Đột Quỵ Thiếu Máu Não Tái Phát: Nghiên Cứu Về Hẹp Động Mạch Lớn Nội Sọ

Đột quỵ não là nguyên nhân gây tử vong và tàn tật hàng đầu trên thế giới. 192 trang · Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh · 2023.

• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Y Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Đột Quỵ Thiếu Máu Não Tái Phát Do Hẹp Động Mạch Lớn Nội Sọ
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. MỞ ĐẦU
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT-THUẬT NGỮ ANH VIỆT
• DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, HÌNH
• 2. ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO
• 2.1. Định nghĩa đột quỵ thiếu máu
• 2.2. Phân loại nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não theo cơ chế bệnh sinh
• 2.3. Cơ chế đột quỵ thiếu máu não
• 2.3.1. Cơ chế tắc mạch
• 2.3.2. Cơ chế huyết động
• 2.4. Chẩn đoán đột quỵ thiếu máu não với hình ảnh cộng hưởng từ và cộng hưởng từ mạch máu
• 2.4.1. Hình ảnh cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI)
• 2.4.2. Cộng hưởng từ khuếch tán (Diffusion Weighted Imaging - DWI)
• PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
• PHỤ LỤC 2: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
• PHỤ LỤC 3: QUYẾT ĐỊNH HỘI ĐỒNG Y ĐỨC
• PHỤ LỤC 4: DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH THAM GIA NGHIÊN CỨU
• PHỤ LỤC 5: PHÂN LOẠI NGUYÊN NHÂN ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO THEO TOAST
• PHỤ LỤC 6: THANG ĐIỂM RANKIN SỬA ĐỔI
• PHỤ LỤC 7: THANG ĐIỂM HÔN MÊ GLASGOW
• PHỤ LỤC 8: THANG ĐIỂM NIHS
• PHỤ LỤC 9: THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ MORISKY - 8

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Đột Quỵ Thiếu Máu Não Tái Phát 55 Ký Tự

Đột quỵ não là nguyên nhân gây tử vong và tàn tật hàng đầu trên thế giới. Năm 2019, toàn cầu ghi nhận 101.5 triệu người mắc đột quỵ, trong đó có 77.2 triệu ca đột quỵ thiếu máu não mới và hơn 3.3 triệu ca tử vong. Gánh nặng bệnh tật do đột quỵ ngày càng gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển như Việt Nam. Mục tiêu giảm tỷ lệ tử vong và tàn tật do đột quỵ là một thách thức lớn và cấp thiết. Hẹp động mạch nội sọ là một trong những nguyên nhân chính gây đột quỵ thiếu máu não. Tỷ lệ tái phát đột quỵ ở bệnh nhân hẹp động mạch dao động từ 4% đến 40% tùy theo nghiên cứu. Các nghiên cứu lớn như WASID và SAMMPRIS đã đánh giá các liệu pháp phòng ngừa đột quỵ thứ phát. Nghiên cứu của Cao Phi Phong (2012) tại Việt Nam cho thấy mối liên quan giữa đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp và NIHSS ≥ 9 với tiên lượng tử vong ở bệnh nhân hẹp động mạch lớn nội sọ. Nghiên cứu của Đinh Hữu Hùng (2014) ghi nhận tỷ lệ tái phát đột quỵ tích lũy sau 1 năm là 23.3%.

1.1. Định Nghĩa và Tầm Quan Trọng của Đột Quỵ Thiếu Máu Não

Đột quỵ thiếu máu não là tình trạng tế bào não chết do thiếu máu, gây ra các tổn thương thần kinh vĩnh viễn. Định nghĩa mới nhất hợp nhất các tiêu chuẩn lâm sàng và mô học, giúp thống nhất trong thực hành, nghiên cứu và đánh giá y tế công cộng. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa đột quỵ là một bệnh lý não khởi phát đột ngột với các triệu chứng thần kinh khu trú, tồn tại hơn 24 giờ hoặc gây tử vong trong vòng 24 giờ, loại trừ các nguyên nhân chấn thương hoặc nhiễm trùng. Chẩn đoán sớm đột quỵ thiếu máu não rất quan trọng để can thiệp kịp thời và giảm thiểu di chứng.

1.2. Xơ Vữa Hẹp Động Mạch Lớn Nội Sọ Nguyên Nhân và Cơ Chế

Xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ là một nguyên nhân quan trọng của đột quỵ thiếu máu não. Bệnh xảy ra khi các mảng xơ vữa tích tụ trong thành động mạch, gây hẹp lòng mạch và giảm lưu lượng máu đến não. Cơ chế chính gây đột quỵ trong trường hợp này là tắc mạch do huyết khối hình thành trên mảng xơ vữa hoặc thuyên tắc từ mảng xơ vữa đến các mạch máu nhỏ hơn. Tình trạng hẹp động mạch có thể không gây triệu chứng trong thời gian dài, nhưng khi lòng mạch hẹp đáng kể, nguy cơ đột quỵ sẽ tăng lên đáng kể.

II. Thách Thức Chẩn Đoán và Điều Trị Đột Quỵ Tái Phát 58 Ký Tự

Chẩn đoán đột quỵ thiếu máu não tái phát do hẹp động mạch nội sọ gặp nhiều thách thức. Các triệu chứng lâm sàng có thể không điển hình, đặc biệt ở những bệnh nhân đã từng bị đột quỵ trước đó. Chẩn đoán hình ảnh, như MRI não và CT scan não, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định vị trí và mức độ hẹp động mạch. Tuy nhiên, việc phân biệt giữa đột quỵ tái phát và các biến chứng khác sau đột quỵ (như phù não hoặc xuất huyết chuyển dạng) có thể khó khăn. Điều trị đột quỵ tái phát cũng phức tạp hơn so với đột quỵ lần đầu. Các phương pháp điều trị bao gồm sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu (như Aspirin và Clopidogrel), thuốc hạ huyết áp, thuốc hạ mỡ máu và can thiệp mạch máu não (như đặt stent động mạch nội sọ).

2.1. Các Phương Pháp Chẩn Đoán Hình Ảnh Đột Quỵ Thiếu Máu Não

MRI não là phương pháp chẩn đoán hình ảnh nhạy nhất để phát hiện đột quỵ thiếu máu não trong giai đoạn sớm. MRI có thể phát hiện các tổn thương nhỏ và đánh giá mức độ tổn thương não. CT scan não cũng là một phương pháp chẩn đoán hữu ích, đặc biệt trong việc loại trừ xuất huyết não. Siêu âm Doppler xuyên sọ có thể được sử dụng để đánh giá lưu lượng máu trong các động mạch nội sọ và phát hiện tình trạng hẹp động mạch. Angiography là phương pháp chẩn đoán xâm lấn, được sử dụng để xác định chính xác vị trí và mức độ hẹp động mạch.

2.2. Điều Trị Nội Khoa và Can Thiệp Mạch Máu Não

Điều trị nội khoa đột quỵ thiếu máu não bao gồm sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu để ngăn ngừa hình thành huyết khối và thuốc hạ huyết áp để kiểm soát huyết áp. Thuốc hạ mỡ máu (statin) cũng được sử dụng để giảm nguy cơ xơ vữa động mạch. Can thiệp mạch máu não, như đặt stent động mạch nội sọ, có thể được thực hiện để mở rộng lòng động mạch bị hẹp và cải thiện lưu lượng máu đến não. Quyết định lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào mức độ hẹp động mạch, vị trí hẹp và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.

III. Giải Pháp Phòng Ngừa Đột Quỵ Tái Phát Hiệu Quả 52 Ký Tự

Phòng ngừa đột quỵ tái phát là mục tiêu quan trọng trong điều trị đột quỵ. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm kiểm soát các yếu tố nguy cơ đột quỵ (như tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá và béo phì), sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc thuốc kháng đông, và thay đổi lối sống (như ăn uống lành mạnh, tập thể dục thường xuyên và giảm căng thẳng). Tuân thủ điều trị là yếu tố then chốt để phòng ngừa đột quỵ tái phát. Bệnh nhân cần được giáo dục về tầm quan trọng của việc dùng thuốc đúng liều và đúng thời gian, cũng như các biện pháp thay đổi lối sống.

