Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3 cyanoanhydrovinblastine

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ 3 cyanoanhydrovinblastine, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện pháp hoàn thiện

• Tác giả: Phạm Tùng Lâm
• Người hướng dẫn: PGS. Ngô Quốc Anh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Dẫn Xuất Vinca Alkaloid Mới Từ Cyanoanhydrovinblastine
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. TỔNG QUAN
• 2.1. Phản ứng khử trong tổng hợp hữu cơ
• 2.2. Khử hóa sử dụng các tác nhân hydride
• 2.2.1. Natri borohydride
• 2.2.2. Các borohydride với kim loại khác
• 2.2.3. Lithi nhôm hydride
• 3. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3.1. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ
• 3.2. Các phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc
• 4. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT VINCA ALKALOID MỚI TỪ 3’-CYANOANHYDROVINBLASTINE
• 4.1. Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine
• 4.2. Tổng hợp các dẫn xuất alkaloid mới thông qua việc khử hóa chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine
• 4.2.1. Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine
• 4.2.2. Tổng hợp chất 3'(R)-cyano-(4’(R),5’-dihydro)-anhydrovinblastine
• 4.2.3. Tổng hợp chất (3'(R)-aminomethyl)-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine
• 4.2.4. Tổng hợp chất 3'(S)-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine và 3'(S)-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine
• 5. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 5.1. Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine
• 5.2. Tổng hợp một số dẫn xuất vinca-alkaloid mới thông qua việc khử hóa chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine
• 6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DỮ LIỆU PHỔ CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu dẫn xuất vinca alkaloid từ cyanoanhydrovinblastine

Nghiên cứu về vinca alkaloid đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Cyanoanhydrovinblastine là một trong những dẫn xuất quan trọng của vinblastine, có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc chống ung thư. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất mới từ hợp chất này không chỉ giúp mở rộng thư viện các dẫn xuất alkaloid mà còn có thể cải thiện hiệu quả điều trị ung thư.

1.1. Vinca alkaloid và vai trò trong điều trị ung thư

Các vinca alkaloid như vinblastine và vincristine đã được sử dụng rộng rãi trong hóa trị ung thư. Chúng hoạt động bằng cách ức chế sự phân chia tế bào, từ đó ngăn chặn sự phát triển của khối u. Nghiên cứu về các dẫn xuất mới có thể mang lại những cải tiến trong hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

1.2. Cyanoanhydrovinblastine Tính chất và ứng dụng

Cyanoanhydrovinblastine là một dẫn xuất của vinblastine, có cấu trúc hóa học phức tạp. Hợp chất này đã cho thấy hoạt tính sinh học đáng kể, mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu về cyanoanhydrovinblastine có thể dẫn đến những hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế tác động của hợp chất tự nhiên trong điều trị ung thư.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất vinca alkaloid mới

Tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ cyanoanhydrovinblastine gặp nhiều thách thức. Cấu trúc phức tạp của các hợp chất này yêu cầu các phương pháp tổng hợp tinh vi và chính xác. Việc lựa chọn các tác nhân khử và điều kiện phản ứng phù hợp là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao và tính chọn lọc trong các phản ứng hóa học.

2.1. Các vấn đề trong phản ứng khử hóa

Phản ứng khử hóa là một trong những bước quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên, việc khử hóa các nhóm chức trong vinca alkaloid có thể dẫn đến các sản phẩm không mong muốn. Do đó, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cần thiết để đảm bảo tính chọn lọc và hiệu suất cao.

2.2. Tính chọn lọc trong tổng hợp

Tính chọn lọc trong tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid là một thách thức lớn. Các nhóm chức khác nhau có thể phản ứng với các tác nhân khử theo nhiều cách khác nhau, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ. Việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới có thể giúp cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của quá trình tổng hợp.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất vinca alkaloid mới

Để tổng hợp các dẫn xuất mới từ cyanoanhydrovinblastine, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này bao gồm khử hóa chọn lọc, sử dụng các tác nhân khử khác nhau và tối ưu hóa điều kiện phản ứng. Việc áp dụng các công nghệ sinh học hiện đại cũng có thể giúp nâng cao hiệu quả tổng hợp.

