Tổng quan luận án

Ung thư tuyến giáp là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ thống nội tiết, chiếm khoảng 3% trong tổng số các bệnh lý ác tính và chiếm dưới 0,4% các trường hợp tử vong do ung thư trên toàn cầu. Theo số liệu từ GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới ung thư tuyến giáp ước tính là 568.202 ca với tỷ lệ gia tăng hàng năm khoảng 2%, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư phổ biến ở nữ giới. Tại Việt Nam, thống kê từ Chương trình mục tiêu quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2010–2014 ghi nhận tỷ lệ mới mắc ở nữ giới tăng từ 8,21/100.000 dân (năm 2010) lên 13,21/100.000 dân (năm 2014). Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào Hurthle) chiếm từ 80% đến 85% tổng số các ca bệnh.

Phương pháp điều trị chuẩn đối với ung thư tuyến giáp biệt hóa bao gồm phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp vét hạch cổ, điều trị bằng i-ốt phóng xạ ($^{131}\text{I}$) và liệu pháp duy trì ức chế hormone kích thích tuyến giáp (TSH). Đa số bệnh nhân đáp ứng tốt với phác đồ này, đạt tỷ lệ sống thêm 5 năm từ 83% đến 98%. Tuy nhiên, có khoảng 5% đến 15% số trường hợp xuất hiện tình trạng kháng i-ốt phóng xạ ($^{131}\text{I}$ refractory - RAI refractory), dẫn đến tiên lượng bệnh suy giảm rõ rệt. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở bệnh nhân có di căn xa nhưng không bắt giữ $^{131}\text{I}$ giảm xuống còn 66%, tỷ lệ sống thêm 10 năm chỉ đạt khoảng 10%, và thời gian sống thêm trung bình đối với nhóm có di căn xa chỉ đạt khoảng 2,5 năm.

Khoảng trống nghiên cứu thực tiễn cho thấy việc chẩn đoán sớm và quản lý nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ vẫn là một thách thức lâm sàng phức tạp. Đột biến gen BRAF V600E (đột biến điểm T1799A trên exon 15 của nhiễm sắc thể số 7) được xác định là một trong những yếu tố sinh học phân tử quan trọng làm suy giảm hoặc mất biểu hiện của protein vận chuyển natri-i-ốt (NIS), làm mất khả năng thu nhận $^{131}\text{I}$ của tế bào ung thư. Tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu này, các công trình về ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ còn rất ít, chủ yếu có cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lan Hương được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống nêu trên với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E trên các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được phẫu thuật.
  2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 123 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (thể nhú hoặc thể nang) dựa trên kết quả mô bệnh học, đã được phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, vét hạch cổ và điều trị bằng $^{131}\text{I}$, được xác định kháng $^{131}\text{I}$ theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015), và được thực hiện phẫu thuật loại bỏ tổn thương tái phát hoặc di căn tại vùng cổ và trung thất trước trên.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội phối hợp với Viện Y học phóng xạ và U bướu quân đội, cùng các chuyên khoa (Khoa Phóng xạ lâm sàng, Khoa Y học hạt nhân, Khoa Giải phẫu bệnh lý, Khoa Sinh học phân tử) thuộc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Phạm vi thời gian: Đề tài được triển khai và hoàn thành trong thời gian nghiên cứu sinh khóa 35 (bảo vệ năm 2023) với quá trình theo dõi dọc trên bệnh nhân.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các nền tảng lý luận, tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế, cơ chế bệnh sinh phân tử và các phương pháp điều trị hiện đại đối với ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$.

