Chương 1: Tổng quan 2 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào.[1] Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp để tổng hợp 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli, gồm một quá trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một β-ketoester và urea hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1).[2] CHO O EtOOC O O NH + Xúc tác + + H2O H2N NH2 OEt H3C N O H Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM.2 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis được đề ra năm 1973 qua ion carbenium trung gian (Hình 2).[3] 3 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên CHO H EtOOC H+ + O O O O HO O O OEt OEt OEt O H 2N NH2 Ph O CO2Et H OEt HN O O N Me H 2O NH H O H2N Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Vào năm 2009 hơn 33 triệu người nhiễm virus HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS). Hiện có 25 thuốc thuộc về 6 lớp chất ức chế khác nhau cho điều trị lây nhiễm HIV.
Sự ra đời của liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) - một chế độ điều trị kết hợp 3-4 loại thuốc kháng virus từ các lớp chất ức chế khác nhau đã cải thiện được đáng kể chất lượng cuộc sống của người bị nhiễm bệnh bằng cách trì hoãn sự tiến triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh. Tuy nhiên, HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đổi nhanh chóng. Điều trị HAART kéo dài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc của virus. Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác dụng lâm sàn của nó.
Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chống HIV mới với tính độc có thể chấp nhận được và có khả năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.[4] Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao để phát hiện thuốc kháng virus mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV. Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo để trình bày các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư và chất chống oxi hóa.[4] 4 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin B 1 ), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).[5] Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như : Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư.[5] OH O O NH H3C N S H Monastrol Thuốc hạ huyết áp[5] NO2 O O PrO N NH2 H 3C N O H 1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện. Sử dụng xúc tác FeCl 3.
6H 2 O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều kiện vi sóng. Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện vi sóng là cải thiện tốc độ phản ứng đáng kể và đem lại hiệu suất sản phẩm cao. Phản ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi (Hình 3). 6H 2 O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi, giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn.[6] 5 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên O R O O FeCl3.6H2O H OAc X EtO N R + + H 2N NH2 OEt H3C OAc N O H Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl 3 .6H 2 O Hỗn hợp gồm FeCl 3.
Hỗn hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W. Tổng thời gian chiếu xạ vi sóng là 15 phút. Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol và đổ vào trong nước lạnh. Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tinh từ ethanol 70% để thu được dihydropyrimidinone tinh khiết.
Sử dụng điều kiện phản ứng tối ưu này và sau đó nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea.[6] Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl 3 .6H 2 O STT R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC 6 H 4 O 92 3 2-CH 3 C 6 H 4 O 84 4 Ph S 72 5 4-ClC 6 H 4 S 60 6 2-CH 3 C 6 H 4 S 68 7 4-CH 3 OC 6 H 4 S 55 Tổng hợp dihydropyrimidinones trong điều kiện nghiền không dung môi sử dụng Fe(NO 3 ) 3. 9H 2 O hoặc clayfen làm xúc tác. Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu suất cao, hiệu quả năng lượng, biến đổi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền. Xúc tác clayfen có thể tái sử dụng hơn 3 lần.
9H 2 O vẫn giữ được hoạt tính của nó trong methanol và acetone là môi trường phản ứng.9H2O HN NH CH3 CHO + + R H2N NH2 R= -OMe, Me, Br, Cl, OH R Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO 3 ) 3 .9H 2 O Hỗn hợp của acetophenone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), urea (1,5 mmol), và Fe(NO 3 ) 3. Hỗn hợp trở thành một hỗn hợp nhão, nhớt trong quá trình phản ứng và cuối cùng rắn lại. Hỗn hợp sản phẩm được rửa bằng dung dịch bão hòa lạnh NaHCO 3 (5 ml) và sau đó được lọc qua phễu để thu được sản phẩm thô, tiếp tục tinh chế bằng cách kết tinh trong ethanol. Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong ethanol nóng và lọc.
Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và để khô trong bình hút ẩm để tái sử dụng.9H 2 O STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 C6H5 O 90 35 2 4ClC 6 H 4 O 95 75 3 4-MeOC 6 H 4 O 92 90 4 2-ClC 6 H 4 O 85 25 5 3-NO 2 C 6 H 4 S 80 80 6 4-NO 2 C 6 H 4 S 85 2 Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on xúc tác silica sulfuric acid. O R1 O O X H Silica Sulfuric Acid R1-CHO + + R3 N R2 R3 H 2N NH2 EtOH, 6h, heat R2 N X X=O,S H Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid Một hỗn hợp gồm aldehyde (2 mmol), hợp chất dicarbonyl (2 mmol), urea hoặc thiourea (3 mmol) và sulfuric silica acid (0,23 g, tương ứng với 0,6 mmol H+) trong 7 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên ethanol (10 ml) được đun hồi lưu 6 h (Hình 5). Sau khi hoàn thành phản ứng, dung môi được làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước lạnh (20 ml) để loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc.
Chất rắn còn lại đã được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml). Dung dịch lọc được làm bay hơi hết dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanol.[8] Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid STT R1 R2 R3 X Hiệu suất (%) 1 C6H5 Me OEt O 91 2 4-NO 2 C 6 H 4 Me OEt O 94 3 4ClC 6 H 4 Me OEt O 95 4 4-NO 2 C 6 H 4 Me OEt S 91 5 4-OHC 6 H 4 Me OEt S 92 Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one xúc tác zeolite trong điều kiện không dung môi. COOEt EtOOC R O H 2N NH2 + Zeolite (TS-1) + N N R H 50°C H H O X X Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite Một hỗn hợp của benzaldehyde (0,50 g, 4,71 mmol), ethyl acetoacetate (0,613 g, 4,71 mmol), urea (0,424 g, 7,07 mmol), và chất xúc tác TS-1 (0,01 g, 2% trọng lượng của benzaldehyde đã sử dụng) được đun ở 50 °C trong 10 phút (Hình 6). Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đổ vào nước đá vụn và khuấy trong 5-10 phút.
Chất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc. Để tách chất xúc tác từ sản phẩm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc. Phần còn lại là chất xúc tác được sấy khô và tái sử dụng.[2] 8 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite. STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 Ph O 98 10 2 CH 3 O 93 10 3 4-OHC 6 H 4 O 94 30 4 2-NO 2 C 6 H 4 O 90 35 5 3-OHC 6 H 4 S 33 25 6 4-ClC 6 H 4 S 95 20 1.1 Cơ cấu khoáng sét 1.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T (cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+) liên kết với bốn nguyên tử oxygen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxygen đáy (O b , the basal oxygen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T (Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+.
Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti 4 +) liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng.2 Phân loại Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxygen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính:[9] 1.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO).