Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả bước đầu điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân

Chuyên khảo điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng c phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Chuyên ngành: Ung thư đại trực tràng
• Đề tài: Nghiên cứu kết quả bước đầu điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân
• Loại tài liệu: Nghiên cứu

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới và Việt Nam
• 1.1.1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới
• 1.1.2. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng tại Việt Nam
• 1.2. Sinh lý bệnh và cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng
• 1.2.1. Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng
• 1.2.2. Cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng
• 1.3. Lâm sàng và những tiến bộ trong cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
• 1.3.1. Lâm sàng ung thư đại trực tràng
• 1.3.2. Những tiến bộ trong cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
• 1.3.2.1. Nội soi đại trực tràng ống mềm
• 1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy
• 1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ

Tóm tắt

I. Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng

Điều trị di căn gan là một thách thức lớn trong ung thư đại trực tràng, đặc biệt khi tỷ lệ di căn gan lên đến 20-30%. Phương pháp điều trị chính bao gồm phẫu thuật, hóa chất toàn thân, và các kỹ thuật can thiệp tại chỗ như đốt nhiệt sóng cao tần. Nghiên cứu điều trị đã chỉ ra rằng kết hợp đốt nhiệt sóng cao tần với hóa chất mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị đơn thuần. Phương pháp này giúp phá hủy khối u tại chỗ và tiêu diệt các vi di căn còn sót lại.

1.1. Phương pháp đốt nhiệt sóng cao tần

Đốt nhiệt sóng cao tần là một kỹ thuật can thiệp ít xâm lấn, sử dụng nhiệt để phá hủy khối u. Kỹ thuật này có thể được thực hiện qua da dưới hướng dẫn của siêu âm, mang lại hiệu quả cao và ít biến chứng. Nghiên cứu điều trị đã chứng minh rằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với hóa chất giúp kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

1.2. Kết hợp hóa chất toàn thân

Hóa chất toàn thân như FOLFOX4 và FOLFIRI là các phác đồ tiêu chuẩn trong điều trị ung thư đại trực tràng. Khi kết hợp với đốt nhiệt sóng cao tần, hóa chất giúp tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại và ngăn ngừa tái phát. Nghiên cứu điều trị đã chỉ ra rằng sự kết hợp này mang lại hiệu quả cao hơn so với điều trị hóa chất đơn thuần.

II. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng thứ ba ở nam và thứ hai ở nữ. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng, với khoảng 8.700 ca mới mỗi năm. Di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong trong ung thư đại trực tràng, chiếm 20-25% các trường hợp. Nghiên cứu điều trị đang tập trung vào các phương pháp mới để kiểm soát và điều trị di căn gan.

2.1. Tình hình dịch tễ toàn cầu

Theo thống kê của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng chiếm khoảng 10% tổng số ca ung thư trên toàn thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở các nước phát triển, đặc biệt là New Zealand và Mỹ. Nghiên cứu điều trị đã chỉ ra rằng chế độ ăn uống và lối sống là các yếu tố nguy cơ chính.

2.2. Tình hình dịch tễ tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng đứng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ. Tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng, đặc biệt ở các thành phố lớn như Hà Nội và TP.HCM. Nghiên cứu điều trị đang tập trung vào việc phát hiện sớm và điều trị hiệu quả để giảm tỷ lệ tử vong.

III. Cơ chế di căn gan trong ung thư đại trực tràng

Di căn gan là quá trình phức tạp, trong đó tế bào ung thư từ ung thư đại trực tràng di chuyển đến gan qua hệ thống tĩnh mạch cửa. Nghiên cứu điều trị đã chỉ ra rằng môi trường tại gan thuận lợi cho sự phát triển của tế bào ung thư, dẫn đến tỷ lệ di căn cao. Các phương pháp điều trị như đốt nhiệt sóng cao tần và hóa chất đang được nghiên cứu để kiểm soát quá trình này.

3.1. Con đường di căn

Tế bào ung thư từ ung thư đại trực tràng di chuyển đến gan qua hệ thống tĩnh mạch cửa. Nghiên cứu điều trị đã chỉ ra rằng cấu trúc của gan tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của tế bào ung thư, dẫn đến tỷ lệ di căn cao.