Các tiêu chuẩn xác định tình trạng kháng $^{131}\text{I}$

Văn bản luận án điểm lại các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán kháng i-ốt phóng xạ từ các tổ chức chuyên ngành quốc tế:

  • Tiêu chuẩn ATA (American Thyroid Association - 2015): Xác định kháng $^{131}\text{I}$ khi bệnh nhân thỏa mãn một trong bốn tiêu chí: (1) Có tổn thương di căn nhưng không bắt giữ $^{131}\text{I}$ ngay tại thời điểm điều trị ban đầu; (2) Khối u mất khả năng bắt giữ $^{131}\text{I}$ sau một thời gian điều trị trước đó có bắt giữ; (3) Tổn thương bắt giữ $^{131}\text{I}$ ở một số vùng nhưng các vùng khác thì không; (4) Tổn thương di căn tiếp tục tiến triển mặc dù vẫn còn bắt giữ $^{131}\text{I}$.
  • Tiêu chuẩn ESMO (European Society for Medical Oncology) và ETA (European Thyroid Association): Tương đồng với ATA 2015, đồng thời bổ sung tiêu chí tổng liều tích lũy $^{131}\text{I} > 600\text{ mCi}$ mà bệnh vẫn tồn tại, hoặc bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST trong vòng 6–12 tháng hoặc 12–14 tháng (theo nghiên cứu DECISION).

Điểm luận các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước

Luận án trích dẫn và phân tích các công trình nghiên cứu tiêu biểu về sinh học phân tử và lâm sàng:

Tác giả / Thử nghiệm Năm công bố Đối tượng / Quy mô Phát hiện và kết luận chính
Kimura E.T và cs. 2003 104 BN ung thư tuyến giáp thể nhú Đột biến BRAF T1799A tương quan có ý nghĩa thống kê với mức độ xâm lấn và giai đoạn tiến triển khối u.
Phân tích đa trung tâm 2014 5.655 BN ung thư tuyến giáp thể nhú Tần suất BRAF V600E đạt 49,4%. Nhóm đột biến tăng nguy cơ xâm lấn ngoài tuyến giáp gấp 2,0 lần, di căn hạch gấp 1,5 lần, tiến triển nặng gấp 2,0 lần và tái phát gấp 2,14 lần.
Tổng hợp 26 công trình 2003–2010 Đa trung tâm quốc tế Khẳng định BRAF V600E là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự tái phát và độ ác tính ở ung thư tuyến giáp thể nhú.
Henderson Y.C và cs.; Susi Barollo và cs. 2009, 2010 Bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ Đột biến BRAF V600E xuất hiện với tần suất từ 78% đến 95% ở các trường hợp tái phát, thất bại với điều trị $^{131}\text{I}$.
Shobab L. và cs. 2019 54 BN kháng $^{131}\text{I}$ vs 22 BN không kháng Nguy cơ kháng $^{131}\text{I}$ gia tăng rõ rệt ở nhóm bệnh nhân trên 46 tuổi.
Luo Y. và cs. Phân tích gộp 1.431 BN (603 BN kháng $^{131}\text{I}$) 4 yếu tố làm tăng nguy cơ kháng $^{131}\text{I}$: Xâm lấn ngoài tuyến giáp (OR = 2,28), đột biến BRAF V600E (OR = 3,67), đột biến TERT (OR = 9,84), và biến thể mô bệnh học ác tính cao (OR = 1,94).
Thử nghiệm DECISION 2014 417 BN (Pha III) Sorafenib kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) lên 10,8 tháng so với 5,8 tháng ở nhóm giả dược (tăng 41%).
Thử nghiệm SELECT 2015 261 BN (Pha III) Lenvatinib kéo dài PFS trung bình lên 18,3 tháng so với 3,6 tháng ở nhóm giả dược; tỷ lệ đáp ứng đạt 64,8%.
Chiapponi C. và cs. 2021 30 BN kháng $^{131}\text{I}$ có PET/CT dương tính Phẫu thuật vét hạch cổ đơn thuần hoặc kết hợp lấy tổn thương di căn; 40% đạt đáp ứng sinh hóa sau thời gian theo dõi $79,2 \pm 61,6$ tháng.
Lê Ngọc Hà Nghiên cứu trong nước 60 BN kháng $^{131}\text{I}$ Tuổi trung bình $51,89 \pm 14,2$; 90% thể nhú; vị trí tổn thương kháng hay gặp nhất là hạch cổ (96,7%) và giường tuyến giáp (21,7%).
Mai Hồng Sơn và cs. 2018 7 BN kháng $^{131}\text{I}$ Chụp $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT đánh giá đáp ứng sớm sau điều trị Sorafenib 1,5 tháng.