3.1. Khử hóa chọn lọc cyanoanhydrovinblastine

Khử hóa chọn lọc là một trong những phương pháp chính để tổng hợp các dẫn xuất mới. Sử dụng các tác nhân khử như natri borohydride hoặc lithi nhôm hydride có thể giúp đạt được các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh điều kiện phản ứng có thể cải thiện đáng kể hiệu quả khử hóa.

3.2. Ứng dụng công nghệ sinh học trong tổng hợp

Công nghệ sinh học có thể được áp dụng để tối ưu hóa quá trình tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid. Việc sử dụng enzyme hoặc vi sinh vật có thể giúp tăng cường tính chọn lọc và hiệu suất của các phản ứng hóa học. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp tổng hợp bền vững và hiệu quả.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ cyanoanhydrovinblastine đã cho thấy nhiều hứa hẹn. Các dẫn xuất mới không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có thể được ứng dụng trong điều trị ung thư. Việc phát triển các sản phẩm này có thể mang lại những lợi ích lớn cho ngành dược phẩm.

4.1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới

Các dẫn xuất vinca alkaloid mới đã được kiểm tra về hoạt tính sinh học và cho thấy tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số dẫn xuất có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư hiệu quả hơn so với các hợp chất gốc. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Các dẫn xuất vinca alkaloid mới có thể được ứng dụng trong điều trị ung thư, đặc biệt là trong hóa trị. Việc phát triển các sản phẩm này không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ. Nghiên cứu này có thể đóng góp vào việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid mới từ cyanoanhydrovinblastine đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Các kết quả đạt được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu cơ bản mà còn có thể ứng dụng thực tiễn trong điều trị ung thư. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều đột phá mới.

5.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu trong ngành dược

Nghiên cứu về vinca alkaloid và các dẫn xuất của chúng có tầm quan trọng lớn trong ngành dược. Việc phát triển các loại thuốc mới từ các hợp chất tự nhiên có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Điều này có thể mang lại lợi ích lớn cho bệnh nhân ung thư.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới và tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. Việc áp dụng công nghệ sinh học và các phương pháp hiện đại có thể giúp nâng cao hiệu quả và tính chọn lọc trong tổng hợp các dẫn xuất vinca alkaloid. Điều này sẽ mở ra nhiều cơ hội mới trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Phản ứng khử hóa là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ, đóng vai trò thiết yếu trong việc biến đổi các nhóm chức hóa học để tạo ra các hợp chất mới với tính chất và hoạt tính sinh học đa dạng. Trong lĩnh vực hóa học dược phẩm, đặc biệt là nghiên cứu các alkaloid tự nhiên có hoạt tính chống ung thư như vinca-alkaloid, việc phát triển các phương pháp khử hóa chọn lọc trên cấu trúc phức tạp của các hợp chất này là một thách thức lớn. Vinca-alkaloid, bao gồm các hợp chất như vinblastine và vincristine, đã được sử dụng rộng rãi trong hóa trị ung thư từ những năm 1950 và vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị hiện nay. Tuy nhiên, các phản ứng biến đổi cấu trúc, đặc biệt là khử hóa trên các dẫn xuất của vinca-alkaloid, chưa được nghiên cứu sâu rộng do tính phức tạp và đa dạng nhóm chức trên phân tử.

Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp và biến đổi các dẫn xuất vinca-alkaloid mới từ 3’-cyanoanhydrovinblastine, một dẫn xuất đặc trưng với nhóm chức nitrile và cấu trúc dimer indol-indolin phức tạp. Mục tiêu chính là phát triển các phương pháp khử hóa chọn lọc nhằm tạo ra các dẫn xuất mới có tiềm năng hoạt tính sinh học cao hơn, đồng thời làm phong phú thêm thư viện các hợp chất vinca-alkaloid. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2017-2018 tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, với phạm vi tập trung vào các phản ứng khử hóa sử dụng các tác nhân hydride và hydro xúc tác.

