Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Ngành công nghiệp sản xuất hóa chất giữ vai trò thiết yếu trong việc cung ứng các sản phẩm phục vụ đời sống xã hội như dược phẩm, vật liệu polymer, nhiên liệu và hóa chất nông nghiệp. Tuy nhiên, các quy trình tổng hợp hóa học truyền thống thường sử dụng dung môi hữu cơ độc hại, phát thải lượng lớn chất thải nguy hại và tiêu hao nhiều năng lượng. Xuất phát từ thách thức này, hóa học xanh trở thành định hướng phát triển bền vững nhằm hạn chế phát thải và tối ưu hóa hiệu quả tài nguyên.

Trong kỹ thuật xúc tác, xu hướng chuyển dịch từ xúc tác đồng thể sang xúc tác dị thể trên chất mang rắn mang lại nhiều lợi thế thực tiễn: tách sản phẩm dễ dàng qua lọc hoặc ly tâm, giảm thiểu công đoạn tinh chế phức tạp và cho phép thu hồi, tái sử dụng xúc tác. Khoáng sét Montmorillonite (MMT) tự nhiên tại Lâm Đồng là vật liệu mang tính acid, trữ lượng dồi dào, giá thành thấp và an toàn sinh thái. Khi được hoạt hóa bằng acid vô cơ, MMT gia tăng số lượng tâm acid Lewis và Brønsted trên bề mặt, trở thành hệ xúc tác rắn tiềm năng cho các phản ứng ngưng tụ hữu cơ.

Hợp chất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) và các dẫn xuất dị vòng pyrimidine sở hữu phổ hoạt tính sinh học phong phú, bao gồm khả năng ức chế virus HIV-1, kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa, hạ huyết áp và kháng khối u (tiêu biểu như hoạt chất Monastrol). Khung cấu trúc DHPM còn hiện diện trong acid nucleic, vitamin B1 và thuốc chống ung thư 5-fluorouracil. Nhằm phát triển quy trình tổng hợp thân thiện với môi trường, khóa luận thực hiện đề tài "Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác montmorillonite hoạt hóa axit trong điều kiện không dung môi".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài gồm các nội dung cụ thể:

  1. Hoạt hóa khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng bằng dung dịch acid sulfuric ($H_2SO_4$) ở các dải nồng độ 20%, 30%, 40% và 50% để tạo hệ xúc tác acid rắn.
  2. Thiết lập quy trình tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) thông qua phản ứng đa thành phần Biginelli giữa benzaldehyde, ethyl acetoacetate và urea trong điều kiện không dung môi.
  3. Khảo sát và tối ưu hóa 5 thông số công nghệ ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phản ứng: nồng độ acid hoạt hóa xúc tác, thời gian phản ứng, nhiệt độ phản ứng, tỉ lệ mol giữa các tác chất và khối lượng chất xúc tác.
  4. Đánh giá độ bền và khả năng thu hồi, tái sử dụng của hệ xúc tác Montmorillonite hoạt hóa acid qua các chu trình phản ứng liên tiếp.
  5. Mở rộng tổng hợp 4 dẫn xuất thế của DHPM bằng cách thay đổi các nhóm thế trên nhân benzaldehyde (4-methyl, 4-chloro, 3-chloro, 2-chloro) dưới điều kiện tối ưu; xác định cấu trúc sản phẩm thông qua nhiệt độ nóng chảy và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H-NMR$).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng ngưng tụ ba thành phần Biginelli giữa aldehyde thơm, hợp chất $\beta$-dicarbonyl (ethyl acetoacetate) và urea; hệ chất xúc tác khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng hoạt hóa bằng acid sulfuric.
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm phản ứng quy mô phòng thí nghiệm tại Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm TP.HCM và phân tích thiết bị tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM; phản ứng diễn ra trong pha dị thể lỏng - rắn, gia nhiệt khuấy từ trên bếp dầu, hoàn toàn không sử dụng dung môi phản ứng; công trình hoàn thành vào tháng 5 năm 2016.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm

Khóa luận vận dụng các nguyên lý hóa học hữu cơ hiện đại và kỹ thuật xúc tác dị thể:

  • Phản ứng đa thành phần (Multi-Component Reaction - MCR): Là quá trình hóa học có sự tham gia của ba hoặc nhiều cấu tử ban đầu kết hợp trong cùng một bình phản ứng để tạo thành sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử của nguyên liệu. Phương pháp này đạt hiệu quả kinh tế nguyên tử cao, tinh giản thao tác thực nghiệm và hạn chế chất thải dung môi.
  • Phản ứng Biginelli: Do nhà hóa học Pietro Biginelli công bố năm 1893, là phản ứng ngưng tụ dị vòng giữa một aldehyde thơm, một $\beta$-ketoester và urea/thiourea dưới sự xúc tác của acid mạnh. Về mặt cơ chế, khóa luận bám sát mô hình Sweet và Fissekis (1973) với sự tạo thành ion carbenium trung gian trước khi đóng vòng tạo khung dihydropyrimidinone.
  • Cơ cấu khoáng sét Montmorillonite (MMT): Thuộc nhóm smectite, có cấu trúc lớp 2:1 điển hình, gồm một phiến bát diện nằm kẹp giữa hai phiến tứ diện (tổng chiều dày một lớp khoảng 1 nm, mở rộng theo hai hướng mặt phẳng đến hàng trăm nm). Tấm tứ diện gồm các cation $Si^{4+}, Al^{3+}, Fe^{3+}$ liên kết với 4 nguyên tử oxy; tấm bát diện gồm các cation $Al^{3+}, Fe^{3+}, Mg^{2+}, Fe^{2+}$ liên kết với 6 nhóm hydroxyl.
  • Tính chất hóa lý và bản chất tâm acid của MMT: MMT có khả năng trao đổi cation trong khoảng 80–140 meq/100g, diện tích bề mặt riêng lớn, độ xốp cao và tính trương nở trong dung môi phân cực. Sự thay thế đồng hình giữa các ion ($Si^{4+}$ bị thế bởi $Al^{3+}$ ở tứ diện, $Al^{3+}$ bị thế bởi $Mg^{2+}$ ở bát diện) làm mạng tinh thể mang điện tích âm, hình thành các tâm acid Lewis. Đồng thời, các nhóm hydroxyl tự do trên bề mặt có khả năng phóng thích proton đóng vai trò là các tâm acid Brønsted. Khi xử lý bằng $H_2SO_4$, các cation lạ giữa các lớp bị rửa trôi, diện tích bề mặt riêng tăng lên và mật độ tâm acid hoạt tính gia tăng đáng kể.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

  • Điều chế xúc tác: Hoạt hóa 10 g bột khoáng sét MMT Lâm Đồng với 200 ml dung dịch $H_2SO_4$ ở các nồng độ 20%, 30%, 40%, 50% trong 4 giờ ở 70 °C. Hỗn hợp được lọc rửa trên phễu Büchner đến khi dịch lọc không còn ion $SO_4^{2-}$ (kiểm tra bằng thuốc thử dung dịch $BaCl_2$ 1M), sấy khô tại 110 °C và nghiền mịn qua rây tiêu chuẩn kích thước 80 mesh, thu được các mẫu xúc tác ký hiệu LD20, LD30, LD40, LD50.
  • Tổng hợp hữu cơ không dung môi: Tiến hành ngưng tụ trực tiếp hỗn hợp benzaldehyde (hoặc dẫn xuất thế), urea và ethyl acetoacetate cùng bột xúc tác trong bình phản ứng đặt trên bếp dầu khuấy từ điều nhiệt IKARET ở nhiệt độ kiểm soát từ 90 °C đến 130 °C.
  • Phương pháp tách và thu hồi: Sau phản ứng, hòa tan sản phẩm trong ethanol nóng, lọc tách xúc tác rắn trên phễu. Bột xúc tác được thu hồi để khảo sát tái sử dụng. Dịch lọc ethanol được cô đuổi dung môi dưới áp suất giảm và kết tinh lại ở nhiệt độ phòng để thu sản phẩm tinh khiết.
  • Phương pháp kiểm tra cấu trúc: Xác định nhiệt độ nóng chảy của sản phẩm trên máy đo Büchi; ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1H-NMR$ trên máy quang phổ tần số 500 MHz, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ và chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và tổng quan tài liệu về phản ứng Biginelli và khoáng sét Montmorillonite. Về phản ứng Biginelli, tác giả phân tích khái niệm phản ứng đa thành phần, lịch sử phản ứng ngưng tụ vòng giữa aldehyde thơm, ethyl acetoacetate và urea/thiourea, cùng cơ chế tạo cation carbenium trung gian của Sweet và Fissekis (1973).