Vị trí của luận án: Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lan Hương là công trình quy mô tại Việt Nam nghiên cứu đồng bộ trên 123 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$, kết hợp phân tích đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học hạt nhân, mô bệnh học theo phân loại WHO 2017, xét nghiệm sinh học phân tử đột biến BRAF V600E và theo dõi kết quả phẫu thuật tái phát cũng như thời gian sống thêm không tiến triển bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân loại

  • Cơ chế phân tử: Sự hấp thu i-ốt vào tế bào tuyến giáp phụ thuộc vào protein đồng vận chuyển Natri/I-ốt (NIS) trên màng đáy tế bào. Đột biến điểm T1799A trên gen BRAF dẫn đến hoạt hóa liên tục protein kinase serine/threonine BRAF V600E, gây rối loạn truyền tín hiệu qua con đường MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) và PI3K-AKT. Quá trình này ức chế phiên mã gen mã hóa NIS và các enzyme tổng hợp hormone giáp (TPO, Thyroglobulin), làm tế bào mất biệt hóa và mất khả năng tập trung $^{131}\text{I}$.
  • Phân loại mô bệnh học: Dựa theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2017), chia ung thư tuyến giáp thể nhú thành 15 biến thể với 3 mức độ ác tính:
    • Độ ác tính thấp: Vi ung thư thể nhú, biến thể có vỏ, biến thể dạng sáng - phôi dâu.
    • Độ ác tính trung gian: Thể thông thường, biến thể nang, có mô đệm dạng xơ viêm xơ hóa, biến thể tế bào sáng, biến thể giống Warthin.
    • Độ ác tính cao: Biến thể tế bào cao (tall cell), biến thể tế bào trụ (columnar cell), biến thể "đinh mũ" (hobnail), biến thể đặc/bè, tế bào hình thoi, biến thể xơ hóa lan tỏa, tế bào ưa axit.
  • Đánh giá giai đoạn: Áp dụng hệ thống phân loại TNM theo AJCC thế hệ 7 và thế hệ 8, kết hợp phân tầng nguy cơ tái phát theo ATA 2015.

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc.
  • Cỡ mẫu và tiêu chuẩn chọn mẫu: 123 bệnh nhân.
    • Tiêu chuẩn chọn vào: Bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (thể nhú hoặc thể nang) đã phẫu thuật cắt giáp toàn bộ và điều trị $^{131}\text{I}$; được xác định kháng $^{131}\text{I}$ theo tiêu chuẩn ATA 2015; được chỉ định và phẫu thuật loại bỏ tổn thương tái phát/di căn vùng cổ, trung thất trước trên; hồ sơ lưu trữ đầy đủ dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học; bệnh nhân $\ge 18$ tuổi; tự nguyện tham gia.
    • Tiêu chuẩn loại trừ: Mô bệnh học không phải thể biệt hóa (thể tủy, thể không biệt hóa, ung thư biểu mô vảy...); không đáp ứng tiêu chuẩn kháng $^{131}\text{I}$ của ATA 2015; bệnh nhân $<18$ tuổi; mắc bệnh ác tính khác kết hợp hoặc bệnh mãn tính nặng; hồ sơ không đầy đủ thông tin; không đồng ý tham gia nghiên cứu.