Ý nghĩa của nghiên cứu được thể hiện qua việc mở rộng kiến thức về phản ứng khử hóa trên các cấu trúc alkaloid phức tạp, góp phần phát triển các hợp chất chống ung thư mới và nâng cao hiệu quả điều trị. Các chỉ số hiệu suất phản ứng đạt được trong nghiên cứu dao động từ 35% đến 98%, cho thấy tính khả thi và hiệu quả của các phương pháp tổng hợp được đề xuất.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình tổng hợp hữu cơ hiện đại, tập trung vào phản ứng khử hóa với các tác nhân hydride và hydro xúc tác. Hai lý thuyết chính được áp dụng gồm:

1. Lý thuyết phản ứng khử hydride: Phân tích cơ chế và tính chọn lọc của các tác nhân hydride như natri borohydride (NaBH4), lithi nhôm hydride (LiAlH4), và các dẫn xuất borohydride với các nhóm đẩy hoặc hút electron. Lý thuyết này giải thích sự phân cực liên kết B-H và Al-H, ảnh hưởng đến hoạt tính khử và chọn lọc hóa học, lập thể trong các phản ứng.

2. Lý thuyết hydro hóa xúc tác dị thể: Mô hình cơ chế phản ứng hydro hóa xúc tác trên bề mặt kim loại chuyển tiếp như Pd/C, PtO2, NiB, trong đó phân tử hydro bị bẻ gãy thành các nguyên tử hydro hoạt động, sau đó chuyển giao cho các nhóm chức alkene hoặc carbonyl. Lý thuyết này cũng đề cập đến các yếu tố ảnh hưởng đến chọn lọc hóa học và lập thể như hiệu ứng haptophilic và cản trở không gian.

Các khái niệm chuyên ngành quan trọng bao gồm: hydride, borohydride, lithi nhôm hydride, hydro hóa xúc tác, chọn lọc lập thể, alkaloid dimer, nitrile, iminium, và phản ứng Polonovski.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ kết hợp với các kỹ thuật phân tích hiện đại để tổng hợp và xác định cấu trúc các dẫn xuất vinca-alkaloid mới. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm các hợp chất tổng hợp từ 40 mg đến 200 mg trong từng phản ứng.

• Nguồn dữ liệu: Hóa chất và dung môi được cung cấp bởi các công ty thương mại uy tín như Merck, Sigma Aldrich, Chemleader Biomedical. Các hợp chất đầu vào chính là catharanthine sulfate và vindoline.

• Phương pháp tổng hợp: Sử dụng các phản ứng khử hóa chọn lọc với tác nhân LiAlH4, NaBH4, Pd/C kết hợp axit formic và triethylamine, CoCl2/NaBH4, Ni2B/NaBH3CN. Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện khí trơ N2, nhiệt độ phòng hoặc 40°C, thời gian từ 5 đến 12 giờ.

• Phương pháp phân tích: Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR (^1H-NMR, ^13C-NMR), phổ hồng ngoại IR, phổ khối lượng MS và phổ khối phân giải cao HRMS. Ngoài ra, đo năng suất quay cực riêng [α]D để đánh giá tính chất lập thể.

• Timeline nghiên cứu: Quá trình tổng hợp và phân tích được thực hiện liên tục trong năm 2017-2018, với các bước tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine, tiếp theo là tổng hợp các dẫn xuất khử hóa chọn lọc và xác định cấu trúc chi tiết.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp 3’-cyanoanhydrovinblastine (94): Đạt hiệu suất 74% từ phản ứng giữa catharanthine sulfate và vindoline trong môi trường axit với FeCl3 và KCN. Sản phẩm được xác định cấu trúc chính xác qua phổ ^13C NMR và HR-ESI-MS với khối lượng phân tử đo được 818,4124 (tính toán 818,4051).

2. Tổng hợp dẫn xuất khử hóa chọn lọc:

   • Chất 3'(R)-cyano-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine (95a) thu được với hiệu suất 98% bằng phản ứng hydro hóa xúc tác Pd/C trong hỗn hợp axit formic và triethylamine.
   • Chất 3'(R)-cyano-(4’(R),5’-dihydro)-anhydrovinblastine (95b) được tổng hợp với hiệu suất 72% sử dụng Ni2B và NaBH3CN trong methanol.
   • Chất (3'(R)-aminomethyl)-(4’(S),5’-dihydro)-anhydrovinblastine (95c) thu được với hiệu suất 35% qua phản ứng khử hóa CoCl2/NaBH4 trong ethanol.
   • Hai dẫn xuất 3'(S)-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine (95d) và 3'(S)-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine (95e) được tổng hợp với hiệu suất 50% mỗi loại bằng phản ứng LiAlH4 trong THF.

3. Chọn lọc hóa học và lập thể cao: Các phản ứng khử hóa cho thấy sự chọn lọc cao về vị trí và cấu hình lập thể, được chứng minh qua phổ NMR và các phép đo quay cực riêng. Ví dụ, phản ứng với Pd/C tạo ra sản phẩm 95a với cấu hình lập thể xác định rõ ràng, phù hợp với các nghiên cứu trước đó về hydro hóa xúc tác.

4. So sánh hiệu suất và tính chọn lọc giữa các tác nhân khử hóa: LiAlH4 cho hiệu suất trung bình nhưng có khả năng khử mạnh và đa dạng nhóm chức, trong khi Pd/C và Ni2B/NaBH3CN cho hiệu suất cao hơn và chọn lọc tốt hơn trong các phản ứng khử hóa chọn lọc.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của sự chọn lọc cao trong các phản ứng khử hóa được giải thích bởi tính chất đặc thù của các tác nhân và điều kiện phản ứng. Ví dụ, Pd/C trong môi trường axit formic/triethylamine tạo ra các nguyên tử hydro hoạt động trên bề mặt kim loại, giúp khử hóa nhóm chức alkene mà không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác như nitrile hay ester. Tác nhân Ni2B/NaBH3CN thể hiện khả năng khử hóa chọn lọc các nhóm chức iminium và enamide, phù hợp với cấu trúc phức tạp của vinca-alkaloid.

So sánh với các nghiên cứu trước, kết quả này mở rộng phạm vi ứng dụng của các tác nhân khử hóa trong tổng hợp các dẫn xuất alkaloid phức tạp, đồng thời cung cấp các quy trình tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao hơn so với các phương pháp truyền thống. Các dữ liệu phổ NMR, MS và quay cực riêng được trình bày chi tiết trong luận văn, có thể được minh họa qua các bảng so sánh hiệu suất và phổ đặc trưng để làm rõ sự khác biệt giữa các sản phẩm.

Nghiên cứu cũng góp phần làm rõ cơ chế phản ứng khử hóa trên các cấu trúc dimer indol-indolin, đặc biệt là vai trò của các tác nhân hydride và hydro xúc tác trong việc kiểm soát chọn lọc hóa học và lập thể, từ đó hỗ trợ phát triển các hợp chất chống ung thư mới có hoạt tính sinh học cao hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn: Áp dụng các phương pháp khử hóa chọn lọc đã được tối ưu để tổng hợp các dẫn xuất vinca-alkaloid trên quy mô gram nhằm phục vụ nghiên cứu sinh học và phát triển thuốc. Thời gian thực hiện dự kiến 12-18 tháng, do các phòng thí nghiệm hóa dược đảm nhiệm.

2. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới: Tiến hành đánh giá hoạt tính chống ung thư in vitro và in vivo của các hợp chất 95a, 95b, 95c, 95d và 95e để xác định tiềm năng dược lý. Khuyến nghị phối hợp với các trung tâm nghiên cứu dược lý trong vòng 6-12 tháng.

3. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng khử hóa: Nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của dung môi, nhiệt độ, và tỷ lệ tác nhân khử hóa nhằm nâng cao hiệu suất và chọn lọc, giảm thiểu sản phẩm phụ. Thời gian nghiên cứu 6-9 tháng, do nhóm hóa học hữu cơ thực hiện.

4. Mở rộng nghiên cứu sang các dẫn xuất vinca-alkaloid khác: Áp dụng các phương pháp khử hóa đã phát triển cho các dẫn xuất khác của vinblastine và vincristine để tạo ra thư viện hợp chất đa dạng hơn, phục vụ phát triển thuốc chống ung thư thế hệ mới. Thời gian dự kiến 1-2 năm, phối hợp giữa các viện nghiên cứu hóa học và dược học.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và dược phẩm: Luận văn cung cấp các phương pháp tổng hợp và biến đổi cấu trúc alkaloid phức tạp, giúp mở rộng kiến thức và kỹ thuật trong tổng hợp các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học.

2. Chuyên gia phát triển thuốc chống ung thư: Các dẫn xuất vinca-alkaloid mới được tổng hợp có tiềm năng hoạt tính cao, là nguồn nguyên liệu quý giá cho nghiên cứu và phát triển thuốc hóa trị mới.

3. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học và dược học: Tài liệu chi tiết về cơ sở lý thuyết, phương pháp tổng hợp và phân tích cấu trúc giúp nâng cao hiểu biết và kỹ năng thực hành trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa dược.

4. Các phòng thí nghiệm nghiên cứu hợp chất thiên nhiên: Luận văn cung cấp quy trình và kỹ thuật tổng hợp các dẫn xuất alkaloid, hỗ trợ nghiên cứu phát triển các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học đa dạng.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng khử hóa nào được sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu này?
   Phản ứng khử hóa sử dụng tác nhân hydride như LiAlH4, NaBH4 và hydro xúc tác Pd/C được áp dụng phổ biến do tính chọn lọc và hiệu quả cao trong biến đổi các nhóm chức trên cấu trúc vinca-alkaloid.

2. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất vinca-alkaloid mới đạt được là bao nhiêu?
   Hiệu suất tổng hợp dao động từ 35% đến 98%, trong đó phản ứng hydro hóa xúc tác Pd/C cho hiệu suất cao nhất lên đến 98%.

3. Làm thế nào để xác định cấu trúc các sản phẩm tổng hợp?
   Cấu trúc được xác định bằng các kỹ thuật phổ hiện đại như ^1H-NMR, ^13C-NMR, phổ hồng ngoại IR, phổ khối lượng MS và phổ khối phân giải cao HRMS, cùng với đo năng suất quay cực riêng [α]D.

4. Tại sao chọn 3’-cyanoanhydrovinblastine làm mẫu nghiên cứu?
   3’-cyanoanhydrovinblastine có cấu trúc phức tạp với nhóm nitrile đặc trưng, là mô hình lý tưởng để nghiên cứu các phản ứng khử hóa chọn lọc trên các dẫn xuất vinca-alkaloid, đồng thời có tiềm năng sinh học cao.

5. Các kết quả nghiên cứu có thể ứng dụng trong phát triển thuốc như thế nào?
   Các dẫn xuất mới có thể được đánh giá hoạt tính chống ung thư, từ đó phát triển thành các thuốc hóa trị hiệu quả hơn với độc tính thấp hơn, góp phần nâng cao chất lượng điều trị bệnh nhân.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công 3’-cyanoanhydrovinblastine với hiệu suất 74%, làm nền tảng cho các phản ứng biến đổi tiếp theo.
• Phát triển các phương pháp khử hóa chọn lọc sử dụng tác nhân hydride và hydro xúc tác, đạt hiệu suất từ 35% đến 98%.
• Xác định cấu trúc chi tiết các dẫn xuất mới bằng phổ NMR, IR, MS và HRMS, đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy cao.
• Nghiên cứu mở rộng hiểu biết về cơ chế và chọn lọc trong phản ứng khử hóa trên cấu trúc alkaloid phức tạp, góp phần phát triển các hợp chất chống ung thư mới.
• Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm tối ưu hóa quy trình tổng hợp, đánh giá hoạt tính sinh học và mở rộng ứng dụng cho các dẫn xuất khác.

Luận văn khuyến khích các nhà nghiên cứu và chuyên gia trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, dược phẩm tiếp tục khai thác và phát triển các phương pháp tổng hợp chọn lọc nhằm tạo ra các hợp chất có giá trị dược lý cao, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị ung thư trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Phản ứng khử hóa là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ. Đã có nhiều phương pháp và tác nhân khử hóa khác nhau được phát triển, tạo ra công cụ đắc lực cho những nghiên cứu tổng hợp hoặc biến đổi cấu trúc các hợp chất. Vinca-alkaloid là các hợp chất dimer indol-indolin thuộc về họ Apocyanaceae, và đại diện cho một trong những loại chất chống ung thư quan trọng nhất, chúng được phát hiện tác dụng lâm sàng trong hóa trị ung thư trong những năm 1950. Hơn 50 năm sau, 2 loại thuốc vinblastine và vincristine vẫn được sử dụng rộng rãi trong hóa trị ung thư và nhiều dẫn xuất của chúng cũng có tiềm năng trở thành thuốc chống ung thư.