Chương này trình bày các ứng dụng y dược học của dẫn xuất DHPM trong điều trị nhiễm virus HIV-1 theo phác đồ kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART), khả năng ức chế tế bào ung thư của phân tử Monastrol và tác dụng hạ huyết áp. Đồng thời, tác giả tổng hợp 4 phương pháp xúc tác đã được công bố trước đó trong tài liệu tham khảo:

  1. Xúc tác đồng thể $FeCl_3 \cdot 6H_2O$ chiếu xạ vi sóng 180 W trong 15 phút không dung môi (hiệu suất đạt từ 55% đến 92%).
  2. Xúc tác $Fe(NO_3)_3 \cdot 9H_2O$ hoặc clayfen bằng phương pháp nghiền cơ học không dung môi (thời gian 2–90 phút, hiệu suất 80–95%, clayfen tái sử dụng trên 3 lần).
  3. Xúc tác silica sulfuric acid đun hồi lưu trong dung môi ethanol 6 giờ (hiệu suất đạt 91–95%).
  4. Xúc tác zeolite TS-1 đun ở 50 °C trong 10–35 phút không dung môi (hiệu suất đạt 33–98%).

Về phần khoáng sét, chương 1 mô tả chi tiết cơ cấu tinh thể lớp 2:1 của MMT (hai tấm tứ diện kẹp một tấm bát diện), các tính chất vật lý (màu trắng xám, tỷ trọng 2,2–2,6, độ cứng Mohs 1,5), tính chất trao đổi ion (trật tự thay thế $M^+ > M^{2+} > M^{3+}$ và bán kính ion nhỏ ưu tiên hơn), khả năng hấp phụ, tính trương nở và cơ chế hình thành các tâm acid Lewis ($Al^{3+}, Mg^{2+}$) cùng tâm acid Brønsted (nhóm -OH) tạo nên hoạt tính xúc tác cho MMT.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, trang thiết bị và quy trình thao tác trong phòng thí nghiệm. Hóa chất sử dụng gồm khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng, benzaldehyde, ethyl acetoacetate, urea và các dẫn xuất benzaldehyde thế halogen, alkyl (4-methylbenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde) có độ tinh khiết phân tích từ Sigma-Aldrich và Merck. Thiết bị bao gồm cân phân tích Sartorius, máy khuấy từ điều nhiệt IKARET, hệ thống bơm hút chân không, máy đo điểm nóng chảy Büchi và máy đo phổ $^1H-NMR$.

Quy trình kích hoạt khoáng sét bằng $H_2SO_4$ (nồng độ 20% đến 50% ở 70 °C trong 4 giờ) được quy chuẩn hóa với bước kiểm tra định tính rửa sạch gốc sulfate bằng dung dịch $BaCl_2$ 1M, sấy tại 110 °C và rây qua cỡ hạt 80 mesh để tạo ra 4 hệ xúc tác: LD20, LD30, LD40, LD50. Phản ứng tổng hợp mẫu chuẩn DHPM ban đầu được tiến hành với 2 mmol benzaldehyde (0,212 g), 2 mmol urea (0,120 g), 2 mmol ethyl acetoacetate (0,260 g) và 0,1 g xúc tác MMT hoạt hóa acid ở 110 °C trong 2 giờ. Chương 2 thiết lập các bước biến thiên thông số để tối ưu hóa điều kiện phản ứng, khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp các dẫn xuất thế.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm thu được từ quá trình tối ưu hóa, khảo sát tái sử dụng, tổng hợp dẫn xuất và định danh cấu trúc:

Khảo sát loại xúc tác: Phản ứng khảo sát tại 110 °C, tỉ lệ mol tác chất 1:1:1, thời gian 120 phút với 0,1 g xúc tác. Kết quả hiệu suất phản ứng: LD20 đạt 56%, LD30 đạt 62%, LD40 đạt 61%, LD50 đạt 54%. Xúc tác hoạt hóa bằng $H_2SO_4$ nồng độ thấp (20%) chưa tạo đủ mật độ tâm acid; ngược lại, nồng độ acid quá cao (50%) làm phá vỡ một phần cấu trúc mạng tinh thể sét. Do đó, LD30 được lựa chọn làm xúc tác chuẩn cho các khảo sát tiếp theo.

Tối ưu hóa thời gian phản ứng: Cố định nhiệt độ 110 °C, 0,1 g LD30, tỉ lệ 1:1:1, biến thiên thời gian từ 60 đến 180 phút:

  • 60 phút: hiệu suất 43%
  • 90 phút: hiệu suất 44%
  • 105 phút: hiệu suất 55%
  • 120 phút: hiệu suất 62%
  • 135 phút: hiệu suất 56%
  • 150 phút: hiệu suất 44%
  • 180 phút: hiệu suất 42%

Hiệu suất đạt cực đại tại 120 phút (62%). Ở thời gian ngắn hơn, các tác chất chưa phản ứng hết và chất trung gian chưa kịp đóng vòng. Khi kéo dài thời gian phản ứng trên 120 phút, sản phẩm DHPM có xu hướng bị phân hủy nhiệt trong môi trường acid rắn kéo dài, làm giảm hiệu suất.

Tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng: Khảo sát ở 120 phút, 0,1 g LD30, tỉ lệ 1:1:1 với các mức nhiệt độ:

  • 90 °C: hiệu suất 44%
  • 100 °C: hiệu suất 53%
  • 110 °C: hiệu suất 62%
  • 120 °C: hiệu suất 46%
  • 130 °C: hiệu suất 40%

Nhiệt độ thích hợp nhất là 110 °C. Ở mức nhiệt dưới 110 °C, năng lượng hoạt hóa chưa đủ để phản ứng đóng vòng diễn ra triệt để; khi nhiệt độ vượt quá 110 °C, hiện tượng phân hủy nhiệt sản phẩm và tạo sản phẩm phụ làm giảm hiệu suất thu hồi.

Tối ưu hóa tỉ lệ mol giữa các tác chất: Giữ cố định thời gian 120 phút, nhiệt độ 110 °C, 0,1 g LD30 và thay đổi tỉ lệ mol giữa benzaldehyde (1) : urea (2) : ethyl acetoacetate (3):

  • Tỉ lệ 1:1:1 đạt hiệu suất 62%
  • Tỉ lệ 1,25:1:1 đạt 49%
  • Tỉ lệ 1,5:1:1 đạt 57%
  • Tỉ lệ 1:1,25:1 đạt 44%
  • Tỉ lệ 1:1,5:1 đạt 36%
  • Tỉ lệ 1:1:1,25 đạt 63%
  • Tỉ lệ 1:1:1,5 đạt 64%
  • Tỉ lệ 1,25:1,25:1 đạt 62%
  • Tỉ lệ 1,25:1:1,25 đạt 70%
  • Tỉ lệ 1:1,25:1,25 đạt 59%

Kết quả thực nghiệm cho thấy việc tăng lượng ethyl acetoacetate thúc đẩy phản ứng, trong khi việc tăng riêng lẻ benzaldehyde hoặc urea lại làm giảm hiệu suất. Tỉ lệ mol tối ưu xác lập được là benzaldehyde : urea : ethyl acetoacetate = 1,25 : 1 : 1,25, nâng hiệu suất phản ứng lên 70%.