Kỹ thuật thu thập và phân tích dữ liệu

  • Xét nghiệm cận lâm sàng và dấu ấn sinh học:
    • Định lượng Thyroglobulin (Tg) huyết thanh và kháng thể kháng Thyroglobulin (anti-Tg) ở cả hai trạng thái: ức chế TSH (bệnh nhân đang dùng hormone giáp) và kích thích TSH (ngừng hormone giáp, $\text{TSH} > 30\text{ }\mu\text{IU/mL}$).
    • Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm vùng cổ đầu dò tần số cao ($>10\text{ MHz}$); Xạ hình toàn thân (XHTT) chẩn đoán ($2\text{--}5\text{ mCi}$) và sau điều trị ($30\text{--}150\text{ mCi}$) bằng máy SPECT/CT; Chụp cắt lớp vi tính (CT) vùng cổ - ngực có tiêm thuốc cản quang; Chụp cộng hưởng từ (MRI); Chụp $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT tính toán giá trị hấp thu chuẩn hóa $\text{SUV}_{\max}$.
    • Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) dưới hướng dẫn của siêu âm và định lượng Tg dịch rửa kim.
  • Phân tích mô bệnh học và đột biến gen:
    • Nhuộm HE xác định các biến thể mô bệnh học theo tiêu chuẩn WHO 2017.
    • Tách chiết ADN từ khối nến mô bệnh học, thực hiện phản ứng chuỗi Polymerase (PCR) xác định đột biến BRAF V600E.
  • Xử lý số liệu và phân tích sống thêm:
    • Đánh giá đáp ứng điều trị sau phẫu thuật (1–3 tháng) dựa trên hình ảnh học và động học biến đổi Tg/anti-Tg.
    • Xây dựng đường cong sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) theo phương pháp Kaplan-Meier.
    • Phân tích đơn biến và phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến PFS.
  • Đạo đức trong nghiên cứu: Đề tài tuân thủ các quy định về nghiên cứu y sinh học, bảo mật thông tin bệnh nhân và được thông qua bởi Hội đồng đạo đức cơ sở nghiên cứu.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 tổng hợp toàn diện các cơ sở lý luận về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$. Tác giả trình bày chi tiết định nghĩa kháng i-ốt phóng xạ theo ATA 2015, ESMO và ETA; phân tích sâu giá trị của các xét nghiệm cận lâm sàng như động học Tg ức chế, Tg kích thích, sự gây nhiễu của kháng thể anti-Tg, siêu âm Doppler màu, XHTT chẩn đoán/điều trị trên SPECT/CT, và ưu thế của $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT trong việc phát hiện các tổn thương mất biệt hóa có chuyển hóa glucose cao ($\text{SUV}_{\max} > 5\text{--}10$).

Chương này cũng phân tích cơ chế phân tử con đường MAPK và PI3K-AKT, vai trò của đột biến BRAF V600E, RET/PTC, RAS, NTRK, ALK, dMMR/MSI-H và gánh nặng đột biến khối u (TMB). Phần điều trị tổng kết các phương pháp đa mô thức: liệu pháp ức chế TSH duy trì $\text{TSH} < 0,1\text{ mU/L}$, chỉ định phẫu thuật vét hạch cổ khoang trung tâm và khoang bên, phẫu thuật tổn thương xâm lấn khí-thực quản, điều trị $^{131}\text{I}$ theo kinh nghiệm ($100\text{--}200\text{ mCi}$), các can thiệp tại chỗ (tiêm cồn qua da, đốt sóng cao tần RFA, laser), xạ trị chiếu ngoài (3D-CRT, SBRT), hóa chất toàn thân (Doxorubicin), điều trị đích bằng các thuốc ức chế đa kinase (Sorafenib, Lenvatinib) hoặc thuốc ức chế đặc hiệu gen (BRAF: Dabrafenib + Trametinib; RET: Selpercatinib, Pralsetinib; NTRK: Larotrectinib, Entrectinib) và liệu pháp miễn dịch kháng PD-1 (Pembrolizumab).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu gồm 123 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được phẫu thuật tại Viện Y học phóng xạ và U bướu quân đội và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Tác giả nêu rõ tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, phương pháp nghiên cứu mô tả kết hợp hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc.