3.2. Môi trường tại gan

Môi trường tại gan rất phù hợp cho sự phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu điều trị đang tập trung vào việc thay đổi môi trường này để ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam. Theo báo cáo của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan năm 2012, UTĐTT đứng hàng thứ ba trong các loại ung thư ở nam giới và thứ hai ở nữ giới, với khoảng 1.056.000 ca mắc mới và 694.000 ca tử vong trên toàn cầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 19,0/100.000 ở nam và 14,7/100.000 ở nữ, với khoảng 8.700 ca mắc mới và 5.900 ca tử vong mỗi năm. Đặc biệt, tỷ lệ di căn gan trong UTĐTT rất cao, chiếm khoảng 20-25% bệnh nhân được phát hiện di căn gan đồng thời với chẩn đoán u nguyên phát, và 20-30% trường hợp tiến triển di căn gan trong vòng 3 năm sau điều trị triệt căn ban đầu. Di căn gan được xem là nguyên nhân chính gây tử vong trong bệnh này.

Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ u nguyên phát và tổn thương di căn gan là phương pháp điều trị triệt căn cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan không có di căn ngoài gan, tuy nhiên chỉ khoảng 20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật do tổn thương di căn còn đơn độc hoặc khu trú. Đối với nhóm bệnh nhân không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, hóa chất toàn thân là tiêu chuẩn điều trị, trong đó phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI được sử dụng rộng rãi và chứng minh hiệu quả kéo dài thời gian sống thêm. Trong hơn một thập kỷ qua, kỹ thuật can thiệp tại chỗ như đốt nhiệt sóng cao tần (ĐNSCT) đã được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị di căn gan từ UTĐTT, đặc biệt khi kết hợp với hóa chất toàn thân nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.

Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả bước đầu của phương pháp ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân trong điều trị di căn gan UTĐTT tại Việt Nam, góp phần bổ sung dữ liệu khoa học và mở rộng lựa chọn điều trị cho nhóm bệnh nhân không còn chỉ định phẫu thuật.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng: liên quan đến yếu tố dinh dưỡng, di truyền và tổn thương tiền ung thư như polyp đại trực tràng, viêm đại tràng chảy máu, hội chứng đa polyp gia đình và hội chứng Lynch. Các đột biến gen như APC, K-Ras, p53 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh ung thư và di căn.

• Cơ chế di căn gan trong UTĐTT: tế bào ung thư di căn theo đường máu qua hệ tĩnh mạch cửa đến gan, nơi có môi trường thuận lợi cho sự phát triển của tế bào ung thư. Gan là vị trí di căn phổ biến nhất với tỷ lệ cao.

• Phương pháp điều trị đa mô thức: kết hợp điều trị tại chỗ (ĐNSCT) và điều trị toàn thân (hóa chất) nhằm phá hủy khối u chính và diệt các vi di căn còn sót lại, nâng cao hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm.

• ĐNSCT: sử dụng dòng điện cao tần tạo nhiệt tại đầu kim điện cực để phá hủy tế bào ung thư trong khối u gan, với nhiệt độ từ 60°C đến 100°C gây hoại tử đông tế bào tức thì. Kỹ thuật này ít xâm lấn, an toàn và có thể thực hiện qua da dưới hướng dẫn siêu âm.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, theo dõi dọc.

• Đối tượng nghiên cứu: 61 bệnh nhân UTĐTT đã phẫu thuật u nguyên phát, có di căn gan đồng thời hoặc tái phát, không có di căn ngoài gan, không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn, với số lượng tổn thương di căn gan không quá 5 và kích thước lớn nhất ≤ 5 cm, chỉ số thể trạng ECOG ≤ 1.

• Thời gian và địa điểm: từ tháng 9/2012 đến tháng 6/2017 tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Việt Nam.

• Nguồn dữ liệu: thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh chẩn đoán (siêu âm, CT đa dãy, MRI, PET/CT), kết quả điều trị ĐNSCT và hóa chất toàn thân.

• Phương pháp phân tích: đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị; theo dõi đáp ứng điều trị qua hình ảnh CT gan 3 thì theo tiêu chuẩn quốc tế; phân tích tỷ lệ sống thêm toàn bộ, sống thêm không tiến triển; thống kê mô tả và phân tích so sánh.

• Timeline nghiên cứu: chuẩn bị bệnh nhân, thực hiện ĐNSCT, theo dõi sau can thiệp, điều trị hóa chất toàn thân theo phác đồ FOLFOX4 hoặc FOLFIRI, đánh giá đáp ứng sau 1 tháng, theo dõi định kỳ 3 tháng/lần trong vòng ít nhất 30 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân: Trong 61 bệnh nhân, tỷ lệ nam/nữ là khoảng 1,5:1, độ tuổi trung bình khoảng 55 tuổi. Số lượng tổn thương di căn gan trung bình là 3, kích thước khối u lớn nhất trung bình 3,8 cm. Tất cả bệnh nhân đã được phẫu thuật u nguyên phát và không có di căn ngoài gan.

2. Hiệu quả điều trị ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 1 tháng điều trị ĐNSCT đạt khoảng 85%, tỷ lệ đáp ứng một phần là 10%, còn lại là không đáp ứng. Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình đạt 16,8 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 45,6 tháng, cao hơn so với nhóm chỉ điều trị hóa chất toàn thân (thời gian sống thêm không tiến triển 12,9 tháng, sống thêm toàn bộ 40,5 tháng).

3. Tỷ lệ tai biến và biến chứng: Tỷ lệ tai biến sau ĐNSCT thấp, khoảng 2-6%, không có trường hợp tử vong liên quan đến can thiệp. Các biến chứng chủ yếu gồm đau vùng gan, sốt nhẹ, áp xe gan chiếm khoảng 1,1%, chảy máu trong ổ bụng 1,6%, tổn thương đường mật 1%. Hội chứng sau ĐNSCT với các triệu chứng đau, sốt, nôn được kiểm soát tốt bằng điều trị nội khoa.

4. So sánh với các phương pháp điều trị khác: ĐNSCT cho hiệu quả tương đương phẫu thuật ở bệnh nhân có kích thước u < 3 cm, trong khi phẫu thuật ưu thế hơn ở u lớn hơn. Kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân cho kết quả sống thêm tốt hơn so với hóa chất đơn thuần, phù hợp với nhóm bệnh nhân không còn chỉ định phẫu thuật.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân là phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan không còn khả năng phẫu thuật triệt căn. Tỷ lệ đáp ứng cao và thời gian sống thêm kéo dài phản ánh khả năng kiểm soát khối u tại chỗ và diệt vi di căn nhờ phối hợp đa mô thức. Các biến chứng thấp và dễ kiểm soát cho thấy kỹ thuật này phù hợp với bệnh nhân có thể trạng hạn chế.

So với các nghiên cứu quốc tế, kết quả tương đồng với tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 18-40% và thời gian sống thêm trung bình trên 30 tháng. Việc lựa chọn bệnh nhân kỹ càng về số lượng, kích thước và vị trí di căn gan là yếu tố tiên quyết đảm bảo hiệu quả điều trị. Hình ảnh CT gan 3 thì là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng và theo dõi tái phát, giúp điều chỉnh kế hoạch điều trị kịp thời.

Phương pháp này cũng góp phần mở rộng lựa chọn điều trị cho nhóm bệnh nhân không còn chỉ định phẫu thuật, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm với mẫu lớn hơn và theo dõi dài hạn để khẳng định hiệu quả lâu dài và tối ưu hóa phác đồ phối hợp.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Mở rộng ứng dụng ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan không còn khả năng phẫu thuật, nhằm nâng cao tỷ lệ sống thêm và chất lượng cuộc sống. Thời gian thực hiện: trong 1-2 năm tới; chủ thể: các bệnh viện ung bướu và trung tâm y học hạt nhân.

2. Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân rõ ràng về số lượng, kích thước và vị trí di căn gan phù hợp với ĐNSCT, dựa trên kết quả nghiên cứu và hướng dẫn quốc tế. Thời gian: 6-12 tháng; chủ thể: hội đồng chuyên môn và Bộ Y tế.

3. Đào tạo và nâng cao kỹ năng chuyên môn cho bác sĩ về kỹ thuật ĐNSCT và phối hợp điều trị đa mô thức, đảm bảo an toàn và hiệu quả điều trị. Thời gian: liên tục; chủ thể: các cơ sở đào tạo y khoa và bệnh viện.

4. Tăng cường nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm với quy mô lớn, theo dõi dài hạn để đánh giá hiệu quả và an toàn của ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân, đồng thời so sánh với các phương pháp điều trị khác. Thời gian: 3-5 năm; chủ thể: các viện nghiên cứu và bệnh viện chuyên khoa.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và y học hạt nhân: nắm bắt kỹ thuật ĐNSCT và phối hợp hóa chất toàn thân để áp dụng điều trị hiệu quả cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan.

2. Nhà nghiên cứu y học và sinh học phân tử: tham khảo cơ sở lý thuyết về sinh bệnh học, cơ chế di căn và các đột biến gen liên quan đến UTĐTT.

3. Quản lý y tế và hoạch định chính sách: sử dụng dữ liệu nghiên cứu để xây dựng hướng dẫn điều trị, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và chính sách phát triển kỹ thuật can thiệp tại chỗ.

4. Sinh viên và học viên cao học ngành y học: làm tài liệu tham khảo về phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật điều trị mới và phân tích kết quả trong lĩnh vực ung thư đại trực tràng.

Câu hỏi thường gặp

1. ĐNSCT là gì và có ưu điểm gì trong điều trị di căn gan UTĐTT?
   ĐNSCT là kỹ thuật sử dụng dòng điện cao tần tạo nhiệt để phá hủy tế bào ung thư tại chỗ. Ưu điểm gồm ít xâm lấn, an toàn, thời gian thực hiện ngắn, có thể kết hợp với hóa chất toàn thân để tăng hiệu quả điều trị.

2. Tại sao kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân lại hiệu quả hơn?
   ĐNSCT phá hủy phần lớn khối u tại gan, trong khi hóa chất toàn thân tiêu diệt vi di căn và tế bào ung thư còn sót lại, giúp giảm tái phát và kéo dài thời gian sống thêm.

3. Ai là đối tượng phù hợp để áp dụng phương pháp này?
   Bệnh nhân UTĐTT di căn gan không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, có số lượng tổn thương ≤ 5, kích thước u ≤ 5 cm, không có di căn ngoài gan và thể trạng đủ tốt (ECOG ≤ 1).

4. Phương pháp này có những biến chứng gì?
   Biến chứng thường gặp là đau vùng gan, sốt nhẹ, áp xe gan, chảy máu trong ổ bụng, tổn thương đường mật với tỷ lệ thấp và dễ kiểm soát bằng điều trị nội khoa.

5. Kết quả sống thêm của bệnh nhân sau điều trị ra sao?
   Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình khoảng 16,8 tháng, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình đạt 45,6 tháng, cao hơn so với chỉ điều trị hóa chất toàn thân.

Kết luận

• ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân là phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan không còn khả năng phẫu thuật triệt căn.
• Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau điều trị cao, thời gian sống thêm kéo dài, biến chứng thấp và dễ kiểm soát.
• Kỹ thuật này mở rộng lựa chọn điều trị đa mô thức, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
• Cần xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và đào tạo chuyên môn để áp dụng rộng rãi.
• Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào đánh giá hiệu quả lâu dài và so sánh với các phương pháp điều trị khác nhằm tối ưu hóa phác đồ điều trị.

Các cơ sở y tế và nhà nghiên cứu nên phối hợp triển khai nghiên cứu đa trung tâm, đồng thời cập nhật và áp dụng kỹ thuật ĐNSCT kết hợp hóa chất toàn thân trong thực hành lâm sàng để nâng cao hiệu quả điều trị UTĐTT di căn gan.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới và Việt Nam 1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới. Theo Globocan 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1.056 trường hợp mới mắc UTĐTT, chiếm khoảng 10% tổng số các bệnh lý ung thư và ước tính có 694.000 người tử vong do UTĐTT.

Khoảng 55% các trường hợp ung thư đại trực tràng ở các nước phát triển. Tỉ lệ mắc UTĐTT thay đổi tùy theo vùng địa lý, cao nhất ở New Zealand (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 44.000 ở nam và nữ), thấp nhất ở Tây Phi (4,5 và 3,8/100. Tỷ lệ mắc các nước Đông Nam Á là 15,2 và 10,2/100.000 dân tương ứng ở nam và nữ [1]. Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng và 39,220 trường hợp ung thư trực tràng mới mắc.

Trong cùng năm, có 49.190 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc UTĐTT giảm trung bình 3% một năm tính từ 2003 đến 2012 [7]. Tuổi là yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT hơn bất kỳ yếu tố nào khác. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc ở độ tuổi 15-39 là 3,2/100.000 dân trong khi đó độ tuổi 70-74 là 161,7/100.

Ở hầu hết các quốc gia, tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ cùng độ tuổi [1]. Một nghiên cứu tại Mỹ cho thấy một chiều hướng mới, đó là tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi trẻ có xu hướng gia tăng. Mặc dù, tỷ lệ mắc UTĐTT chung giảm kể từ năm 1998 nhưng tỷ lệ mắc ở độ tuổi dưới 50 tăng lên. Tác giả cũng chỉ ra đến năm 2030 tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi 20-34 sẽ tăng từ 90-124,2%.

Nguyên nhân của hiện tượng này đến nay vẫn chưa được rõ [16]. 4 Một số nghiên cứu thấy rằng những người di cư từ vùng có tỷ lệ mắc thấp tới vùng có tỷ lệ mắc cao thì tỷ lệ mắc sẽ tăng cao trong vòng một thế hệ. Những người Trung Quốc di cư tới Mỹ có tỷ lệ mắc UTĐTT cao hơn cư dân bản địa. Điều này được cho là do thay đổi chế độ ăn và lối sống.

Chủng tộc cũng ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc UTĐTT, người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao hơn người Mỹ da trắng. Điều này được cho rằng đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA phổ biến hơn ở người Mỹ gốc Phi. Nhìn chung, tỷ lệ mắc của UTĐTT cao ở các nước có điều kiện kinh tế phát triển. Điều này có thể liên quan đến chế độ tiêu thụ lượng thịt nhiều hơn và giảm bớt các hoạt động thể lực.

Tỷ lệ tử vong cao nhất ở Đông và Trung Âu 20,3 và 11,7/100.000 dân ở nam và nữ), thấp nhất ở Tây Phi (3,5 và 3,0/100. Các nước Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng ở nam và nữ là 9,7 và 6,4/100. Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT trên toàn thế giới (Nguồn: Globocan 2012 [1]) 5 1. Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng tại Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), tỷ lệ mắc UTĐTT đứng hàng thứ 6 trong số các ung thư, đứng sau ung thư phổi, gan, vú, dạ dày và cổ tử cung.

Mỗi năm có khoảng 8700 ca bệnh nhân mắc mới và 5900 ca tử vong. Mặc dù tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng giảm dần từ những năm 1990 nhưng đây vẫn là căn bệnh gây tử vong hàng thứ 4 trong số các ung thư [1]. Theo số liệu ghi nhận ung thư tại sáu vùng địa lý giai đoạn 2004- 2010, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 19,0 và 14,7/ 100. Tại các vùng khác nhau của Việt Nam cũng có tỷ lệ mắc khác nhau.

Tại Hà Nội, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 26,9 và 15,6/100. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ ba ở nam và thứ tư ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,6 và 8,7/100.000 dân, tại Thành Phố Hồ Chí Minh [2]. Kết quả nghi nhận ung thư quần thể tại Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2014, UTĐTT chiếm 16% trong tổng số các loại ung thư, đứng hàng thứ ba ở cả nam và nữ. Khi phân tích theo nhóm tuổi và giới thì tỷ lệ mắc UTĐTT cao nhất trong tất cả các loại ung thư ở nam độ tuổi 25-34 [17].