Tối ưu hóa khối lượng xúc tác: Biến thiên khối lượng xúc tác LD30 từ 0,05 g đến 0,2 g trên 1 mmol urea:

  • 0,05 g: hiệu suất 65%
  • 0,075 g: hiệu suất 66%
  • 0,1 g: hiệu suất 70%
  • 0,125 g: hiệu suất 68%
  • 0,15 g: hiệu suất 53%
  • 0,2 g: hiệu suất 55%

Lượng xúc tác 0,1 g mang lại kết quả cao nhất. Lượng xúc tác nhỏ hơn không cung cấp đủ tâm acid xúc tác cho hỗn hợp phản ứng; ngược lại, khi khối lượng xúc tác vượt quá 0,1 g, hỗn hợp không dung môi bị đặc sệt, gây cản trở khuấy trộn cơ học và giảm bề mặt tiếp xúc giữa các phân tử tác chất.

Khảo sát tái sử dụng xúc tác: Áp dụng điều kiện tối ưu (110 °C, 120 phút, tỉ lệ 1,25:1:1,25, 0,1 g LD30):

  • Lần 0 (xúc tác mới): hiệu suất 70%
  • Tái sử dụng lần 1: hiệu suất 66%
  • Tái sử dụng lần 2: hiệu suất 66%
  • Tái sử dụng lần 3: hiệu suất 65%

Hiệu suất sản phẩm chỉ giảm nhẹ từ 70% xuống 65% sau 3 chu trình tái sử dụng liên tiếp, chứng minh xúc tác LD30 có độ ổn định cấu trúc và hoạt tính tốt.

Tổng hợp và định danh các dẫn xuất DHPM: Áp dụng điều kiện tối ưu để tổng hợp 5 hợp chất (4A, 4B, 4C, 4D, 4E):

Ký hiệu Nhóm thế R Hiệu suất (%) Điểm nóng chảy thực nghiệm (°C) Điểm nóng chảy tham khảo (°C)
4A H 70 205–207 202–203
4B 4-$CH_3$ 38 200–202 209–211
4C 4-Cl 48 216–218 213–215
4D 3-Cl 33 189–192 190–193
4E 2-Cl 38 215–217 220–222

Tác giả nhận xét: Khi thay benzaldehyde bằng các dẫn xuất chứa nhóm thế (dù là nhóm đẩy điện tử như -$CH_3$ hay nhóm hút điện tử như -Cl ở các vị trí ortho, meta, para), hiệu suất phản ứng đều suy giảm rõ rệt (chỉ đạt 33% đến 48%) so với phân tử benzaldehyde không mang nhóm thế (70%).

Phân tích phổ $^1H-NMR$ (500 MHz, DMSO-$d_6$) xác nhận cấu trúc của các hợp chất:

  • Hợp chất 4A: $\delta$ 1,08 ppm (t, $J = 7$ Hz, 3H, $H_{5c}$ của nhóm ester -$CH_3$); 2,23 ppm (s, 3H, $H_{6a}$ của nhóm -$CH_3$ gắn tại vòng dihydropyrimidine); 3,98 ppm (q, $J = 7$ Hz, 2H, $H_{5b}$ của -$CH_2$- ester); 5,14 ppm (d, $J = 3,5$ Hz, 1H, $H_4$ liên kết nhân thơm); 7,20–7,31 ppm (m, 5H, proton vòng thơm); 7,69 ppm (s, 1H, N3-H); 9,14 ppm (s, 1H, N1-H).
  • Hợp chất 4B: Xuất hiện thêm mũi singlet tại $\delta$ 2,24 ppm quy kết cho nhóm methyl thế trên nhân thơm; 4 proton thơm trở nên tương đương và hiển thị dạng singlet tại $\delta$ 7,10 ppm (4H); $H_4$ xuất hiện tại $\delta$ 5,08 ppm; tín hiệu N-H tại $\delta$ 7,67 ppm và 9,14 ppm.
  • Hợp chất 4C: Do hiệu ứng cảm ứng âm của nguyên tử 4-Cl, tín hiệu proton thơm tách thành 2 mũi doublet đặc trưng tại $\delta$ 7,37 ppm ($J = 8,5$ Hz, 2H) và 7,22 ppm ($J = 8,5$ Hz, 2H); tín hiệu $H_4$ chuyển dịch tại $\delta$ 5,12 ppm ($J = 3,5$ Hz, 1H); hai proton N-H tại $\delta$ 7,73 ppm và 9,21 ppm.
  • Hợp chất 4D: Nhóm 3-Cl bất đối xứng làm tín hiệu thơm phân bố phức tạp ở $\delta$ 7,17–7,36 ppm (m, 4H); $H_4$ tại $\delta$ 5,14 ppm ($J = 3,5$ Hz, 1H); hai proton N-H ở $\delta$ 7,76 ppm và 9,24 ppm.
  • Hợp chất 4E: Chứa nhóm thế 2-Cl ở vị trí ortho gây cản trở không gian lớn, đẩy độ dịch chuyển hóa học của proton $H_4$ về vùng trường thấp rõ rệt tại $\delta$ 5,61 ppm ($d, J = 3$ Hz, 1H); các mũi ester chuyển dịch nhẹ với $H_{5b}$ tại $\delta$ 3,88 ppm và $H_{5c}$ tại $\delta$ 0,97 ppm; hai tín hiệu N-H ghi nhận tại $\delta$ 7,66 ppm và 9,24 ppm.

Chương 4: Kết luận – Đề xuất

Tác giả đúc kết các phát hiện chính của khóa luận: đã tổng hợp thành công 5 dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one bằng phản ứng Biginelli sử dụng xúc tác khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng hoạt hóa acid trong điều kiện hoàn toàn không dung môi; xác định bộ điều kiện tối ưu đạt hiệu suất 70% đối với hợp chất chuẩn 4A; chứng minh xúc tác rắn LD30 có thể tái sử dụng ít nhất 3 lần mà hoạt tính xúc tác giảm không đáng kể (từ 70% xuống 65%); cấu trúc 5 sản phẩm được khẳng định thông qua nhiệt độ nóng chảy và phổ $^1H-NMR$.

Phần đề xuất mở rộng bao gồm ba hướng:

  1. Mở rộng phản ứng với các dẫn xuất ester khác của ethyl acetoacetate hoặc thay thế urea bằng thiourea để tổng hợp dẫn xuất dihydropyrimidinethione.
  2. Đào sâu nghiên cứu cơ chế và nguyên nhân khiến các dẫn xuất của benzaldehyde làm suy giảm hiệu suất phản ứng trên hệ xúc tác LD30.
  3. Tiến hành thử nghiệm thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được đối với các chủng vi sinh vật hoặc dòng tế bào đích.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận cung cấp các kết quả thực nghiệm định lượng cụ thể:

  1. Xác lập điều kiện kích hoạt khoáng sét nội địa: Đã xác định nồng độ $H_2SO_4$ 30% ở 70 °C trong 4 giờ là điều kiện thích hợp nhất để hoạt hóa Montmorillonite Lâm Đồng (mẫu LD30 cho hiệu suất phản ứng 62%, vượt trội so với mẫu LD20 đạt 56% và LD50 đạt 54%).
  2. Xác lập bộ thông số công nghệ tối ưu cho phản ứng Biginelli không dung môi:
    • Chất xúc tác: Montmorillonite Lâm Đồng hoạt hóa acid 30% (LD30)
    • Khối lượng xúc tác: 0,1 g (tính trên 1 mmol urea)
    • Nhiệt độ phản ứng: 110 °C
    • Thời gian phản ứng: 120 phút
    • Tỉ lệ mol tác chất (benzaldehyde : urea : ethyl acetoacetate): 1,25 : 1 : 1,25
    • Hiệu suất tổng hợp hợp chất chuẩn 4A đạt 70%.
  3. Độ bền hoạt tính của xúc tác rắn: Chứng minh khả năng thu hồi đơn giản qua bước lọc tách với ethanol nóng và tái sử dụng xúc tác qua 3 chu trình liên tiếp, hiệu suất duy trì ổn định ở mức 70% $\rightarrow$ 66% $\rightarrow$ 66% $\rightarrow$ 65%.
  4. Tổng hợp và định danh hệ dẫn xuất: Đã tổng hợp thành công 5 hợp chất (4A: 70%, 4B: 38%, 4C: 48%, 4D: 33%, 4E: 38%) và xây dựng hệ thống dữ liệu phổ $^1H-NMR$ (500 MHz, DMSO-$d_6$) cùng điểm nóng chảy đối chiếu với các công bố quốc tế.