Quy trình thu thập số liệu bao gồm các bước: khám lâm sàng, đánh giá tổn thương hạch và giường tuyến giáp, xét nghiệm nồng độ Tg và anti-Tg (ức chế và kích thích), chẩn đoán hình ảnh đối chiếu giữa siêu âm, CT scan và $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT, chọc hút tế bào kim nhỏ (FNA), quy trình phẫu thuật tái phát (vét hạch chọn lọc hoặc toàn bộ các khoang cổ, xử lý xâm lấn phần mềm), xét nghiệm mô bệnh học phân loại theo WHO 2017, kỹ thuật PCR xác định đột biến BRAF V600E, đánh giá hiệu quả sau phẫu thuật 1–3 tháng và theo dõi định kỳ đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS), phân tích thống kê đơn biến và đa biến.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu và bảng biểu thực nghiệm của 123 bệnh nhân nghiên cứu, được chia thành hai nhóm nội dung chính:

1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và đột biến BRAF V600E

  • Đặc điểm lâm sàng và kháng $^{131}\text{I}$: Phân tích cơ cấu tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh TNM theo AJCC và phân tầng nguy cơ tái phát tại thời điểm phẫu thuật ban đầu. Đánh giá số lần điều trị và tổng liều tích lũy $^{131}\text{I}$, thời gian phát hiện kháng $^{131}\text{I}$, phân loại nhóm kháng theo tiêu chuẩn ATA 2015, và vị trí tổn thương kháng (hạch cổ, giường tuyến giáp, di căn xa).
  • Đặc điểm cận lâm sàng: So sánh nồng độ Tg kích thích, anti-Tg kích thích tại thời điểm sau phẫu thuật ban đầu và tại thời điểm xác định kháng $^{131}\text{I}$. Đánh giá hiệu quả phát hiện tổn thương vùng cổ và tổn thương di căn xa khi đối chiếu giữa siêu âm, CT scan và $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT.
  • Đặc điểm mô bệnh học và đột biến gen: Tỷ lệ các thể mô bệnh học theo phân loại WHO 2017, tỷ lệ mang đột biến BRAF V600E trong từng biến thể mô bệnh học. Khảo sát mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm lâm sàng ban đầu (kích thước u, xâm lấn ngoài tuyến giáp, di căn hạch), giai đoạn bệnh và tình trạng di căn xa tại thời điểm kháng $^{131}\text{I}$ trong ung thư tuyến giáp thể nhú.

2. Kết quả điều trị và phân tích thời gian sống thêm

  • Kết quả phẫu thuật tái phát: Đánh giá phương pháp phẫu thuật, hiệu quả làm giảm nồng độ Tg ức chế, Tg kích thích và anti-Tg sau mổ 1–3 tháng; tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng.
  • Điều trị sau phẫu thuật tái phát: Các phương pháp điều trị bổ trợ tiếp theo (ức chế TSH, xạ trị chiếu ngoài, điều trị đích, tiếp tục theo dõi).
  • Phân tích sống thêm không tiến triển bệnh (PFS): Tỷ lệ và đường cong sống thêm không tiến triển bệnh theo Kaplan-Meier; phân tích sự khác biệt về PFS theo nhóm tuổi, giới tính, mức độ đáp ứng sau phẫu thuật, nồng độ Tg ức chế/kích thích sau mổ, tình trạng di căn xa, biến thể mô bệnh học, tình trạng đột biến gen BRAF V600E và phương pháp điều trị sau mổ.
  • Phân tích yếu tố tiên lượng: Kết quả phân tích đơn biến và phân tích đa biến theo mô hình hồi quy Cox xác định các yếu tố tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm không tiến triển bệnh.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận và so sánh các kết quả nghiên cứu với các công bố trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: So sánh phân bố tuổi, giới, giai đoạn TNM (theo AJCC 7 và AJCC 8), số lần điều trị và tổng liều $^{131}\text{I}$ tích lũy với các nghiên cứu của Shobab L., Luo Y., Lê Ngọc Hà. Phân tích giá trị của siêu âm, CT và ưu thế của $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT trong chẩn đoán tổn thương tái phát di căn mất khả năng bắt i-ốt.
  • Bàn luận về đột biến gen BRAF V600E: Biện luận về tỷ lệ đột biến BRAF V600E ở bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ so với nhóm không kháng, mối liên quan chặt chẽ giữa đột biến này với các biến thể mô bệnh học có độ ác tính cao (tế bào cao, tế bào trụ, xơ hóa lan tỏa), tình trạng xâm lấn vỏ và giảm biểu hiện của protein vận chuyển NIS.
  • Bàn luận về kết quả điều trị: Đánh giá vai trò của phẫu thuật vét hạch cổ tái phát triệt căn trong việc kiểm soát bệnh tại chỗ, làm giảm gánh nặng khối u và giảm nồng độ Tg huyết thanh; so sánh tỷ lệ đáp ứng sau mổ với công trình của Chiapponi C. (2021); phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến PFS và sự cần thiết của việc phối hợp đa mô thức sau phẫu thuật.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  1. Cung cấp dữ liệu khoa học về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học, mô bệnh học theo phân loại cập nhật của WHO (2017) và tần suất đột biến gen BRAF V600E trên quần thể bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ tại Việt Nam.
  2. Làm sáng tỏ mối liên quan có ý nghĩa giữa đột biến gen BRAF V600E với các biến thể mô bệnh học có độ ác tính cao, tình trạng xâm lấn mô xung quanh và nguy cơ kháng i-ốt phóng xạ do rối loạn con đường truyền tín hiệu nội bào.
  3. Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập thông qua phân tích đa biến ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (PFS) ở bệnh nhân sau phẫu thuật tái phát.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

