Chương 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh bạch tạng 1. Giới thiệu chung về bệnh bạch tạng Bạch tạng được mô tả là một bệnh di truyền hiếm gặp, đặc trưng bởi sự giảm sắc tố ở da, tóc và/hoặc mắt, đồng thời có ảnh hưởng liên quan đến võng mạc và có thể làm thay đổi thị lực của mắt. Những bất thường quan trọng ở mắt ở những người bệnh bạch tạng ngoài suy giảm sắc tố được biểu thị một cách rõ ràng thì còn có thể bao gồm các ảnh hưởng như thiểu sản hoàng điểm, giảm sắc tố của tế bào biểu mô sắc tố võng mạc, giảm tế bào hình que cảm thụ ánh sáng (photoreceptor rod cell deficit), hoạt động sai dây thần kinh ở vùng giao thoa thị giác, giảm sắc tố ở mống mắt, có biểu hiện của chứng sợ ánh sáng và rung giật nhãn cầu [6].
Có hai loại bạch tạng chính là bạch tạng da và mắt (oculocutaneous albinism - OCA) và bạch tạng mắt (ocular albinism - OA), được phân loại dựa trên kiểu hình lâm sàng, liên quan đến suy giảm sắc tố ở da, tóc và mắt (OCA), hoặc chỉ ở mắt (OA). Bạch tạng da và mắt (OCA) là một rối loạn di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, bao gồm 8 phân nhóm nhỏ OCA1 – OCA8 [6]. Các phân nhóm này được phân biệt bởi đột biến trên các gen khác nhau, tạo ra sản phẩm melanin khiếm khuyết dẫn đến melanin không được tổng hợp hoặc không được phân bố đúng cách trên các mô da. Dịch tễ học bệnh bạch tạng 1.
Tỷ lệ mắc bệnh Tỷ lệ mắc bạch tạng được ước tính là 1/17.000 trong quần thể, trong đó chiếm đến 70% là các trường hợp OCA, riêng các trường hợp OA thì tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới ước tính khoảng 1/50. Trong 8 phân nhóm của OCA thì OCA2 có tỷ lệ mắc bệnh tương ứng là 1/40. Đặc biệt, ở các nước châu Phi gần sa mạc Sahara có tỉ lệ OCA2 tương đối cao so với các quần thể khác, 3 tỉ lệ mắc bệnh lên đến 1/1. Điều này có thể là kết quả của tình trạng hôn nhân cận huyết phổ biến tại đây [10].
Bên cạnh đó, các quần thể người Mỹ gốc Phi (1/10.000) và người Mỹ nói chung (1/36.000) cũng là những quần thể có tỷ lệ OCA2 cao hơn so với các quần thể khác [6]. Các đặc điểm lâm sàng ở người bệnh bạch tạng Triệu chứng của bạch tạng được nhận biết ở màu da, màu tóc, màu mắt và thị lực. Hầu hết những người bệnh bạch tạng có màu tóc trắng và màu da rất sáng. Màu da và màu tóc thay đổi trong khoảng từ trắng sang nâu và màu mắt dao động từ màu xanh da trời sáng đến nâu.
Suy giảm thị lực là một yếu tố chính trong tất cả các dạng của bạch tạng. Các vấn đề về thị lực có thể xuất hiện như rung giật nhãn cầu, phân tán sắc tố mống mắt (iris transillumination), thoái hóa điểm vàng, giảm thị lực và giảm khả năng nhìn sâu. Ngoài ra, biểu hiện chậm phát triển tâm thần có thể xuất hiện ở một số trường hợp [6]. Các dạng bạch tạng khác nhau thì sẽ tồn tại những triệu chứng đặc trưng riêng.
Trong bạch tạng da và mắt, hiện có 8 phân nhóm chính (OCA1-OCA8) đã được chỉ ra. Đặc điểm lâm sàng bệnh bạch tạng tuýp 2 Phân nhóm OCA2 có xu hướng nhẹ với biểu hiện sắc tố trên da, tóc và mắt sẫm màu hơn (gần với kiểu hình bình thường hơn) do đa phần sắc tố melanin vẫn được tổng hợp. Bệnh nhân OCA tuýp 2 có kiểu hình đa dạng. Tóc của những người bị bệnh sẽ chuyển sang màu sẫm dần theo tuổi tác cùng sự xuất hiện của các đốm sắc tố hoặc tàn nhang.
