháp riêng lẻ, đồng thời giúp giảm thiểu nhu cầu phải thực hiện sinh thiết gan xâm lấn.

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Trần Thị Khánh Tường đã hoàn thành việc khảo sát và xác định giá trị chẩn đoán của kỹ thuật đo vận tốc sóng biến dạng ARFI và chỉ số sinh học APRI trên 119 bệnh nhân viêm gan mạn tính có đối chiếu mô bệnh học Metavir. Kết quả nghiên cứu chứng minh mối tương quan chặt chẽ giữa các thông số không xâm nhập với giai đoạn xơ hóa mô học, đồng thời khẳng định việc phối hợp ARFI và APRI mang lại độ chính xác chẩn đoán cao đối với xơ hóa gan đáng kể, xơ hóa nặng và xơ gan. Công trình cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm phục vụ việc ứng dụng các phương pháp chẩn đoán không xâm nhập, an toàn và hiệu quả vào thực hành lâm sàng bệnh lý tiêu hóa - gan mật tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ. 01 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Viêm gan mạn. Cơ chế bệnh sinh.

Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan. Các phƣơng pháp đánh giá xơ hóa gan. Sinh thiết gan.

Chỉ điểm sinh học. Chẩn đoán hình ảnh. Các phƣơng pháp không xâm nhập sử dụng trong nghiên cứu. Kỹ thuật ghi hình xung lực xạ âm.

Các nghiên cứu liên quan đến đề tài. 35 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tƣợng nghiên cứu. Tiêu chuẩn chọn bệnh.

Tiêu chuẩn loại trừ .2 Phƣơng pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Tính cỡ mẫu. Các biến số nghiên cứu.

Các bƣớc tiến hành. Phƣơng pháp xử lý số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu. 59 Chƣơng 3: KẾT QUẢ.

Đặc điểm của dân số nghiên cứu. Chỉ số khối cơ thể (BMI). Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng.

Sinh thiết gan. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tƣơng quan với giai đoạn xơ hóa gan. Vận tốc sóng biến dạng. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phƣơng pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan.

Giá trị của APRI. Giá trị của kỹ thuật ARFI. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI. 78 Chƣơng 4: BÀN LUẬN.

Đặc điểm của dân số nghiên cứu. Chỉ số khối cơ thể (BMI). Đặc điểm lâm sàng. Đặc điểm cận lâm sàng.

Sinh thiết gan. Vận tốc sóng biến dạng, APRI và mối tƣơng quan với giai đoạn xơ hóa gan. Vận tốc sóng biến dạng. Giá trị của APRI, kỹ thuật ARFI và phối hợp 2 phƣơng pháp trong chẩn đoán xơ hóa gan.

Giá trị của APRI. Giá trị của kỹ thuật ARFI. Giá trị của sự phối hợp kỹ thuật ARFI và APRI. 108 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.

112 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phiếu thu thập số liệu Phiếu thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu Một số hình ảnh minh họa Danh sách bệnh nhân CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT ĐLC : Độ lệch chuẩn ĐTĐ : Đái tháo đƣờng GPB : Giải phẫu bệnh KTC : Khoảng tin cậy RLMM : Rối loạn mỡ máu SA : Siêu âm TB : Trung bình VGM : Viêm gan mạn XG : Xơ gan XHG : Xơ hóa gan TIẾNG ANH ALP : Alkaline phosphatase ALT : Alanine aminotransferase APRI : The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index (Chỉ số tỉ số AST/ tiểu cầu) ARFI : Acoustic Radiation Force Impulse Imaging AST : Aspartate aminotransferase AUROC : Areas Under ROC Curves (Diện tích dƣới đƣờng cong ROC) BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) CT : Computed Tomography (Chụp cắt lớp điện toán ) GGT : Gamma-glutamyl transferase INR : International Normalized Ratio (Tỷ số bình thƣờng hóa quốc tế) MRE : Magnetic Resonance Elastography (Đo độ đàn hồi cộng hƣởng từ) MRI : Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hƣởng từ) NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (Bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu ) NASH : Non-Alcoholic Steatohepatitis (Viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu) NPV : Negative predictive value (Giá trị dự đoán âm) PPV : Positive Predictive Value (Giá trị dự đoán dƣơng) ROC : Receiver Operating Characteristic (Đƣờng cong ROC) ROI : Region Of Interest (Vùng khảo sát) RTE : Real-Time Elastography (Đo độ đàn hồi thời gian thực) SSI : Supersonic Shear wave Imaging (Ghi hình sóng biến dạng siêu thanh) SWE : Shear Wave Elastography (Đo độ đàn hồi sóng biến dạng) SWV : Shear Wave Velocity (Vận tốc sóng biến dạng) TE : Transient Elastography (Đo độ đàn hồi thoáng qua) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.