  1. Khẳng định vai trò của việc kết hợp chẩn đoán hình ảnh đa phương thức (siêu âm vùng cổ, CT scan có cản quang và $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT) cùng với theo dõi động học Tg/anti-Tg kích thích để phát hiện sớm các tổn thương tái phát, di căn không bắt $^{131}\text{I}$.
  2. Chứng minh hiệu quả của phẫu thuật vét hạch cổ triệt căn trong việc kiểm soát bệnh tại chỗ, giải phóng chèn ép đường thở - tiêu hóa và làm giảm nồng độ Tg huyết thanh ở nhóm bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ còn chỉ định phẫu thuật.
  3. Cung cấp cơ sở thực tiễn cho việc phân tầng nguy cơ và lựa chọn chiến lược điều trị bổ trợ sau phẫu thuật (duy trì ức chế TSH nồng độ thấp, xạ trị chiếu ngoài hoặc xem xét điều trị đích bằng thuốc kháng tyrosine kinase).

Kiến nghị và đề xuất từ luận án

  • Cần thực hiện định lượng Tg kết hợp anti-Tg định kỳ và siêu âm vùng cổ cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau điều trị $^{131}\text{I}$; khi Tg tăng cao mà xạ hình toàn thân âm tính, cần chỉ định sớm CT scan hoặc $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT để định vị tổn thương.
  • Khuyến cáo ứng dụng xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E như một dấu ấn sinh học hỗ trợ tiên lượng độ ác tính và nguy cơ kháng $^{131}\text{I}$.
  • Ưu tiên phẫu thuật loại bỏ triệt để tổn thương tái phát vùng cổ khi còn khả năng can thiệp nhằm kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh trước khi chuyển sang các liệu pháp điều trị toàn thân kéo dài.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

  • Phạm vi chọn mẫu: Nghiên cứu tập trung vào nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ có tổn thương tái phát/di căn vùng cổ - trung thất trước trên và được chỉ định phẫu thuật, do đó chưa bao quát toàn bộ phổ bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$ nói chung (như nhóm tổn thương lan tỏa không còn khả năng phẫu thuật hoặc chỉ điều trị nội khoa đơn thuần).
  • Hạn chế kỹ thuật trong nước: Tại thời điểm nghiên cứu, việc sử dụng TSH tái tổ hợp người (rhTSH - Thyrogen) để kích thích Tg chưa được áp dụng phổ biến tại Việt Nam; việc tiếp cận các thuốc điều trị đích thế hệ mới (như thuốc ức chế đặc hiệu BRAF, RET, NTRK) và thuốc miễn dịch còn hạn chế do điều kiện kinh tế và danh mục chi trả.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  • Mở rộng theo dõi dọc thuần tập bệnh nhân với thời gian dài hơn để đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS - Overall Survival).
  • Nghiên cứu sâu hơn về các dấu ấn sinh học phân tử phối hợp (như đột biến TERT, TP53, chuyển vị RET/PTC, NTRK) nhằm hoàn thiện mô hình tiên lượng đa gen.
  • Đánh giá hiệu quả lâm sàng của các phác đồ điều trị đích (Lenvatinib, Sorafenib) và các liệu pháp tái biệt hóa (redifferentiation therapy) giúp tế bào phục hồi khả năng hấp thu i-ốt phóng xạ tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại nguồn tài liệu tham khảo chuyên sâu cho nhiều đối tượng trong ngành y tế:

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Phẫu thuật Đầu Cổ: Tham khảo các tiêu chuẩn chẩn đoán kháng $^{131}\text{I}$, chỉ định và kỹ thuật phẫu thuật nạo vét hạch cổ các khoang trong điều kiện tái phát dính xơ sẹo, cũng như chiến lược xử trí tổn thương xâm lấn đường hô hấp - tiêu hóa.
  • Bác sĩ Y học hạt nhân: Tham khảo quy trình chẩn đoán đối chiếu giữa SPECT/CT và $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT, tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng sau điều trị $^{131}\text{I}$, ngưỡng liều tích lũy và xử trí tình huống nồng độ Tg tăng cao nhưng xạ hình toàn thân âm tính.
  • Bác sĩ Giải phẫu bệnh và Sinh học phân tử: Cung cấp tài liệu hệ thống về phân loại 15 biến thể mô bệnh học của ung thư tuyến giáp thể nhú theo WHO 2017 và quy trình ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử xác định đột biến BRAF V600E.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học: Cung cấp khung thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc, phương pháp xử lý số liệu sống thêm Kaplan-Meier và mô hình hồi quy đa biến Cox trong nghiên cứu ung thư học lâm sàng.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn xác định ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ theo khuyến cáo của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015) gồm những tiêu chí nào?

Theo khuyến cáo ATA 2015, bệnh nhân được xác định là kháng $^{131}\text{I}$ khi thuộc một trong bốn trường hợp sau:

  1. Có tổn thương di căn nhưng hoàn toàn không bắt giữ $^{131}\text{I}$ trên xạ hình toàn thân ngay tại thời điểm điều trị ban đầu.
  2. Tổn thương khối u mất khả năng bắt giữ $^{131}\text{I}$ sau một thời gian trước đó đã từng bắt giữ phóng xạ.
  3. Tổn thương bắt giữ $^{131}\text{I}$ ở một số vị trí/vùng nhất định nhưng các tổn thương ở vùng khác lại không bắt giữ.
  4. Tổn thương di căn tiếp tục tiến triển về kích thước hoặc số lượng mặc dù vẫn còn bắt giữ $^{131}\text{I}$.

2. Đột biến gen BRAF V600E gây ra cơ chế gì dẫn đến tình trạng kháng $^{131}\text{I}$ ở tế bào ung thư tuyến giáp?

Đột biến gen BRAF V600E là đột biến điểm thay thế nucleotid T1799A tại exon 15 trên nhiễm sắc thể số 7, dẫn đến hoạt hóa cấu trúc protein kinase serine/threonine. Tình trạng này làm rối loạn và kích hoạt liên tục con đường truyền tín hiệu nội bào MAPK (và PI3K-AKT), dẫn tới ức chế biểu hiện gen và làm mất chức năng của protein đồng vận chuyển natri-i-ốt (NIS - Sodium Iodide Symporter) trên màng tế bào, đồng thời làm giảm tổng hợp Thyroglobulin và TPO. Khi thiếu hụt hoặc mất chức năng protein NIS, tế bào ung thư tuyến giáp mất hoàn toàn khả năng thu nhận và vận chuyển i-ốt phóng xạ vào nội bào, khiến liệu pháp $^{131}\text{I}$ mất hiệu lực.