Với cấu trúc phức tạp chứa nhiều nhóm chức phản ứng, vinca-alkaloid đặt ra những thách thức trong việc tiến hành những biến đổi hóa học trên cấu trúc mang tính chọn lọc, đặc biệt là với các phản ứng khử hóa vốn chưa được nghiên cứu nhiều trên những cấu trúc này. Vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi đã lựa chọn một dẫn xuất của vinblastine là 3’-cyanoanhydrovinblastine làm mô hình đầy thú vị để nghiên cứu một số phản ứng khử hóa chọn lọc cũng như góp phần làm phong phú hơn cho thư viện những vinca-alkaloid có tiềm năng hoạt tính sinh học. 1 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] TỔNG QUAN 1. Phản ứng khử trong tổng hợp hữu cơ Phản ứng khử là một trong những phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ, nhiều loại nhóm chức khác nhau có thể được khử hóa.

Sự khử hóa những nhóm chức hình thành nên một lớp những phản ứng trao đổi nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ, là một công cụ hữu hiệu trong việc biến đổi cấu trúc các hợp chất. Các phản ứng khử hóa diễn ra với sự giảm trạng thái oxi hóa và nhận thêm electron, ví dụ sự khử hóa butan-2-one thành butan-2-ol hoặc propanenitrile thành butanamine: Các kĩ thuật khử hóa dù khác nhau ở cơ chế và tác nhân nhưng hầu hết đều đạt được cùng một mục đích biến đổi nhóm chức. Tuy nhiên sẽ có những khác biệt trong hoạt tính các nhóm chức, cũng như các vấn đề chọn lọc hóa học và lập thể liên quan tới các tác nhân khác nhau. Vì vậy, sau đây chúng tôi sẽ đưa ra các phản ứng khử theo phân loại tác nhân và thảo luận về các chuyển hóa nhóm chức có thể áp dụng được.

Khử hóa sử dụng các tác nhân hydride Ta sẽ bắt đầu xem xét với một loại tác nhân khử hóa được sử dụng phổ biến và quan trọng nhất, đó là các hydride. Hai trong số các acid Lewis phổ biến và quan trọng là boran (BH3) và nhôm hydride, còn được gọi là alane (AlH3). Cả hai đều được biết tới là các tác nhân khử, và có thể được chuyển hóa thành phức hydride tương ứng, borane thành BH4- và nhôm hydride thành AlH4-. Đặc điểm quan trọng nhất trong các cấu trúc này liên quan tới đặc tính khử hóa là sự phân cực liên kết B-H và Al-H, được đặc tả bởi một nguyên tử hydro mang phần âm điện δ- và nguyên tử boron hoặc nhôm mang phần dương điện δ+.

Sự có mặt của hydro δ- (hydride) làm hai phức hydride này có hoạt tính khử tốt. Những phức hydride này được gọi là các tác nhân khử hóa hydride và là trọng tâm trong mục trình bày này. 2 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Các phức hydride trên đều có thể biến đổi hoạt tính khử bằng cách thay thế các nguyên tử hydro với các nhóm đẩy electron hoặc hút electron. Về mặt lý thuyết, các nhóm hút electron gắn trực tiếp vào nguyên tử kim loại làm giảm phân cực liên kết B-H và Al-H, làm cho nguyên tử hydro ít phân cực hơn với phần âm điện δ- nhỏ hơn, do đó làm giảm hoạt tính khử hóa.

Ngược lại, các nhóm đẩy electron làm tăng sự phân cực liên kết, dẫn tới phần âm điện δ- lớn hơn và làm cho tác nhân khử mạnh hơn. Một số dẫn xuất xúc tác khử hóa với mô hình ở trên cũng sẽ được trình bày trong mục này. Natri borohydride Natri borohydride (NaBH4) được điều chế lần đầu tiên bởi Schlesinger và Brown vào năm 1943 bằng phản ứng của natri hydride (NaH) với trimethylborate, B(OMe)3 [81, 82] Natri bohydride được coi là một tác nhân chọn lọc [19], nghĩa là nó là một tác nhân khử hóa yếu hơn khi so sánh với LiAlH4. Natri borohydride rất hữu ích cho các phản ứng khử aldehyde, ketone hay các chloride acid trong sự có mặt của các nhóm chức dễ khử hóa khác [21].

Hoạt tính tương đối thấp của natri borohydride được phản ánh bằng dung môi sử dụng cho sự khử hóa. Nước và dung môi alcol được sử dụng chủ yếu nhờ sự tan tốt của natri. Natri borohydride phản ứng với nước để hình thành các chất trung gian hydroxyborohydride, những sản phẩm này cũng có tính khử nhẹ. Phản ứng tương tự với các alcol diễn ra khá chậm, vì vậy dung môi thông dụng nhất để khử hóa các hợp chất hữu cơ là ethanol và propan-2-ol.

Dung dịch ethanol của natri borohydride khử hóa các aldehyde và ketone trong sự có mặt của các nhóm chức epoxide, ester, lactone, acid, nitrile hay nitro, đặc biệt 3 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] sự khử hóa aldehyde diễn ra rất dễ dàng [80]. Trong tổng hợp limaspermidine của Shao và cộng sự [101], sự khử hóa nhóm chức aldehyde trong 1 cho alcol 2 với hiệu suất 95% (hình 1. Nhìn chung, natri borohydride là một tác nhân tuyệt vời cho sự khử hóa ketone hay aldehyde có mặt các nhóm ester [51], hydroxyl ở vị trí α đối với carbonyl [4], hợp phần carbohydrate [71] hay halogen ở vị trí α [29, 36]. Các aryl ketone [18] hay aryl aldehyde [26] cũng dễ dàng được khử hóa.

Khử hóa aldehyde 1 thành alcol 2 bởi Shao và cộng sự Natri borohydride thường cho sản phẩm khử 1,2 từ các dẫn xuất carbonyl liên hợp (một alcol), đặc biệt khi carbon cuối của hệ liên hợp bị che chắn không gian. Tuy nhiên, các ketone và aldehyde không liên hợp thường được ưu tiên khử hóa hơn là hệ carbonyl liên hợp trong cùng phân tử. Lấy ví dụ trong một bước trong tổng hợp magellanine (hình 1.), Paquette và cộng sự [98] xử lý 3 với NaBH4 và thu được 4 với hiệu suất tốt mà không khử hóa tới đơn vị ketone liên hợp: Hình 1. Khử hóa ketone 3 thành alcol 4 bởi Paquette và cộng sự 4 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Natri borohydride cũng có thể được sử dụng để khử hóa các enamine, imine hay muối iminium và những khử hóa đó đặc biệt hữu dụng trong tổng hợp alkaloid hay amino acid.

Trong một tổng hợp amphorogynine C, Mann và cộng sự [60] khử hóa đơn vị imine 5 thành amine 6 bằng phản ứng với NaBH4 và bảo vệ chất trung gian với anhydride Boc cho 7 với hiệu suất tổng 85% (hình 1. Enamine cũng có thể được khử cho amine tương ứng [97]. Khử hóa enamine 5 bởi Mann và các cộng sự Một biến thể quan trọng khác là phản ứng khử amine hóa, trong đó một aldehyde hay ketone phản ứng với một amine với sự có mặt của natri borohydride, thu được N-alkyl amine tương ứng. Miranda và Gómez-Prado [37] sử dụng phản ứng amine hóa khử trong tổng hợp herucerin, phản ứng của aldehyde 8 và benzylamine, sau đó xử lý in situ với natri borohydride cho 9 với hiệu suất > 82%.