3.1. Kiểm Soát Các Yếu Tố Nguy Cơ Đột Quỵ Thiếu Máu Não

Kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ là biện pháp quan trọng nhất để phòng ngừa đột quỵ tái phát. Điều này bao gồm kiểm soát huyết áp ở mức mục tiêu, kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường, điều trị rối loạn lipid máu bằng thuốc hạ mỡ máu, bỏ hút thuốc lá và duy trì cân nặng hợp lý. Bệnh nhân cần được tư vấn về chế độ ăn uống lành mạnh, giảm muối, giảm chất béo bão hòa và tăng cường rau xanh và trái cây.

3.2. Vai Trò của Thuốc Chống Kết Tập Tiểu Cầu và Kháng Đông

Thuốc chống kết tập tiểu cầu (như Aspirin và Clopidogrel) và thuốc kháng đông (như Warfarin và các thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới) đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa đột quỵ tái phát. Lựa chọn loại thuốc và liều lượng phụ thuộc vào nguyên nhân đột quỵ, các yếu tố nguy cơ và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện sớm các tác dụng phụ của thuốc, như chảy máu.

IV. Nghiên Cứu Mới Về Điều Trị Hẹp Động Mạch Nội Sọ 51 Ký Tự

Các nghiên cứu gần đây tập trung vào việc cải thiện hiệu quả điều trị hẹp động mạch nội sọ và giảm nguy cơ đột quỵ tái phát. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các loại stent động mạch nội sọ mới, có thiết kế cải tiến và khả năng tương thích sinh học tốt hơn. Các nghiên cứu khác tập trung vào việc phát triển các phương pháp điều trị đích, nhắm vào các cơ chế bệnh sinh cụ thể của xơ vữa động mạch. Ngoài ra, các nghiên cứu về phục hồi chức năng sau đột quỵ cũng đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

4.1. Đánh Giá Hiệu Quả của Stent Động Mạch Nội Sọ Thế Hệ Mới

Các stent động mạch nội sọ thế hệ mới được thiết kế để giảm nguy cơ tái hẹp động mạch và hình thành huyết khối trong stent. Các stent này thường được phủ một lớp thuốc chống tăng sinh tế bào, giúp ngăn ngừa sự phát triển quá mức của tế bào nội mạc và giảm nguy cơ tái hẹp. Các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả và an toàn của các stent này.

4.2. Điều Trị Đích và Phục Hồi Chức Năng Sau Đột Quỵ

Điều trị đích nhắm vào các cơ chế bệnh sinh cụ thể của xơ vữa động mạch, như viêm và oxy hóa. Các phương pháp điều trị này có thể bao gồm sử dụng các thuốc chống viêm, thuốc chống oxy hóa và các liệu pháp gen. Phục hồi chức năng sau đột quỵ đóng vai trò quan trọng trong việc giúp bệnh nhân phục hồi các chức năng vận động, ngôn ngữ và nhận thức bị mất do đột quỵ. Các chương trình phục hồi chức năng thường bao gồm vật lý trị liệu, ngôn ngữ trị liệu và hoạt động trị liệu.

V. Tiên Lượng và Chất Lượng Sống Sau Đột Quỵ 50 Ký Tự

Tiên lượng của bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não tái phát phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm mức độ nghiêm trọng của đột quỵ, vị trí tổn thương não, tuổi tác và các bệnh lý đi kèm. Tỷ lệ tái phát đột quỵ và tử vong vẫn còn cao, đặc biệt ở những bệnh nhân có hẹp động mạch nội sọ nặng. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đột quỵ có thể bị ảnh hưởng đáng kể do các di chứng thần kinh, như yếu liệt, rối loạn ngôn ngữ và rối loạn nhận thức. Các biện pháp phục hồi chức năng và hỗ trợ tâm lý có thể giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

5.1. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Tiên Lượng Đột Quỵ Tái Phát

Mức độ hẹp động mạch, vị trí hẹp, tuổi tác, các bệnh lý đi kèm (như tăng huyết áp, đái tháo đường và bệnh tim mạch) và tuân thủ điều trị là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng đột quỵ tái phát. Bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ và không tuân thủ điều trị có nguy cơ tái phát đột quỵ cao hơn.

5.2. Phục Hồi Chức Năng và Hỗ Trợ Tâm Lý Cho Bệnh Nhân

Phục hồi chức năng đóng vai trò quan trọng trong việc giúp bệnh nhân phục hồi các chức năng bị mất do đột quỵ. Các chương trình phục hồi chức năng cần được cá nhân hóa để đáp ứng nhu cầu cụ thể của từng bệnh nhân. Hỗ trợ tâm lý cũng rất quan trọng, vì đột quỵ có thể gây ra các vấn đề về tâm lý, như trầm cảm và lo âu.

VI. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai Về Đột Quỵ Não 45 Ký Tự

Các nghiên cứu trong tương lai cần tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học mới để dự đoán nguy cơ đột quỵ tái phát và phát triển các phương pháp điều trị đích hiệu quả hơn. Nghiên cứu về vai trò của di truyền và các yếu tố môi trường trong đột quỵ cũng rất quan trọng. Ngoài ra, cần có thêm các nghiên cứu về hiệu quả của các biện pháp phòng ngừa đột quỵ ở các nhóm dân số khác nhau.

6.1. Tìm Kiếm Các Dấu Ấn Sinh Học Dự Đoán Nguy Cơ Tái Phát

Các dấu ấn sinh học có thể giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ tái phát đột quỵ cao và cho phép can thiệp sớm. Các dấu ấn sinh học tiềm năng bao gồm các protein viêm, các yếu tố đông máu và các chất chỉ điểm tổn thương não.

6.2. Nghiên Cứu Về Di Truyền và Yếu Tố Môi Trường

Nghiên cứu về vai trò của di truyền và các yếu tố môi trường trong đột quỵ có thể giúp xác định các nhóm dân số có nguy cơ cao và phát triển các biện pháp phòng ngừa hiệu quả hơn. Các yếu tố môi trường cần được nghiên cứu bao gồm chế độ ăn uống, lối sống và tiếp xúc với các chất độc hại.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Võ Văn Tân, bảo vệ năm 2023 tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung nghiên cứu đề tài: "Đột quỵ thiếu máu não tái phát trên bệnh nhân hẹp động mạch não". Nghiên cứu được giới hạn chuyên biệt trên nhóm bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não có căn nguyên do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ.

Về tính cấp thiết, theo dữ liệu từ Báo cáo Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu (GBD 2019), đột quỵ não là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai sau bệnh động mạch vành và là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật nghiêm trọng ở người trưởng thành tại các quốc gia phát triển. Riêng trong năm 2019, toàn cầu ghi nhận 101,5 triệu người bị đột quỵ, 77,2 triệu trường hợp mới mắc đột quỵ thiếu máu não và hơn 3,3 triệu trường hợp tử vong. Gánh nặng bệnh tật tập trung chủ yếu ở các nước đang phát triển với tỷ lệ mắc chiếm 89% và tỷ lệ tử vong chiếm 86% toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của đột quỵ thiếu máu não, chiếm khoảng 50% nguyên nhân gây cơn thiếu máu não thoáng qua và đột quỵ thiếu máu não ở người châu Á, 1/3 ở người da đen, 15% ở người gốc Tây Ban Nha và 5–10% ở người da trắng. Nguy cơ biến cố đột quỵ thiếu máu não tái phát hàng năm ở bệnh nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ dao động từ 4% đến 40% tùy theo từng nghiên cứu.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tế: các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu đoàn hệ lớn trên thế giới về xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ (như WASID, SAMMPRIS) chủ yếu thực hiện ở các nước phát triển. Tại Việt Nam, số lượng công trình nghiên cứu về nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ còn rất hạn chế, đặc biệt là các dữ liệu theo dõi dọc trung hạn và dài hạn từ một năm trở lên.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án gồm hai nội dung chính:

1. Xác định tỷ suất tái phát tích lũy đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ trong vòng 30 ngày, 90 ngày và 1 năm.
2. Xác định các yếu tố liên quan độc lập với đột quỵ thiếu máu não tái phát do nguyên nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ tại thời điểm 1 năm.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp tính (nhập viện trong vòng 48 giờ đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng) có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ được xác định bằng hình ảnh học sọ não và mạch máu não.
• Phạm vi không gian: Khoa Nội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, Thành phố Hồ Chí Minh.
• Phạm vi thời gian: Thu nhận bệnh nhân nghiên cứu từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2017, tiến hành theo dõi dọc từng bệnh nhân tại các mốc 30 ngày, 90 ngày và 1 năm (hoàn thành tổng hợp và bảo vệ năm 2023).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu dịch tễ, cơ chế bệnh học và các thử nghiệm lâm sàng quốc tế cũng như trong nước liên quan đến đột quỵ thiếu máu não tái phát và xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ:

1. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng can thiệp và dịch tễ quốc tế:

   • Nghiên cứu WASID (Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study): Thu nhận 569 bệnh nhân sau cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ thiếu máu não có hẹp 50% - 99% động mạch lớn nội sọ, phân ngẫu nhiên dùng warfarin (INR mục tiêu 2–3) hoặc aspirin (1300 mg/ngày). Tỷ suất tái phát đột quỵ tại thời điểm 1 năm và 2 năm lần lượt là 11% và 13% ở nhóm warfarin; 12% và 15% ở nhóm aspirin. Tỷ suất tái phát sau 1 năm ở nhóm hẹp 50% - 69% là 7%, trong khi ở nhóm hẹp từ 70% trở lên là 18%. Bệnh nhân có huyết áp tâm thu > 140 mmHg tăng nguy cơ biến cố tim mạch, đột quỵ tái phát và tử vong do mạch máu với HR = 1,79 (KTC 95%: 1,27–2,52; p = 0,0009).
   • Nghiên cứu SAMMPRIS (Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis): Khảo sát bệnh nhân hẹp 70% - 99% động mạch lớn nội sọ có triệu chứng trong vòng 30 ngày. Ở nhóm điều trị nội khoa tích cực, tỷ suất đột quỵ và tử vong tại mốc 30 ngày là 5,8% và tại 1 năm là 12,2%. Đánh giá hoạt động thể chất theo thang điểm PACE cho thấy rèn luyện thể lực giúp giảm nguy cơ biến cố mạch máu với OR = 0,5 (KTC 95%: 0,4–0,7), bệnh nhân không vận động có nguy cơ biến cố cao gấp 5 lần. Chương trình điều chỉnh lối sống qua điện thoại giúp giảm đáng kể HbA1c (p = 0,04), huyết áp tâm thu (p = 0,006) và tăng HDL-C (p = 0,03).
   • Nghiên cứu của Ryglewicz và cộng sự (1997, Ba Lan): Theo dõi 209 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não lần đầu trong 1 năm; tỷ suất tái phát chung là 11,4%, trong đó nhóm xơ vữa động mạch lớn có tỷ suất tái phát cao nhất (16%), kế đến là lấp mạch từ tim (12,5%) và nhồi máu lỗ khuyết (4,4%). Tiền sử tăng huyết áp không điều trị làm tăng nguy cơ tái phát với RR = 1,7 (KTC 95%: 1,2–4,1; p < 0,05).
   • Nghiên cứu của Lovett và cộng sự (2004, Hoa Kỳ): Phân tích gộp trên 1.709 bệnh nhân; nhóm xơ vữa động mạch lớn chỉ chiếm 14% tổng số bệnh nhân nhưng chịu trách nhiệm cho 37% số ca tái phát trong 7 ngày đầu. Tỷ suất chênh tái phát của nhóm xơ vữa động mạch lớn tại các mốc 7 ngày, 30 ngày và 90 ngày lần lượt là OR = 3,3 (KTC 95%: 1,5–7,0), OR = 2,9 (KTC 95%: 1,7–4,9) và OR = 2,9 (KTC 95%: 1,9–4,5).
   • Nghiên cứu của Toyoda và cộng sự (2007, Nhật Bản): Khảo sát 8.034 bệnh nhân tại 54 bệnh viện; tỷ suất tái phát tích lũy trong 30 ngày là 4,9% (nhóm huyết khối xơ vữa là 6,6%). Các yếu tố làm tăng nguy cơ tái phát sớm gồm tăng huyết áp (OR = 1,34; KTC 95%: 1,07–1,69) và rung nhĩ (OR = 1,50; KTC 95%: 1,17–1,91). Trong phân nhóm xơ vữa huyết khối, đái tháo đường (OR = 1,48) và rung nhĩ (OR = 1,99) là các yếu tố dự báo tái phát độc lập.
   • Nghiên cứu của Kuwashiro và cộng sự (2012, Nhật Bản): Theo dõi 260 bệnh nhân trong 1 năm; tỷ suất tái phát tích lũy là 9,6%. Nồng độ HDL-C thấp (< 40 mg/dL) lúc nhập viện (OR = 2,73; KTC 95%: 1,01–7,38; p = 0,048) và tuổi cao (OR = 1,06; p = 0,035) liên quan độc lập với nguy cơ tái phát.
   • Nghiên cứu của Wang và cộng sự (2013, Trung Quốc): Theo dõi 11.560 bệnh nhân trong 1 năm; tỷ lệ tăng huyết áp là 72,7% và tỷ suất tái phát chung là 17,7%. Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ tái phát ở phân nhóm bệnh mạch máu nhỏ (OR = 1,52; KTC 95%: 1,03–2,31) nhưng không thấy mối liên quan rõ rệt ở phân nhóm xơ vữa động mạch lớn (OR = 0,99; KTC 95%: 0,81–1,21).
   • Nghiên cứu của Jingyu Zhang (2020, Trung Quốc): Theo dõi 218 bệnh nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ điều trị nội khoa trong 1 năm; tỷ suất tái phát là 19,2%. Tái phát ở hệ tuần hoàn sau cao hơn đáng kể so với tuần hoàn trước (25,5% so với 14,2%; p = 0,035; HR = 3,092; KTC 95%: 1,335–7,164; p = 0,0084).
   • Các nghiên cứu khác: Phân tích gộp của Mohan và cộng sự (2011) ghi nhận tỷ suất tái phát tích lũy 30 ngày là 3,1%, 5 năm là 26,4% và 10 năm là 39,2%. Nghiên cứu di truyền học ghi nhận biến thể p.R4810K trên gen RNF213 làm tăng nguy cơ xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ ở người Trung Quốc (OR = 5,59), Nhật Bản (OR = 10,71) và Hàn Quốc (OR = 28,52).

2. Các nghiên cứu trong nước:

   • Cao Phi Phong và cộng sự (2012) tại Bệnh viện Nhân Dân 115: Khảo sát 233 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trong 48 giờ đầu. Tỷ lệ hẹp ≥ 50% theo vị trí mạch máu nội sọ gồm: động mạch não giữa (47,1%), siphon động mạch cảnh trong (23,2%), động mạch thân nền (12,2%), động mạch não sau (6,8%), động mạch đốt sống (6,0%) và động mạch não trước (4,7%). Các yếu tố liên quan đến hẹp nặng gồm: hút thuốc lá (OR = 6,82; p < 0,001), tăng huyết áp (OR = 3,16; p = 0,04), tiền sử đột quỵ (OR = 2,63; p = 0,003), đái tháo đường (OR = 2,30; p = 0,002), rối loạn lipid máu (OR = 2,04; p = 0,02), điểm NIHSS ≥ 9 (OR = 12,60; p = 0,01). Sự kết hợp của 4 yếu tố (đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp, NIHSS ≥ 9) làm tăng nguy cơ tử vong từ 2 đến 12 lần.
   • Đinh Hữu Hùng và cộng sự (2014) tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Đắk Lắk: Nghiên cứu 405 bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp; tỷ suất tái phát tích lũy tại 30 ngày, 90 ngày, 6 tháng và 1 năm lần lượt là 6,0%, 11,9%, 16,1% và 23,3%. Các yếu tố liên quan độc lập gồm hẹp động mạch cảnh ≥ 70%, rung nhĩ, phân nhóm nguyên nhân TOAST, trình độ học vấn thấp, HDL-C thấp và tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não thoáng qua.