Đóng góp của tác giả so với các nghiên cứu trước được thể hiện ở việc tận dụng nguồn khoáng sét tự nhiên sẵn có tại Lâm Đồng để chế tạo xúc tác acid rắn dị thể giá thành thấp, thay thế các hệ xúc tác đồng thể đắt tiền hoặc khó thu hồi (như muối sắt vô cơ, acid lỏng). Việc triển khai phản ứng trong điều kiện hoàn toàn không dung môi góp phần hiện thực hóa các tiêu chí của hóa học xanh, giảm thiểu độc hại và đơn giản hóa quy trình thu hồi sản phẩm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận các hạn chế và đề xuất mở rộng dựa trên phạm vi nghiên cứu thực nghiệm:

  • Hạn chế về hiệu suất dẫn xuất thế: Khi thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất chứa nhóm thế methyl hoặc chloro (4B, 4C, 4D, 4E), hiệu suất phản ứng giảm sút đáng kể (từ 70% xuống còn 33–48%). Tác giả thừa nhận kết quả tổng hợp dẫn xuất trên xúc tác LD30 chưa thực sự khả quan và chưa làm sáng tỏ được cơ chế ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử cũng như hiệu ứng không gian đến quá trình tạo vòng trên bề mặt sét.
  • Hạn chế về tính đa dạng của cơ chất: Nghiên cứu chỉ mới khảo sát một hợp chất $\beta$-ketoester duy nhất là ethyl acetoacetate và một tác chất urea; chưa mở rộng sang thiourea hoặc các $\beta$-dicarbonyl khác để đa dạng hóa cấu trúc dị vòng.
  • Hạn chế về đánh giá sinh học: Nghiên cứu dừng lại ở mức độ tổng hợp hóa học và định danh cấu trúc phổ, chưa có điều kiện thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học trong thực tế.

Hướng nghiên cứu tiếp do tác giả đề xuất:

  • Khảo sát phản ứng với các dẫn xuất khác của ethyl acetoacetate hoặc thay thế cấu tử urea bằng thiourea.
  • Nghiên cứu chuyên sâu về quy luật ảnh hưởng của các nhóm thế trên nhân thơm benzaldehyde nhằm cải thiện hiệu suất của các dẫn xuất DHPM.
  • Triển khai các thử nghiệm sinh học nhằm thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hoặc ức chế enzyme/kháng ung thư của các dẫn xuất đã điều chế.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

  • Sinh viên và học viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ hóa học: Cung cấp quy trình chi tiết về phản ứng ngưng tụ đa thành phần một bình (one-pot Biginelli) và kỹ thuật thực hiện phản ứng trong điều kiện không dung môi gia nhiệt trực tiếp.
  • Các nhóm nghiên cứu về vật liệu xúc tác dị thể và khoáng sét: Cung cấp thông số thực nghiệm đầy đủ về phương pháp kích hoạt khoáng sét tự nhiên Montmorillonite bằng $H_2SO_4$, quy trình kiểm tra loại bỏ ion tạp chất và khảo sát hoạt tính acid rắn.
  • Tài liệu tra cứu phổ học: Cung cấp bảng quy kết chi tiết độ dịch chuyển hóa học ($\delta$), độ bội và hằng số tương tác spin-spin ($J$) trên phổ $^1H-NMR$ (500 MHz, DMSO-$d_6$) của 5 dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one phục vụ công tác đối chiếu cấu trúc phân tử.

Câu hỏi thường gặp

1. Nồng độ acid $H_2SO_4$ nào được xác định là tối ưu để hoạt hóa khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng?

Theo dữ liệu Bảng 5 của khóa luận, nồng độ acid tối ưu là 30% (mẫu LD30), cho hiệu suất phản ứng đạt 62% (tương đương mẫu LD40 đạt 61%). Khi dùng nồng độ acid thấp hơn (20%), hiệu suất chỉ đạt 56% do mật độ tâm acid tạo thành trên bề mặt khoáng sét chưa đủ lớn. Khi tăng nồng độ acid lên 50% (LD50), hiệu suất giảm xuống còn 54% do acid nồng độ cao làm phá hủy một phần cấu trúc tinh thể của khoáng sét.