3. Tại sao chụp $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT và xét nghiệm Thyroglobulin (Tg) kích thích lại có vai trò then chốt ở bệnh nhân kháng $^{131}\text{I}$?

  • Xét nghiệm Tg kích thích ($\text{TSH} > 30\text{ }\mu\text{IU/mL}$): Là phương pháp nhạy nhất để phát hiện mô ung thư còn sót lại hoặc tái phát. Khi ngừng hormone hoặc dùng TSH, nồng độ Tg tăng cao giúp bộc lộ các tổn thương mà Tg ở trạng thái ức chế có thể chưa phát hiện được.
  • Chụp $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT: Tế bào ung thư tuyến giáp khi mất khả năng biệt hóa và mất khả năng bắt $^{131}\text{I}$ thường gia tăng chuyển hóa glucose mạnh mẽ. Do đó, các tổn thương không bắt $^{131}\text{I}$ sẽ bắt giữ mạnh chất chuyển hóa $^{18}\text{F-FDG}$ (với chỉ số $\text{SUV}_{\max}$ cao từ 5 đến 10 trở lên), giúp định vị chính xác các ổ tái phát, di căn ở sâu hoặc vùng xơ dính sau mổ mà các phương pháp khác khó phát hiện.

4. Chỉ định và nguyên tắc phẫu thuật vét hạch cổ tái phát ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng $^{131}\text{I}$ được xác định ra sao?

Phẫu thuật được chỉ định khi hạch di căn có trục ngắn $>8\text{ mm}$ đối với khoang trung tâm và $>10\text{ mm}$ đối với khoang cổ bên trên chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CT), hoặc khi tổn thương đe dọa xâm lấn vào các cấu trúc sống còn như khí quản, thực quản, bó mạch cảnh. Nguyên tắc phẫu thuật là nạo vét toàn bộ theo khoang hạch (thay vì vét hạch chọn lọc từng nốt) nhằm giảm nguy cơ tái phát, đồng thời bảo tồn tối đa chức năng của dây thần kinh thanh quản quặt ngược và các tuyến cận giáp.

5. Các nhóm thuốc điều trị đích (TKI) nào đã được phê duyệt hoặc khuyến cáo trong quản lý bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ tiến triển?

  • Thuốc ức chế đa kinase (MKIs): Sorafenib (được FDA phê duyệt năm 2013 dựa trên nghiên cứu DECISION, cải thiện PFS lên 10,8 tháng) và Lenvatinib (phê duyệt năm 2015 dựa trên thử nghiệm SELECT, liều 24 mg/ngày, nâng PFS lên 18,3 tháng so với 3,6 tháng ở nhóm giả dược).
  • Thuốc ức chế đặc hiệu theo đột biến gen (khuyến cáo NCCN từ 2020):
    • Đột biến BRAF: Phối hợp Dabrafenib + Trametinib.
    • Đột biến RET: Selpercatinib và Pralsetinib.
    • Chuyển đoạn NTRK: Larotrectinib và Entrectinib.
  • Liệu pháp miễn dịch: Pembrolizumab (kháng PD-1) cho các khối u có gánh nặng đột biến cao ($\text{TMB} > 10\text{ đột biến/Mb}$).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Lan Hương là công trình nghiên cứu chuyên sâu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF V600E và kết quả điều trị trên 123 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng $^{131}\text{I}$ được phẫu thuật. Tác giả đã tổng hợp và chứng minh giá trị của các phương pháp chẩn đoán đa mô thức (đặc biệt là động học Tg/anti-Tg kích thích, SPECT/CT và $^{18}\text{F-FDG}$ PET/CT) cùng mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với các thể mô bệnh học tiến triển ác tính cao theo tiêu chuẩn WHO 2017. Kết quả nghiên cứu khẳng định phẫu thuật vét hạch cổ triệt căn là biện pháp can thiệp hiệu quả giúp kiểm soát tổn thương tại chỗ và cải thiện thời gian sống thêm không tiến triển bệnh cho nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng $^{131}\text{I}$.