3. Vị trí của luận án: Luận án của tác giả Võ Văn Tân đặt trọng tâm trực tiếp vào phân nhóm bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ tại Việt Nam, sử dụng phương pháp đo lường chuẩn WASID trên chuỗi xung cộng hưởng từ mạch máu MRA TOF 3D, áp dụng định nghĩa tái phát sau 21 ngày và tiến hành phân tích sống còn bằng mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố nguy cơ độc lập tại các mốc 30 ngày, 90 ngày và 1 năm.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khái niệm sử dụng

• Định nghĩa đột quỵ thiếu máu não: Luận án tiếp cận theo định nghĩa cập nhật của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hội Tim mạch/Hội Đột quỵ Hoa Kỳ (AHA/ASA): tổn thương nhu mô não, tủy sống hoặc võng mạc do thiếu máu cục bộ kéo dài, biểu hiện bằng các triệu chứng thần kinh khu trú khởi phát đột ngột kéo dài ≥ 24 giờ hoặc có bằng chứng tổn thương nhồi máu mới trên chẩn đoán hình ảnh học sọ não.
• Phân loại nguyên nhân bệnh sinh theo TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment): Phân định 5 nhóm nguyên nhân: (1) Bệnh lý xơ vữa động mạch lớn, (2) Thuyên tắc từ tim, (3) Bệnh lý tắc mạch máu nhỏ (nhồi máu lỗ khuyết), (4) Nguyên nhân xác định khác (bóc tách động mạch, loạn sản cơ sợi...), và (5) Nguyên nhân không xác định. Luận án chọn đối tượng thuộc nhóm bệnh lý động mạch lớn nội sọ.
• Cơ chế bệnh sinh tổn thương:
  1. Cơ chế tắc mạch: Huyết khối hình thành tại chỗ trên mảng xơ vữa động mạch nội sọ hoặc thuyên tắc từ động mạch đến động mạch (artery-to-artery embolism).
  2. Cơ chế huyết động: Hẹp nặng hoặc tắc mạch làm suy giảm áp lực tưới máu đoạn xa, đặc biệt gây tổn thương nhồi máu tại các vùng ranh giới tưới máu (watershed/borderzone) giữa các động mạch não chính.
• Tiêu chuẩn định nghĩa đột quỵ tái phát: Được xác định theo tiêu chuẩn đồng thuận quốc tế (Coull và Rothwell, Hillen và cộng sự, Mohan và cộng sự): là biến cố đột quỵ xảy ra sau ngày thứ 21 kể từ khi khởi phát đột quỵ trước đó, ở bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn hoặc một phần, có biểu hiện nặng lên đột ngột của các khiếm khuyết thần kinh khu trú do nguyên nhân mạch máu mà không do nguyên nhân khác, có hình ảnh học cộng hưởng từ sọ não củng cố chẩn đoán.
• Thang điểm và tiêu chuẩn lượng giá lâm sàng:
  • Thang điểm đột quỵ Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIHSS) để đánh giá mức độ nặng khiếm khuyết thần kinh giai đoạn cấp.
  • Thang điểm hôn mê Glasgow (GCS).
  • Thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) đánh giá mức độ tàn tật khi xuất viện và trong quá trình theo dõi.
  • Thang điểm Morisky 8 mục (MMAS-8) đánh giá mức độ tuân thủ dùng thuốc điều trị dự phòng.
  • Hướng dẫn điều trị và kiểm soát huyết áp, lipid máu, đái tháo đường theo AHA/ASA, NCEP-ATP III và các thử nghiệm lâm sàng SPARCL, PROGRESS.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu (Prospective observational cohort study).
• Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp nhập viện điều trị tại khoa Nội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2017.
• Tiêu chuẩn chọn vào:
  • Bệnh nhân được chẩn đoán xác định đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp nhập viện trong vòng 48 giờ đầu.
  • Có bằng chứng tổn thương trên hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) nhu mô não: tăng tín hiệu trên chuỗi xung khuếch tán (DWI) và FLAIR, giảm tín hiệu trên bản đồ hệ số khuếch tán (ADC map).
  • Có tổn thương xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ trên chuỗi xung cộng hưởng từ mạch máu 3D Time-of-Flight (MRA TOF 3D).
  • Bệnh nhân hoặc người đại diện hợp pháp đồng ý ký bản chấp thuận tham gia nghiên cứu.
• Phương pháp đo lường mức độ hẹp theo tiêu chuẩn WASID: Áp dụng công thức đo lường chuẩn trên chuỗi xung MRA TOF 3D: $$% \text{ hẹp} = \left(1 - \frac{D_s}{D_n}\right) \times 100%$$ Trong đó:
  • $D_s$: Đường kính lòng mạch tại vị trí hẹp nhất.
  • $D_n$: Đường kính lòng mạch tại đoạn mạch bình thường ở đầu trung tâm (gần tim hơn).
  • Phân loại mức độ hẹp:
    • Hẹp nhẹ: $< 50%$
    • Hẹp vừa: $50% - 69%$
    • Hẹp nặng: $70% - 99%$
    • Tắc hoàn toàn: $100%$ (khi mất hoàn toàn tín hiệu dòng chảy trên MRA).
• Biến số nghiên cứu:
  • Biến số phụ thuộc: Biến cố đột quỵ thiếu máu não tái phát tại các mốc thời gian 30 ngày, 90 ngày và 1 năm.
  • Biến số độc lập:
    • Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng: Tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), huyết áp lúc nhập viện, điểm GCS, điểm NIHSS, điểm mRS lúc xuất viện.
    • Tiền sử và yếu tố nguy cơ mạch máu: Tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não thoáng qua.
    • Cận lâm sàng: Nồng độ glucose, HbA1c, cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C, triglycerid.
    • Đặc điểm tổn thương mạch máu: Vị trí động mạch hẹp (động mạch cảnh trong đoạn nội sọ, động mạch não giữa, động mạch não trước, động mạch não sau, động mạch thân nền, động mạch đốt sống), hệ tuần hoàn (trước hay sau), mức độ hẹp theo WASID.
    • Can thiệp điều trị: Điều trị tái thông giai đoạn cấp (tiêu sợi huyết, can thiệp lấy huyết khối), điều trị dự phòng thứ phát lúc xuất viện và trong quá trình theo dõi (chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép, statin, thuốc hạ huyết áp), điểm tuân thủ dùng thuốc Morisky-8.
• Phương pháp phân tích số liệu:
  • Sử dụng phương pháp phân tích sống còn (Survival analysis).
  • Phương pháp ước tính Kaplan-Meier (Kaplan-Meier estimator) dùng để tính tỷ suất tái phát tích lũy và vẽ biểu đồ sống còn không biến cố tái phát tại các mốc 30 ngày, 90 ngày và 1 năm.
  • Mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox (Cox proportional hazards models) đơn biến và đa biến nhằm tính tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio - HR) cùng khoảng tin cậy 95% (KTC 95%) để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với biến cố tái phát.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được thông qua và chấp thuận bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học theo quyết định của cơ sở đào tạo và bệnh viện nghiên cứu; thông tin người bệnh được bảo mật theo mã số.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này phân tích cơ sở lý thuyết bệnh học và thực trạng y văn thế giới và Việt Nam:

• Phân tích chi tiết cơ chế bệnh sinh của đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ theo hai nhánh chính: thuyên tắc từ động mạch đến động mạch do nứt vỡ mảng xơ vữa và suy giảm huyết động vùng ranh giới tưới máu.
• Trình bày vai trò của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh thần kinh không xâm lấn (MRI DWI/ADC/FLAIR/GRE, MRA TOF 3D, CTA, TCD) và tiêu chuẩn vàng DSA.
• Hệ thống hóa các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, béo phì, ít vận động, hút thuốc lá) và không thể thay đổi được (tuổi, giới tính, chủng tộc, biến thể gen RNF213).
• Tổng hợp các mốc tỷ suất tái phát sớm (trong vòng 30 ngày, 90 ngày) và lâu dài (1 năm, 5 năm, 10 năm) từ các nghiên cứu quốc tế (WASID, SAMMPRIS, Lovett, Toyoda, Kuwashiro, Wang, Zhang) và các nghiên cứu tại Việt Nam (Cao Phi Phong, Đinh Hữu Hùng).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu khoa học thực nghiệm:

• Trình bày thiết kế nghiên cứu đoàn hệ quan sát tiến cứu thực hiện tại Khoa Nội thần kinh Bệnh viện Nhân Dân Gia Định (giai đoạn thu nhận 2016–2017 và theo dõi đến 1 năm).
• Quy định cụ thể các tiêu chuẩn chọn bệnh (đột quỵ thiếu máu não cấp ≤ 48 giờ, xác nhận bằng MRI và có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ trên MRA TOF 3D) và tiêu chuẩn loại trừ.
• Quy chuẩn hóa kỹ thuật đo lường hẹp mạch máu nội sọ theo công thức WASID và phân chia 4 mức độ hẹp: nhẹ (< 50%), vừa (50% - 69%), nặng (70% - 99%), và tắc hoàn toàn (100%).
• Thiết lập quy trình theo dõi định kỳ đánh giá biến cố đột quỵ tái phát (xác định sau ngày thứ 21), tình trạng tuân thủ thuốc theo thang điểm Morisky 8 mục, mức độ hồi phục tàn tật theo thang điểm Rankin sửa đổi.
• Trình bày chi tiết chiến lược phân tích thống kê: phương pháp Kaplan-Meier và mô hình hồi quy Cox đơn biến, đa biến.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ thống kê:

• Phân bố dịch tễ học của mẫu nghiên cứu: tỷ lệ phân bố theo nhóm tuổi, giới tính, các yếu tố nguy cơ mạch máu nền tảng (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tiền sử đột quỵ).
• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng lúc nhập viện: phân bố điểm NIHSS, điểm GCS, các chỉ số sinh hóa máu (HbA1c, LDL-C, HDL-C, triglycerid).
• Đặc điểm hình ảnh học mạch máu: phân bố vị trí tổn thương hẹp động mạch nội sọ (động mạch não giữa, siphon động mạch cảnh trong, động mạch thân nền, động mạch não trước, động mạch não sau, động mạch đốt sống), tỷ lệ tổn thương hệ tuần hoàn trước so với hệ tuần hoàn sau, phân bố các mức độ hẹp theo WASID.
• Đặc điểm điều trị giai đoạn cấp và dự phòng thứ phát lúc xuất viện: tỷ lệ điều trị tái thông, tỷ lệ sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép (aspirin, clopidogrel), thuốc hạ lipid máu nhóm statin, thuốc hạ huyết áp.
• Tỷ suất tái phát tích lũy đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ tại các mốc thời gian theo dõi dọc: 30 ngày, 90 ngày và 1 năm (được ước tính theo phương pháp Kaplan-Meier).
• Kết quả phân tích các yếu tố liên quan đến đột quỵ tái phát:
  • Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến giữa nguy cơ tái phát với các nhóm biến số nhân trắc học, yếu tố nguy cơ mạch máu, triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa (NIHSS, HbA1c, LDL-C), mức độ hẹp động mạch nội sọ, điều trị tái thông, điểm Rankin sửa đổi và mức độ tuân thủ điều trị theo thang điểm Morisky.
  • Kết quả phân tích hồi quy Cox đa biến nhằm xác định các yếu tố tiên lượng liên quan độc lập với nguy cơ tái phát tại thời điểm 1 năm.

Chương 4: Bàn luận

Chương này đối chiếu, phân tích chuyên sâu các kết quả nghiên cứu của luận án với các công trình y văn trong và ngoài nước:

• Phân tích và so sánh tỷ suất tái phát tích lũy tại các mốc 30 ngày, 90 ngày và 1 năm của luận án với các thử nghiệm lâm sàng quốc tế (WASID, SAMMPRIS, Jingyu Zhang) và các nghiên cứu tại Việt Nam (Đinh Hữu Hùng, Cao Phi Phong).
• Thảo luận cơ chế tác động của các yếu tố nguy cơ độc lập được xác định từ mô hình hồi quy Cox đa biến đối với biến cố tái phát: vai trò của mức độ hẹp nặng động mạch nội sọ (≥ 70%), vị trí mạch máu hẹp (tuần hoàn trước so với tuần hoàn sau), mức độ kiểm soát huyết áp tâm thu, kiểm soát nồng độ LDL-C mục tiêu và mức HbA1c.
• Bàn luận về vai trò của việc tuân thủ phác đồ điều trị dự phòng thứ phát (thuốc chống kết tập tiểu cầu, statin liều cao, thuốc hạ áp) theo thang điểm Morisky-8 đối với việc làm giảm tỷ suất tái phát.
• Tổng kết những đóng góp mới về mặt khoa học lý luận, thực tiễn lâm sàng và phân tích các hạn chế còn tồn tại của đề tài.

---

Bảng tổng hợp các dữ liệu nghiên cứu đối chiếu trong luận án

Nghiên cứu / Thử nghiệm	Cỡ mẫu (n)	Quần thể / Đặc điểm đối tượng	Tỷ suất tái phát ghi nhận	Các yếu tố liên quan độc lập chính
WASID (Quốc tế)	569	Hẹp ĐM lớn nội sọ 50% - 99%	1 năm: 11% (Warfarin), 12% (Aspirin); 2 năm: 13% vs 15%	Hẹp ≥ 70% (tái phát 18%/năm so với 7% ở hẹp 50-69%); HATT > 140 mmHg (HR = 1,79; p = 0,0009)
SAMMPRIS (Quốc tế)	451	Hẹp ĐM lớn nội sọ 70% - 99% (Nhóm nội khoa tích cực)	30 ngày: 5,8%; 1 năm: 12,2%	Rèn luyện thể lực PACE (OR = 0,5); lối sống qua điện thoại giúp giảm HATT, HbA1c, tăng HDL-C
Lovett và cs (2004)	1.709	Đột quỵ thiếu máu não (Phân tích gộp 4 nghiên cứu tại Mỹ)	Chiếm 37% tổng số tái phát trong 7 ngày đầu	Nhóm xơ vữa ĐM lớn có nguy cơ tái phát cao nhất tại 7, 30, 90 ngày (OR lần lượt là 3,3; 2,9; 2,9)
Toyoda và cs (2007)	8.034	Đột quỵ thiếu máu não cấp tại 54 BV (Nhật Bản)	30 ngày: 4,9% (nhóm huyết khối xơ vữa là 6,6%)	THA (OR = 1,34), Rung nhĩ (OR = 1,50); ĐTĐ trong nhóm xơ vữa huyết khối (OR = 1,48)
Kuwashiro và cs (2012)	260	Đột quỵ thiếu máu não cấp (Nhật Bản)	1 năm tích lũy: 9,6%	HDL-C < 40 mg/dL (OR = 2,73; p = 0,048), Tuổi cao (OR = 1,06; p = 0,035)
Wang và cs (2013)	11.560	Đột quỵ thiếu máu não cấp (Trung Quốc)	1 năm tích lũy: 17,7%	THA liên quan tái phát ở phân nhóm mạch máu nhỏ (OR = 1,52); không rõ rệt ở xơ vữa ĐM lớn (OR = 0,99)
Jingyu Zhang (2020)	218	Hẹp ĐM lớn nội sọ điều trị nội khoa (Trung Quốc)	1 năm: 19,2%	Hẹp tuần hoàn sau có tỷ suất tái phát cao hơn tuần hoàn trước (25,5% vs 14,2%; HR = 3,092; p = 0,0084)
Cao Phi Phong và cs (2012)	233	Đột quỵ thiếu máu não cấp trong 48 giờ đầu (BV 115)	Tỷ lệ hẹp ĐM nội sọ ≥ 50%: MCA 47,1%, Siphon 23,2%	THA (OR = 3,16), ĐTĐ (OR = 2,30), Hút thuốc (OR = 6,82), Rối loạn lipid (OR = 2,04), NIHSS ≥ 9 (OR = 12,60)
Đinh Hữu Hùng và cs (2014)	405	Đột quỵ thiếu máu não cấp (BVĐK Đắk Lắk)	30 ngày: 6,0%; 90 ngày: 11,9%; 6 tháng: 16,1%; 1 năm: 23,3%	Hẹp ĐM cảnh ≥ 70%, Rung nhĩ, Phân nhóm TOAST, Học vấn thấp, HDL-C thấp, Tiền sử đột quỵ/TIA