Bệnh nhân người Châu Phi và người Mỹ gốc Phi có thể có mái tóc màu vàng hoặc màu xám xanh, mống mắt màu lục nhạt. Kiểu hình “OCA nâu” đã được mô tả ở quần thể người Châu Phi và người Mỹ gốc Phi với đặc trưng bởi tóc và màu da nâu nhạt, màu mống mắt xám. Những người mắc OCA tuýp 2 thường có lượng sắc tố nhiều hơn (làn da trắng nhưng không nhợt nhạt như mắc OCA tuýp 1, màu tóc từ vàng nhạt đến vàng, nâu) và thị lực tốt hơn. Tuy vậy, chất lượng cuộc sống và sức khoẻ của người mắc bạch tạng vẫn bị ảnh hưởng nghiêm 4 trọng bởi các vấn đề liên quan đến suy giảm thị lực và việc phải hạn chế tiếp xúc ánh sáng mặt trời nhằm phòng tránh ung thư da.
Cơ chế bệnh sinh của bạch tạng Tế bào biểu bì tạo hắc tố/ tế bào hắc tố (melanocytes) có nguồn gốc từ các mào thần kinh trong quá trình phát triển phôi thai và được phân phối đến nhiều loại tế bào, bao gồm da, mắt, tóc và tế bào mạch máu ở tai trong. Các tế bào hắc tố chiếm khoảng 5% đến 10% lượng tế bào ở lớp đáy biểu bì, và tỷ lệ này là không thay đổi ngay cả ở các bệnh nhân bạch tạng. Sự khác biệt giữa bệnh nhân bạch tạng và những người khỏe mạnh là lượng sắc tố melanin được tạo ra từ tế bào hắc tố ít hơn. Melanin được biết đến với vai trò quan trọng là bảo vệ cơ thể khỏi tia cực tím (UV) có hại.
Có hai loại sắc tố melanin chính là eumelanin và pheomelanin, được tổng hợp trong bào quan chuyên biệt của tế bào hắc tố gọi là melanosome. Eumelanin làm cho da có màu đen hoặc nâu, đồng thời đóng vai trò bảo vệ da chống lại tác hại của bức xạ cực tím B (UVB) bằng cách hấp thụ và phân tán các tia cũng như ngăn chặn sự thâm nhập của tia cực tím vào cơ thể một cách tự nhiên. Pheomelanin chịu trách nhiệm tạo ra các sắc tố có màu vàng, hồng cho đến đỏ tùy theo số lượng của loại sắc tố melanin này [6]. Quá trình tổng hợp melanin được thực hiện thông qua 3 phản ứng, đầu tiên là quá trình oxy hóa L-tyrosine thành L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), tiếp đó là quá trình chuyển đổi L-DOPA thành DOPAquinone và cuối cùng là quá trình chuyển đổi DOPAquinone thành một trong 2 dạng melanin là eumelanin và pheomelanin.
Trong đó, tyrosinase là enzyme xúc tác giúp thực hiện 2 quá trình chuyển đổi từ L-tyrosine thành L-DOPA đến DOPAquinone. Ở giai đoạn 3, hình thành sắc tố melanin, eumelanin được tổng hợp khi không có cysteine hoặc glutathione thông qua phản ứng tự phát hoặc cần sự xúc tác của DOPAchrome tautomerase (DCT/TYRP2). Ngược lại, pheomelanin được sản xuất khi các cysteine cùng tham gia với DOPAquinone. Ngoài các phản ứng cần tyrosinase thì tất cả các phản ứng còn lại là tự phát và không cần thêm chất xúc tác nào.
Ở những người 5 bệnh bạch tạng, ảnh hưởng trực tiếp hay gián tiếp đến hoạt động của tyrosine trong quá trình tổng hợp melanin dẫn đến thiếu hụt sắc tố này được xem là nguồn gốc bệnh lý hay chính là nguyên nhân dẫn đến bệnh [11]. Hình 1: Hình minh họa cơ chế tổng hợp melanin và các lỗi trong quá trình sinh tổng hợp melanin gây ra bởi các tuýp bạch tạng (màu đỏ) [12]. Phân loại bệnh bạch tạng Về mặt di truyền bệnh, bạch tạng được phân loại tùy theo các biến thể gen phát hiện ở các gen gây bệnh khác nhau. Hiện có 8 phân nhóm OCA (OCA1- OCA8) đã được xác định cho đến nay.
Ngoại trừ OCA5 chưa xác định được gen gây bệnh thì đột biến trên các gen bao gồm TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2, 6 SLC24A5, C10orf11 và DCT được biết đến lần lượt là nguyên nhân dẫn đến các kiểu hình OCA1, OCA2, OCA3, OCA4, OCA6, OCA7 và OCA8 [13], [14]. Bảng 1: Một số tuýp bạch tạng đã được nghiên cứu và công bố trên thế giới. Phân tuýp Gen đột OMIM Vị trí Nguồn bạch tạng biến OCA1A 203100 TYR 11q14.3 Nhật Bản [15] OCA1B 606952 OCA2 203200 OCA2 15q12-q13.1 Châu Phi cận Sahara [16] OCA3 203290 TYRP1 9p23 Ấn Độ [17] OCA4 606574 SLC45A2 5p13.2 Đức [18] Chưa xác OCA5 615312 4q24 Pakistan [19] định Pháp, Syria, Bỉ và Tây Ban OCA6 113750 SLC24A5 15q21.1 Nha [20], Trung Quốc [21] OCA7 615179 C10orf11 10 Đan Mạch [22] OCA8 619165 DCT 13q32. Các phương pháp chẩn đoán, sàng lọc bạch tạng Chẩn đoán OCA được thực hiện dựa trên các đánh giá lâm sàng liên quan đến giảm sắc tố ở da và tóc bên cạnh các triệu chứng đặc trưng ở mắt.
Thông thường, các bác sĩ sẽ chú ý đến các biểu hiện giảm sắc tố ở mắt ở trẻ 2 đến 4 tháng tuổi khi nghi ngờ OCA (biểu hiện này ở trẻ sơ sinh không phải là hiếm gặp nên không cần phải chú ý như một đặc điểm nguy cơ ở lứa tuổi này). Các biểu hiện giảm sắc tố da toàn thân kèm theo rung giật nhãn cầu và thính lực bình thường là những điều kiện đủ để nghi ngờ nguy cơ mắc bạch tạng. Ngoài ra, các triệu chứng khác có thể đi 7 kèm như nhiễm trùng tái phát, chảy máu, chậm phát triển trí tuệ cũng được đánh giá để không bỏ sót các hội chứng liên quan của bạch tạng. Tuy nhiên, do sự trùng lặp về mặt lâm sàng giữa các kiểu phụ của OCA, chẩn đoán phân tử là cần thiết để xác định gen gây bệnh, giúp phân loại bạch tạng một cách chính xác nhất.
Cho đến nay, ít nhất 20 gen và locus 4q.24 đã được báo cáo liên quan đến các phân nhóm khác nhau của bạch tạng [24]. Các phương pháp chẩn đoán phổ biến hiện nay có thể kể đến như giải trình tự Sanger, MLPA và giải trình tự thế hệ mới (NGS). Giải trình tự Sanger có thể được sử dụng trong các trường hợp đã xác định được gen mục tiêu thông qua các đặc điểm lâm sàng rất đại diện cho một loại phân nhóm của bạch tạng, thường là các kiểu phụ của OCA, được quy định bởi 1 gen duy nhất cho mỗi loại. Trong bạch tạng, chẩn đoán sớm được xem là mục tiêu quan trọng nhất giúp quá trình quản lý bệnh trở nên tối ưu và có hiệu quả.
Những lợi ích từ chẩn đoán sớm có thể có được như giúp đánh giá và tiên lượng sớm các triệu chứng ở mắt cũng như có thể đảm bảo suy giảm thị lực ở mức tối thiểu nhất; từ đó giúp tối ưu các vấn đề liên quan đến sức khỏe chung của người bệnh cũng như các vấn đề xã hội khác như khả năng học tập, phát triển nhận thức và sự tích cực trong suy nghĩ, tránh mặc cảm, tự ti. Chẩn đoán sàng lọc sớm bệnh trên các đối tượng có nguy cơ ngày càng trở nên dễ dàng và chính xác hơn bao giờ hết dựa trên chẩn đoán di truyền ở mức độ phân tử.