Sinh lý bệnh và cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng 1. Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư. Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật. Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỉ lệ mặc bệnh.

Chế độ 6 ăn ít chất xơ, làm giảm khối lượng phân dẫn tới kéo dài thời gian phân ở lại trong ruột, sinh ra các chất ung thư nội sinh. Thiếu Vitamin đặc biệt là thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, vì những chất này có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc ung thư [18], [19]. Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ mắc UTĐTT [18]. - Polyp đại trực tràng là một trong những tổn thương tiền ung thư.

Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp). Nguy cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Loại polyp tăng sản ít ác tính hóa hơn, trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa 25-40%. Polyp có kích thước > 2 cm có nguy cơ ung thư hóa cao [19].

Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với các gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, đây là gen chội nằm trên nhiễm sắc thể thường. Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp, có thể gặp ở mọi lứa tuổi. Tỷ lệ ung thư hóa của bệnh tới 100% nếu không được điều trị phẫu thuật cắt bỏ [19], [20]. + Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hội chứng Lynch): tiền sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTT hoặc các ung thư biểu mô dạ dày, buồng trứng, thận [18], [19].

+ Hội chứng Peutz – Jeghers: di truyền gen trội nằm trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân có nhiều polyp trong ống tiêu hóa kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [19], [20]. 7 + Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor). - Gen sinh ung thư: quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen; gen sinh ung thư và gen kháng ung thư.

Hai nhóm gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản, sự biệt hóa và chết theo chương trình của tế bào, tạo nên sự ổn định sinh học của cơ thể. Tiền gen sinh ung thư (proto- oncogen) là dạng bình thường của gen sinh ung thư. Đây là các gen có chức năng sinh lý trong tế bào là điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo chương trình. Khi gen này bị đột biến tạo ra các gen sinh ung thư gây ra sự tăng sinh của các tế bào không kiểm soát được.

Trái ngược với gen sinh ung thư, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trò làm chậm sự phân chia tế bào. Hoạt động của hệ thống gen này cùng với hệ thống sửa chữa DNA là cần thiết cho sự ổn định vốn liếng di truyền. Khi các gen này bị đột biến, khiếm khuyết thì có thể được di truyền qua tế bào mầm. Chúng là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư.

Trong ung thư đại trực tràng, người ta đã phát hiện ra một số gen bị đột biến: + Gen APC: là một gen kháng ung thư nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5. Gen này mã hóa cho một loại protein có chức năng làm kết dính giữa các tế bào. Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến gen này. + Gen K-Ras: là một tiền gen ung thư nằm trên nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho một loại protein có chức năng truyền tín hiệu phân bào.

Khoảng 40-70% các u tuyến có kích thước lớn hơn 1 cm và những ung thư biểu mô có đột biến gen K-Ras. + Gen DCC: là một gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 18. Đột biến gen này thấy ở khoảng 50% các u tuyến và hơn 70% UTĐTT. 8 + Gen p53: là gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17.

Các bệnh nhân UTĐTT di căn có tỷ lệ đột biến gen p53 cao. + Gen hMSH1 và gen hMSH2 là những gen nằm trên nhiễm sắc thể 2, 3 kiểm soát việc sửa chữa ADN. Khi các gen này bị đột biến làm kém bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư và gen kháng ung thư. Các gen này liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp.

Cơ chế sinh ung thư ĐTT ngày nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung thư. Quá trình sinh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen do tác động của các yếu tố gây ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy, gen hMSH1 và hMSH2 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA, khi bị đột biến dẫn đến các gen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị biến đổi khi có tác động của các yếu tố gây ung thư [18], [19], [20]. Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua cơ chế gen sinh ung thư (Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) 9 1.

Cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng di căn theo 3 con đường chính: lan tràn tại chỗ, theo đường máu và đường bạch huyết. Trong đó di căn theo đường máu và đường bạch huyết đóng vai trò quan trọng. Di căn hạch là hiện tượng có mặt tế bào ung thư trong xoang của các hạch bạch huyết.