Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa và các khái niệm về sử dụng kháng sinh 1. Định nghĩa Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác. Hiện nay, từ kháng sinh (KS) được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp nhờ các sulfonamid và quinolon.
Để bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý, cần nắm vững những kiến thức liên quan đến KS, vi khuẩn gây bệnh và người bệnh, các thuốc kháng sinh được đề cập đến bao gồm tất cả các chất có tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh. Các khái niệm về sử dụng kháng sinh 1. Lựa chọn kháng sinh và liều lượng - Chọn kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và VK gây bệnh. + Yếu tố liên quan đến người bệnh cần xem xét bao gồm: lứa tuổi, tiền sử dị ứng thuốc, chức năng gan – thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng… nếu là phụ nữ cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, đang cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ.
+ Yếu tố liên quan đến vi khuẩn: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Cần lưu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn như làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử… khi cần. - Chính sách kê đơn kháng sinh nhằm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc và đạt được tính kinh tế hợp lý trong điều trị.
Với những kháng 4 sinh mới, phổ rộng, chỉ định sẽ phải hạn chế cho những trường hợp có bằng chứng là các kháng sinh đang dùng đã bị kháng. - Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan – thận, mức độ nặng của bệnh. Do đặc điểm khác biệt về dược động học, liều lượng cho trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và nhũ nhi. Liều lượng trong các tài liệu hướng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu, không có liều chuẩn cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng.
Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc. Ngược lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi điều trị hẹp, phải bảo đảm nồng độ thuốc trong máu theo khuyến cáo để tránh độc tính, do vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu nên được triển khai [1], [14], [18]. Sử dụng kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm - Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có bằng chứng về vi khuẩn học do không có điều kiện nuôi cấy vi khuẩn (do không có labo vi sinh, không thể lấy được bệnh phẩm), hoặc khi đã nuôi cấy mà không phát hiện được nhưng có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn. - Phác đồ sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn.
- Kháng sinh phải có khả năng đến được vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhưng không gây độc. - Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn được kháng sinh phù hợp [14], [17]. Sử dụng kháng sinh khi có bằng chứng vi khuẩn học - Trước khi bắt đầu điều trị, cố gắng lấy mẫu bệnh phẩm để phân lập vi khuẩn trong những trường hợp có thể để điều chỉnh lại KS phù hợp hơn. - Nên áp dụng mọi biện pháp phát hiện nhanh vi khuẩn khi có thể để có 5 được cơ sở đúng đắn trong lựa chọn kháng sinh ngay từ đầu.
- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48 giờ điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trước khi quyết định tiếp tục sử dụng kháng sinh. - Nếu có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của kháng sinh đồ, kháng sinh được lựa chọn là KS có hiệu quả cao nhất với độc tính thấp nhất và có phổ tác dụng hẹp nhất gần với các tác nhân gây bệnh được phát hiện. - Ưu tiên sử dụng kháng sinh đơn độc. - Phối hợp kháng sinh chỉ cần thiết nếu: chứng minh có nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn nên cần phối hợp mới đủ phổ tác dụng (đặc biệt những trường hợp nghi ngờ có vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn nội bào) hoặc khi gặp vi khuẩn kháng thuốc mạnh, cần phối hợp để tăng thêm tác dụng hoặc khi điều trị kéo dài, cần phối hợp để giảm nguy cơ kháng thuốc [10], [11].
Độ dài đợt điều trị Độ dài điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh. Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 07 đến 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương- khớp, bệnh lao…) thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục chưa biến chứng (khoảng 03 ngày, thậm chí một liều duy nhất). - Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh người bệnh.
- Không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị [17], [47]. - Các nguyên tắc trên được tóm tắt thành nguyên tắc MINDME [17].1 Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh [17] Microbiology guides Theo chỉ dẫn vi khuẩn học bất kỳ khi M wherever possible nào có thể Indication should be Chỉ định phải căn cứ trên bằng I evidence-based chứng N Narrowest spectrum required Lựa chọn phổ hẹp nhất cần thiết Dosage appropriate to the site Liều lượng phù hợp với loại nhiễm D and type of infection khuẩn và vị trí nhiễm khuẩn Minimum duration of Thời gian điều trị tối thiểu cho hiệu M therapy quả Ensure monotherapy in most Bảo đảm đơn trị liệu trong hầu hết E situation các trường hợp 1. Phối hợp kháng sinh Thực tế một số trường hợp cần thiết chúng ta phải phối hợp kháng sinh để nâng cao hiệu quả điều trị [14]. * Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích: - Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng (ĐK) do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép.
Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị bệnh lao và bệnh phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm tủy xương. - Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra; ví dụ: do cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí thì phối hợp beta-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy, mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn. Làm tăng khả năng diệt khuẩn: tác động vào 02 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid. 7 * Kết quả của phối hợp kháng sinh Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn, khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên.
Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 01 thuốc đơn lẻ. - Tác dụng đối kháng: 02 thuốc mà tác dụng không bằng 01 thuốc. + Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích; ví dụ phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.
+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này. - Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có thể nói: 01+01>02) + Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 02 chặng khác nhau trên cùng một con đừng tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho VK phát triển nên 02 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành 01 sản phẩm. + Cặp phối hợp kinh điển: một beta-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. + Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp cho penicillin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; + Phối hợp 02 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) - enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin.
8 * Chỉ dẫn cho phối hợp kháng sinh - Phối hợp KS là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, brucellosis. Ngoài ra, có thể phối hợp KS cho những trường hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ đựợc kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau. - Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những KS có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy số lượng và tuổi của VK gây bệnh cũng như các thông số dựợc động học của các KS được dùng phối hợp.
Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như oxacilin hoặc flucloxacilin với acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 01 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid với clindamycin.