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

1. Luận án đã thiết lập được bộ dữ liệu tiến cứu có hệ thống về tỷ suất tái phát tích lũy theo phương pháp phân tích sống còn Kaplan-Meier tại các mốc 30 ngày, 90 ngày và 1 năm trên quần thể bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não do căn nguyên xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ tại Việt Nam.
2. Áp dụng chuẩn mực phương pháp đo lường hẹp động mạch nội sọ WASID trên hình ảnh cộng hưởng từ mạch máu MRA TOF 3D kết hợp với tiêu chuẩn phân loại bệnh sinh TOAST, chứng minh tính khả thi và độ tin cậy của việc lượng giá tổn thương mạch máu nội sọ trong thực hành lâm sàng thần kinh.
3. Luận án sử dụng mô hình hồi quy nguy cơ tỷ lệ Cox đơn biến và đa biến, chỉ rõ các yếu tố liên quan độc lập làm tăng nguy cơ đột quỵ tái phát trong vòng 1 năm ở bệnh nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ, bao gồm mức độ hẹp động mạch, vị trí tuần hoàn mạch máu, các chỉ số kiểm soát biến dưỡng/huyết áp và mức độ tuân thủ điều trị thuốc theo thang điểm Morisky.

Những đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng và kiến nghị

1. Cung cấp cơ sở khoa học giúp các bác sĩ lâm sàng phân tầng nguy cơ tái phát sớm và trung hạn ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não có xơ vữa động mạch nội sọ ngay từ giai đoạn nằm viện cấp tính.
2. Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chỉ định chụp MRA sọ não thường quy trong 48 giờ đầu để phát hiện và đo lường chính xác mức độ hẹp động mạch lớn nội sọ theo công thức WASID.
3. Khẳng định vai trò của việc kiểm soát tích cực và toàn diện các yếu tố nguy cơ mạch máu: duy trì huyết áp tâm thu < 140 mmHg, kiểm soát đường huyết (HbA1c ≤ 7%), hạ lipid máu tích cực với statin liều cao để đạt LDL-C mục tiêu (< 70 mg/dL).
4. Đề xuất tăng cường tư vấn, giáo dục sức khỏe và theo dõi định kỳ sự tuân thủ điều trị dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu và thuốc tim mạch (sử dụng công cụ đánh giá như thang điểm Morisky 8 mục) nhằm giảm thiểu tỷ lệ tái phát và tử vong.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm (Khoa Nội thần kinh, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định), do đó tính đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân đột quỵ tại các vùng miền khác nhau có thể còn những giới hạn nhất định.
• Cỡ mẫu nghiên cứu chỉ giới hạn trong nhóm bệnh nhân nhập viện trong vòng 48 giờ đầu sau khởi phát, chưa bao gồm nhóm bệnh nhân nhập viện muộn hoặc các trường hợp hẹp động mạch lớn nội sọ không có triệu chứng trong cộng đồng.
• Kỹ thuật khảo sát mạch máu chủ yếu dựa trên chụp cộng hưởng từ mạch máu không xâm lấn MRA TOF 3D; chưa thực hiện chụp mạch máu não kỹ thuật số xóa nền (DSA) trên tất cả các đối tượng nghiên cứu do DSA là kỹ thuật xâm lấn có nguy cơ tai biến.
• Thời gian theo dõi dọc dừng lại ở mốc 1 năm; chưa có dữ liệu theo dõi dài hạn hơn (3 năm, 5 năm hoặc 10 năm) để đánh giá toàn diện diễn tiến tái phát muộn và sự tiến triển của mảng xơ vữa động mạch nội sọ.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Mở rộng nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn tại nhiều bệnh viện chuyên khoa trên toàn quốc.
• Kéo dài thời gian theo dõi dọc từ 3 đến 5 năm nhằm xác định chính xác tỷ suất tái phát dài hạn và tỷ lệ tử vong tích lũy.
• Nghiên cứu sâu hơn về mối liên quan giữa các dấu ấn sinh học phân tử, chuyển hóa (như tỷ lệ apo-B/apo-AI, nồng độ adipocytokine) và các biến thể di truyền (như biến thể gen RNF213 p.R4810K) với mức độ tiến triển của xơ vữa hẹp động mạch nội sọ ở người Việt Nam.
• Đánh giá hiệu quả của các can thiệp điều chỉnh lối sống có cấu trúc (như chương trình tư vấn qua điện thoại, thang rèn luyện thể lực PACE) kết hợp với các phác đồ điều trị nội khoa tối ưu trong việc giảm tỷ suất tái phát.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao đối với:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội thần kinh, Đột quỵ và Tim mạch can thiệp: Tham khảo các dữ liệu lâm sàng, quy trình chẩn đoán mức độ hẹp động mạch nội sọ theo tiêu chuẩn WASID trên phim MRA TOF 3D, cùng các hướng dẫn điều trị dự phòng thứ phát tối ưu hóa theo AHA/ASA.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa: Cung cấp mô hình phương pháp luận hoàn chỉnh về thiết kế nghiên cứu đoàn hệ quan sát tiến cứu, kỹ thuật thu thập biến số, cách ứng dụng thang điểm lâm sàng (NIHSS, mRS, GCS, Morisky-8) và phương pháp phân tích sống còn nâng cao (ước tính Kaplan-Meier, mô hình hồi quy rủi ro tỷ lệ Cox).
• Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách phòng chống bệnh không lây nhiễm: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về gánh nặng tái phát đột quỵ do bệnh lý động mạch lớn nội sọ, hỗ trợ xây dựng chiến lược quản lý bệnh nhân đột quỵ mạn tính và chương trình can thiệp tuân thủ điều trị tại cộng đồng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án định nghĩa biến cố đột quỵ tái phát theo tiêu chuẩn nào và mốc thời gian là bao nhiêu ngày?
Luận án áp dụng định nghĩa đồng thuận của các tác giả quốc tế (Coull và Rothwell, Hillen và cộng sự, Mohan và cộng sự). Đột quỵ tái phát được xác định khi có sự xuất hiện hoặc nặng lên đột ngột của các triệu chứng thần kinh khu trú đang ổn định trước đó, xảy ra sau ngày thứ 21 kể từ khi khởi phát đột quỵ lần trước, có nguồn gốc mạch máu (loại trừ các nguyên nhân khác) và được củng cố bằng hình ảnh học cộng hưởng từ sọ não.

2. Phương pháp WASID được áp dụng như thế nào để xác định tỷ lệ và mức độ hẹp động mạch nội sọ trong nghiên cứu?
Tỷ lệ phần trăm hẹp động mạch nội sọ được đo lường trên chuỗi xung MRA TOF 3D theo công thức: % hẹp = (1 - Ds / Dn) x 100%, trong đó $D_s$ là đường kính đoạn hẹp nhất và $D_n$ là đường kính đoạn mạch bình thường ở đầu trung tâm. Mức độ hẹp được phân thành 4 mức: Hẹp nhẹ (< 50%), Hẹp vừa (50% - 69%), Hẹp nặng (70% - 99%) và Tắc hoàn toàn (100% khi mất tín hiệu dòng chảy).

3. Tỷ suất tái phát ở bệnh nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ trong các thử nghiệm lớn quốc tế (WASID, SAMMPRIS) được ghi nhận là bao nhiêu?
Trong nghiên cứu WASID (hẹp 50% - 99%), tỷ suất tái phát đột quỵ tại thời điểm 1 năm là 11% ở nhóm dùng warfarin và 12% ở nhóm dùng aspirin; riêng nhóm hẹp ≥ 70% có tỷ suất tái phát trong 1 năm lên tới 18%. Trong nghiên cứu SAMMPRIS (hẹp 70% - 99%), ở nhóm điều trị nội khoa tích cực, tỷ suất đột quỵ tái phát và tử vong tại thời điểm 30 ngày là 5,8% và tại thời điểm 1 năm là 12,2%.

4. Cơ chế bệnh sinh chính gây đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ gồm những gì?
Có hai cơ chế bệnh sinh chính: (1) Cơ chế tắc mạch do hình thành huyết khối tại chỗ trên bề mặt mảng vữa xơ hoặc thuyên tắc từ động mạch đến động mạch (mảnh vỡ xơ vữa/huyết khối di chuyển làm tắc các nhánh mạch xa); (2) Cơ chế huyết động do hẹp nặng làm giảm lưu lượng máu tưới qua vị trí tổn thương, gây thiếu máu não cục bộ tại các vùng ranh giới phân bố mạch máu (watershed infarcts).

5. Những thang điểm lâm sàng và cận lâm sàng nào được sử dụng xuyên suốt trong luận án?
Luận án sử dụng: Thang điểm NIHSS (đánh giá mức độ nặng đột quỵ cấp), Thang điểm GCS (đánh giá tri giác), Thang điểm Rankin sửa đổi - mRS (đánh giá mức độ tàn tật/kết cục chức năng), Thang điểm Morisky 8 mục - MMAS-8 (đánh giá mức độ tuân thủ dùng thuốc), Phân loại nguyên nhân TOAST, tiêu chuẩn WASID đo hẹp mạch trên MRA, cùng các chỉ số cận lâm sàng sinh hóa (HbA1c, LDL-C, HDL-C, triglycerid).

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Võ Văn Tân là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu, được thiết kế theo phương pháp đoàn hệ quan sát tiến cứu nhằm khảo sát biến cố đột quỵ thiếu máu não tái phát trên nhóm bệnh nhân có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ tại Bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Bằng việc ứng dụng phương pháp đo lường hẹp mạch WASID trên MRA TOF 3D, định nghĩa tái phát sau 21 ngày và kỹ thuật phân tích sống còn Kaplan-Meier cùng mô hình hồi quy Cox, luận án đã lượng hóa tỷ suất tái phát tích lũy tại các thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 1 năm và xác định các yếu tố nguy cơ liên quan độc lập. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở thực tiễn có giá trị trong việc phân tầng tiên lượng, tối ưu hóa các biện pháp điều trị dự phòng thứ phát và nâng cao mức độ tuân thủ điều trị nhằm giảm thiểu gánh nặng tàn tật, tử vong cho người bệnh đột quỵ tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Đột quỵ não được xem là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai sau bệnh động mạch vành và là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật nghiêm trọng ở người trưởng thành tại các nước phát triển 1. Trong năm 2019, toàn cầu có 101,5 triệu người đột quỵ, 77,2 triệu trường hợp mới mắc đột quỵ thiếu máu não và hơn 3,3 triệu trường hợp tử vong 1. Gánh nặng do đột quỵ não liên tục gia tăng, tập trung chủ yếu ở các nước đang phát triển với tỷ lệ mắc 89% và tỷ lệ tử vong chiếm 86% trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam 2. Trong khi đó, ở các nước phát triển, hậu quả do đột quỵ não có xu hướng không thay đổi hoặc giảm đi 1.

Vì vậy, mục tiêu làm giảm tỷ lệ tử vong, tàn tật do đột quỵ não luôn mang tính thời sự cao và thách thức lớn. Hẹp động mạch não nội sọ hay xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ là một trong những nguyên nhân của đột quỵ thiếu máu. Bệnh chiếm phần lớn dân số trên thế giới, xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ là cơ chế đột quỵ phổ biến nhất hiện nay 3,4. Liên quan đến tỷ lệ lưu hành mắc xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ không triệu chứng và có triệu chứng trong dân số nói chung, thông tin vẫn còn hạn chế.

Nguy cơ hàng năm của các biến cố đột quỵ thiếu máu não tái phát ở bệnh nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ thay đổi từ 4% đến 40% theo các nghiên cứu khác nhau 5,6. Cho đến nay, chỉ có một vài nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm lớn đánh giá các liệu pháp phòng ngừa đột quỵ thứ phát được tiến hành, điển hình hai thử nghiệm chính là nghiên cứu WASID và nghiên cứu SAMMPRIS. Trong nghiên cứu WASID, 569 bệnh nhân sau cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ thiếu máu não có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ từ 50% đến 99%, được chỉ định ngẫu nhiên dùng aspirin 1300 mg hoặc warfarin (với INR mục tiêu từ 2 đến 3). Tỷ suất đột quỵ tái phát thời điểm 1 và 2 năm lần lượt là 2 11% và 13% ở nhóm warfarin; 12% và 15% ở nhóm aspirin.

Trong một phân tích gộp, tỷ suất đột quỵ thiếu máu não tái phát trong 1 năm là khoảng 7% ở những bệnh nhân hẹp 50% đến 69% và 18% ở những bệnh nhân hẹp >70% 7. Với nghiên cứu SAMMPRIS đối tượng thu nhận bệnh nhân cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ thiếu máu não trong vòng 30 ngày có xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ từ 70% đến 99%, nhóm bệnh nhân điều trị nội khoa tích cực tỷ suất đột quỵ và tử vong thời điểm 30 ngày, 1 năm lần lượt là: 5,8%, 12,2% 8. Tại Việt Nam năm 2012 tác giả Cao Phi Phong và cs thực hiện nghiên cứu “tần suất và tiên lượng hẹp động mạch nội sọ ở bệnh nhân thiếu máu não cấp” với kết quả có mối tương quan giữa đái tháo đường, tăng lipid máu, tăng huyết áp và NIHSS ≥ 9 với tiên lượng tử vong của bệnh nhân hẹp động mạch lớn nội sọ 9. Năm 2014 tác giả Đinh Hữu Hùng thực hiện nghiên cứu: “Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp theo phân tầng một số yếu tố liên quan”, với kết quả tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy tại các thời điểm 30 ngày, 90 ngày, 6 tháng và 1 năm lần lượt tương ứng là 6,0%, 11,9%, 16,1% và 23,3% 10.

Kết quả từ hai nghiên cứu này cung cấp cho chúng ta dữ liệu về tỷ lệ đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa động mạch lớn, tiên lượng tử vong ngắn hạn ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não hẹp động mạch lớn nội sọ. Trên cơ sở đó nhằm cung cấp thêm dữ liệu: tỷ lệ đột quỵ thiếu máu não do nguyên nhân xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ là bao nhiêu? Tỷ suất tái phát theo thời gian theo dõi 1 năm và các yếu tố nào liên quan với đột quỵ thiếu máu não tái phát do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đột quỵ thiếu máu não tái phát trên bệnh nhân hẹp động mạch não”. Nghiên cứu giới hạn trong bệnh nhân hẹp do xơ vữa động mạch lớn nội sọ.

Với các mục tiêu: 3 1. Tỷ suất tái phát tích lũy đột quỵ thiếu máu não do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ trong vòng 30 ngày, 90 ngày và 1 năm. Xác định các yếu tố liên quan với đột quỵ thiếu máu não tái phát do xơ vữa hẹp động mạch lớn nội sọ. Đại cương về đột quỵ thiếu máu não 1.

Định nghĩa đột quỵ thiếu máu Nhồi máu hệ thần kinh trung ương (Central nervous system infarction) hay đột quỵ thiếu máu hệ thần kinh trung ương được định nghĩa là tình trạng chết tế bào não, tủy sống hoặc võng mạc do thiếu máu, dựa trên giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh thần kinh, và/hoặc các bằng chứng lâm sàng của tổn thương vĩnh viễn. Đột quỵ thiếu máu hệ thần kinh trung ương bao gồm: đột quỵ thiếu máu (ischemic stroke) để chỉ những trường hợp nhồi máu hệ thần kinh trung ương có triệu chứng; đột quỵ thiếu máu thầm lặng (silent infartion) để chỉ những trường hợp không phát hiện triệu chứng lâm sàng 11. Cập nhật định nghĩa đột quỵ giúp hợp nhất các tiêu chuẩn lâm sàng và mô học, đồng thời có thể sử dụng thống nhất trong thực hành, nghiên cứu và đánh giá của lĩnh vực y tế công cộng 12. Rất hiếm trường hợp có thể chẩn đoán giải phẫu bệnh đột quỵ não, do đó việc đánh giá tổn thương mô não chủ yếu dựa vào chẩn đoán hình ảnh và lâm sàng.

Trong thực hành lâm sàng thường áp dụng định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới thì đột quỵ là một tình trạng bệnh lý của não, khởi phát đột ngột với các triệu chứng thần kinh khu trú hơn là lan tỏa, tồn tại hơn 24 giờ hoặc tử vong trong vòng 24 giờ mà không có nguyên nhân rõ ràng nào ngoài nguyên nhân mạch máu (loại trừ nguyên nhân chấn thương sọ não). Khái niệm đột quỵ không bao gồm: chảy máu ngoài màng cứng, chảy máu dưới màng cứng hoặc những trường hợp chảy máu não do chấn thương, nhiễm trùng hay u não 13. Chụp cắt lớp vi tính não sớm những giờ đầu sau ĐQTMN chỉ phát hiện tổn thương ở 31-60% số bệnh nhân. Nếu chụp cộng hưởng từ, tỷ lệ phát hiện 5 tổn thương có thể cao hơn.

Do vậy, định nghĩa nhồi máu hệ thần kinh trung ương vẫn cần có tiêu chuẩn lâm sàng và thời gian tồn tại triệu chứng để cung cấp một phương tiện chẩn đoán thay thế khi không thể tiến hành hoặc không đủ bằng chứng chẩn đoán hình ảnh. Mốc thời gian cần đủ ngắn để cho phép chẩn đoán sớm đột quỵ thiếu máu nhưng không nên quá ngắn để chẩn đoán nhầm các bệnh nhân CTMNTQ. Trong điều kiện còn chưa đủ dữ liệu nghiên cứu về mốc thời gian này, ngưỡng thời gian ≥ 24 giờ để suy luận tới tổn thương bền vững của ĐQTMN được cho là hợp lý 12. Về mặt lâm sàng ĐQTMN biểu hiện bằng sự xuất hiện đột ngột của các triệu chứng thần kinh khu trú, hay gặp nhất là yếu, liệt nửa người 14.

Phân loại nguyên nhân đột quỵ thiếu máu não theo cơ chế bệnh sinh Hệ thống phân loại ĐQTMN theo cơ chế bệnh sinh (TOAST) gồm năm nhóm: bệnh lý động mạch lớn, thuyên tắc từ tim, bệnh lý mạch máu nhỏ, nguyên nhân không xác định và nguyên nhân xác định khác 15. Cơ chế đột quỵ thiếu máu não Có hai cơ chế chính trong ĐQTMN: cơ chế tắc mạch và cơ chế huyết động. Cơ chế tắc mạch: cơ chế này thường xảy ra do huyết khối tại chỗ (thrombosis) gây lấp mạch: thuyên tắc từ tim (embolism), hoặc thuyên tắc từ động mạch đoạn gần đến động mạch đoạn xa (artery to artery embolism) gây ra tắc mạch và giảm đột ngột lưu lượng máu não. Trong thuyên tắc, huyết khối được tạo thành trong buồng tim hoặc trong hệ thống mạch máu, di chuyển trong hệ thống động mạch, kẹt lại trong một động mạch nhỏ hơn và làm tắc nghẽn một phần hoặc hoàn toàn động 6 mạch đó.

Nguồn huyết khối phổ biến nhất là từ tim và các động mạch lớn. Các nguồn gây tắc mạch khác là khí, mỡ, cholesterol, vi khuẩn, tế bào u, và các chất liệu đặc thù từ các thuốc tiêm vào. Thuyên tắc từ tim chiếm 20-30% trong tổng số ĐQTMN. Các bệnh lý gây nguy cơ thuyên tắc cao gồm: rung nhĩ, cuồng nhĩ, hội chứng suy nút xoang, huyết khối nhĩ trái, huyết khối tiểu nhĩ trái, u nhầy nhĩ trái, hẹp van hai lá, van tim nhân tạo, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, huyết khối thất trái, u nhầy thất trái, nhồi máu cơ tim, và bệnh cơ tim giãn.

Các bệnh lý mang nguy cơ thuyên tắc thấp hơn hoặc không chắc chắn gồm: còn lỗ bầu dục, phình mạch vách nhĩ, vôi hóa vòng van hai lá, sa van hai lá, hẹp van động mạch chủ vôi hóa, bất động hoặc giảm động vùng ở thành thất, bệnh cơ tim phì đại, suy tim sung huyết… 16. Thuyên tắc từ động mạch đến động mạch (artery to artery embolism) có thể xuất phát từ các động mạch lớn ở đoạn gần, như: động mạch chủ, động mạch cảnh ngoài sọ, hoặc động mạch đốt sống và các động mạch trong sọ. Trong những tình huống này, tác nhân thuyên tắc có thể là cục máu đông, tiểu cầu kết tập, hoặc mảnh vỡ từ mảng vữa xơ. Đây là cơ chế chính gây ĐQTMN do xơ vữa hẹp động mạch lớn, vốn là nguyên nhân của 15-20% tổng số ĐQTMN.

Huyết khối lấp mạch là tình trạng tắc dòng chảy do hình thành huyết khối từ một quá trình bệnh lý tắc nghẽn khởi phát bên trong thành mạch máu. Trong đa số các trường hợp, nguyên nhân của chúng là bệnh lý xơ vữa động mạch, do đó còn có tên là huyết khối vữa xơ động mạch. Các bệnh lý mạch máu ít gặp hơn dẫn đến hẹp hoặc tắc mạch gồm bóc tách động mạch (trong hoặc ngoài sọ), loạn sản cơ sợi, co mạch (do thuốc, viêm, hoặc nhiễm trùng), 7 bệnh lý mạch máu do phóng xạ, chèn ép từ bên ngoài như khối u, các tổn thương choáng chỗ khác, hoặc bệnh moya-moya 17. Bệnh lý mạch máu nhỏ ở các nhánh động mạch xuyên dưới vỏ não là nhóm nguyên nhân quan trọng khác của ĐQTMN, chiếm khoảng 20-30% tổng số trường hợp.

Loại tổn thương mạch máu này liên quan mật thiết với tăng huyết áp và có đặc trưng bệnh học là lắng đọng lipohyalin, mảng vi vữa xơ, hoại tử dạng fibrin và phình mạch Charcot - Bouchard.