Sự khử amine hóa 8 bởi Miranda và Gómez-Prado 1. Các borohydride với kim loại khác Kẽm borohydride [Zn(BH4)2] được điều chế từ kẽm chloride (ZnCl2) và natri borohydride trong ether. Nó thường được sử dụng nhất đối với sự khử hóa chọn lọc các 5 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] aldehyde hay ketone α,β không no, như trong sự khử hóa cyclohex-2-enon thành cyclohex- 2-enol với hiệu suất 96% [100]. Kẽm borohydride cũng được sử dụng trong sự khử hóa chọn lọc lập thể của các dẫn xuất hydroxy- hay alkoxy-carbonyl [65, 66].

Tính chọn lọc được giải thích bằng sự chelate hóa của kẽm với oxy của nhóm carbonyl và oxy của nhóm hydroxyl gần đó, với sự vận chuyển hydride từ mặt ít bị che chắn hơn của phân tử. Sự chọn lọc lập thể được minh họa bằng sự hình thành 11 với hiệu suất 88% (> 94:5 dr) từ sự khử hóa 10 bằng kẽm borohydride, được đưa ra từ tổng hợp vicinal amino alcol của Koskinen và Karajalainen (hình 1. Trong ví dụ này, kẽm borohydride được trộng với cerium chloride để tăng cường chọn lọc anti (66) Hình 1. Khử hóa chọn lọc lập thể 10 bằng kẽm borohydride bởi Koskinen và Karajalainen Thêm muối Ce vào natri borohydride thu được một tác nhân khử hóa giả định là cerium borohydride ( còn được biết tới là tác nhân Luche) [63], cho phản ứng khử chọn lọc 1,2 cao đối với các aldehyde và ketone liên hợp [25].

Nhóm carbonyl của một ketone liên hợp bị khử nhanh hơn so với một ketone thông thường. Khử hóa chọn lọc 1,2 được quan sát thấy trong tổng hợp epicoccin G của Nicolaou và các cộng sự [68], trong đó sự khử hóa 12 cho alcol 13 với hiệu suất 92% và sự chọn lọc diastereomer cao. 6 TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Khử hóa chọn lọc 1,2 ketone α,β không no 12 bởi Nicolaou và các cộng sự Trong một nghiên cứu tổng quát, Gemal và Luche [35] đã khảo sát sự khử hóa 1,2 so với 1,4 của các ketone liên hợp (ví dụ như cyclopent-2-en-1-one) sử dụng NaBH4 với sự trộn lẫn cùng một số muối kim loại.

Ta biết rằng sự khử hóa cyclo- pent-2-en-1-one với NaBH4 ( tỉ lệ mol 1:1) trong ethanol cho hiệu suất cyclopentanol gần như toàn lượng [15]. Khi NaBH4 được trộn với các muối kim loại (M), các muối lathanid La3+, Ce3+ và Sm3+ cho thấy sự ưu tiên đối với phản ứng khử 1,2, thu được cyclopent-2-en-1-ol làm sản phẩm chính. Các muối lithium và đồng cho sự khử hoàn toàn cả hợp phần carbonyl và alkene, thu được sản phẩm chính là cyclopentanol. Các muối khác cho những kết quả hỗn hợp.

Thêm vào các muối sắt (Fe2+ hoặc Fe3+) thu được hỗn hợp 1:3 hoặc 1:1,5 của cyclopenten-2-ol/cyclopentanol. Những phản ứng này thường để lại một lượng lớn ketone chưa phản ứng, và có thể những phản ứng này diễn ra theo những cơ chế khác. Sự chọn lọc khi muối Ce được trộn với NaBH4 được giải thích bằng các hợp chất chelate hóa trung gian 14. Trong những phức đó, carbon của carbonyl phối trí với hợp phần borohydride và gây cản trở quá trình vận chuyển hydride tới hợp phần 7 TIEU LUAN MOI download : [e-mail] alkene trừ khi sự phức hóa diễn ra thuận nghịch.

Nếu quá trình hình thành phức là bất thuận nghịch, sự chuyển hydride đến carbonyl (cộng hợp 1,2) được kiểm soát động học, ngược lại nếu phức được hình thành thuận nghịch (kiểm soát nhiệt động học), sự khử hóa 1,4 thường chiếm ưu thế. Phức chelate trung gian 14 1.