2. Các thông số công nghệ tối ưu của phản ứng tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (4A) là gì?

Bộ điều kiện tối ưu được khóa luận xác lập gồm: xúc tác Montmorillonite hoạt hóa acid 30% (LD30); khối lượng xúc tác 0,1 g; nhiệt độ phản ứng 110 °C; thời gian phản ứng 120 phút; tỉ lệ mol giữa các chất phản ứng (benzaldehyde : urea : ethyl acetoacetate) là 1,25 : 1 : 1,25. Dưới các điều kiện này, hiệu suất sản phẩm 4A đạt 70%.

3. Hoạt tính của xúc tác LD30 thay đổi ra sao qua các chu trình tái sử dụng?

Kết quả Bảng 10 cho thấy xúc tác LD30 có độ ổn định tương đối tốt. Hiệu suất ở chu trình đầu tiên (xúc tác mới) đạt 70%, lần tái sử dụng thứ nhất đạt 66%, lần tái sử dụng thứ hai duy trì 66% và lần tái sử dụng thứ ba đạt 65%. Sau 3 lần tái sử dụng, hiệu suất chỉ giảm 5% so với ban đầu.

4. Nhóm thế trên nhân benzaldehyde ảnh hưởng như thế nào đến hiệu suất tạo thành dẫn xuất DHPM?

Theo kết quả Bảng 11, sự xuất hiện của bất kỳ nhóm thế nào trên nhân benzaldehyde đều làm giảm hiệu suất phản ứng so với chất chuẩn không thế 4A (70%). Dẫn xuất thế đẩy điện tử 4-$CH_3$ (4B) đạt hiệu suất 38%; các dẫn xuất thế hút điện tử -Cl ở các vị trí khác nhau cho hiệu suất lần lượt là 4-Cl (4C) đạt 48%, 2-Cl (4E) đạt 38% và 3-Cl (4D) chỉ đạt 33%. Tác giả kết luận việc thay đổi dẫn xuất benzaldehyde trên xúc tác LD30 cho kết quả chưa khả quan.

5. Dấu hiệu phổ $^1H-NMR$ đặc trưng nào khẳng định sự hình thành khung vòng của hợp chất 4A?

Trên phổ $^1H-NMR$ (500 MHz, DMSO-$d_6$) của chất 4A, sự đóng vòng dihydropyrimidine được chứng minh qua: mũi doublet tại $\delta$ 5,14 ppm ($J = 3,5$ Hz, 1H) đặc trưng cho proton $H_4$ liên kết với carbon bất đối; hai mũi singlet ở vùng trường rất thấp tại $\delta$ 7,69 ppm (1H) và $\delta$ 9,14 ppm (1H) thuộc về hai nhóm N3-H và N1-H của dị vòng; cùng nhóm methyl gắn tại vị trí $C_6$ thể hiện bằng mũi singlet tại $\delta$ 2,23 ppm (3H).

Kết luận

Khóa luận của tác giả Nguyễn Thị Lệ Quyên đã hoàn thành việc nghiên cứu tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one và 4 dẫn xuất thế thông qua phản ứng đa thành phần Biginelli sử dụng xúc tác khoáng sét Montmorillonite Lâm Đồng hoạt hóa acid sulfuric trong điều kiện hoàn toàn không dung môi. Đề tài đã xác lập được bộ thông số công nghệ tối ưu (xúc tác LD30, 110 °C, 120 phút, tỉ lệ mol 1,25:1:1,25, khối lượng xúc tác 0,1 g) mang lại hiệu suất 70% đối với hợp chất chuẩn, đồng thời chứng minh độ bền tái sử dụng của xúc tác qua 3 chu trình thực nghiệm. Toàn bộ 5 sản phẩm tổng hợp đều được xác định cấu trúc rõ ràng thông qua nhiệt độ nóng chảy và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H-NMR$), đặt nền tảng thực nghiệm có giá trị cho hướng nghiên cứu xúc tác acid rắn thân thiện môi trường từ nguồn khoáng sản trong nước.