CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về ứng dụng của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ Lưu huỳnh là nguyên tố phổ biến thứ 16 trong tự nhiên, được biết đến và sử dụng rộng rãi từ thời cổ đại [1]. Ở nhiệt độ phòng, lưu huỳnh tồn tại ở thể rắn, dạng bột hoặc tinh thể màu vàng nhạt đến không màu, không mùi hoặc có mùi hôi nhẹ do nhiễm các tạp chứa sulfide. Lưu huỳnh đơn chất orthorhombic (α) tồn tại ở dạng tinh thể màu vàng, ở nhiệt độ phòng, có thể chuyển sang dạng monoclinic (β) ở 95 oC.
Hai dạng thù hình này bao gồm chủ yếu là lưu huỳnh nguyên tố ở dạng vòng S8, chỉ khác biệt về cách sắp xếp nguyên tử trong vòng. Dạng thù hình monoclinic β-S8 nóng chảy thành chất lỏng màu vàng ở 119 oC. Ở 159 oC, vòng S8 chuyển dần sang dạng chuỗi và bắt đầu quá trình polymer hóa [2]. Lưu huỳnh nguyên tố và cấu trúc vòng của S8.
Lưu huỳnh là nguyên tố đóng vai trò quan trọng bậc nhất trong ngành công nghiệp hóa chất. Nguồn cung cấp lưu huỳnh chính là dựa trên các nguồn khoáng sản, là sản phẩm phụ thu được thông qua quá trình chưng luyện dầu mỏ và quá trình khử chua (khử hóa lưu huỳnh từ các sản phẩm dầu mỏ mang dị vòng thiophene hoặc các dị vòng chứa lưu huỳnh tương tự) [3]. Hiện nay lưu huỳnh được sử dụng chủ yếu trong sản xuất sulfuric acid, phân bón, hóa chất cơ bản, lưu hóa cao su, pin năng lượng có khả năng tái sử dụng và trong một số ứng dụng khác [4]. Trong nhiều năm trở lại đây, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trực tiếp trong tổng hợp hữu cơ được quan tâm nghiên cứu bởi nhiều nhóm tác giả do khả năng hoạt động cao của lưu huỳnh khi được hoạt hóa ở nhều điều kiện khác nhau.
Trong đó lưu huỳnh có thể làm nguồn cung cấp lưu huỳnh trực tiếp (buiding blocks) để tổng hợp dẫn xuất dị vòng chứa lưu huỳnh, làm 3 chất oxy hóa, chất khử hoặc sử dụng (ở dạng nguyên chất hoặc với kim loại chuyển tiếp làm đồng xúc tác) như xúc tác trong tổng hợp hữu cơ. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa trực tiếp Thiophene là một khung dị vòng có tính ứng dụng rộng rãi và quan trọng bậc nhất trong số những hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh và dị vòng chứa lưu huỳnh. Thiophene và dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi trong sản xuất pin năng lượng mặt trời [5-6], tổng hợp các hợp chất bán dẫn gốc hữu cơ [7-8], tác nhân xây dụng cấu trúc chứa lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ cơ bản [9], và trong tổng hợp hóa dược [10-13]. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp dị vòng thiophene được quan tâm nhiều bởi nhiều nhóm nghiên cứu.
Phản ứng tổng hợp dẫn xuất diarylthiophene trong điều kiện vi sóng (600W, 4 min), với sự có mặt của tác nhân là môi trường base mạnh như KOH/DMSO để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố, được thực hiện bởi Yas’ko và cộng sự trong năm 2006 [14]. Lưu ý rằng hầu như không có sản phẩm được tạo thành trong điều kiện khuấy trộn bình thường không có vi sóng (Hình 1. Trong năm 2014, Zhang và cộng sự tổng hợp dị vòng thiophene thông qua phản ứng giữa tác nhân diyne với lưu huỳnh nguyên tố, trong điều kiện có mặt tác nhân t-BuONa, thu được sản phẩm diarylthiophene với hiệu suất lên đến 92% ở nhiệt độ phòng [15]. Trong đó dạng hoạt động của lưu huỳnh trong điều kiện base mạnh được chứng minh là trisulfur radical anion (Hình 1.
Lưu huỳnh nguyên tố sử dụng tổng hợp dẫn xuất thiophene (a) từ styrene trong điều hiện vi sóng; (b) từ 1,3-diyne với sự có mặt của t-BuONa. Trong năm 2014, Han và cộng sự tổng hợp dẫn xuất thế polysubstituted 2- aminothiophenes thông qua phản ứng mở vòng Gewald-type của dẫn xuất 1,1- dicyano-2,3-diarylcyclopropanes với lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi N,N- 4 dimethylformamide, trong đó morpholine được sử dụng làm tác nhân base để hoạt hóa lưu huỳnh, hiệu suất sản phẩm thu được trong khoảng 78-81% yields. Phản ứng chuyển hóa này đòi hỏi sự có mặt của nhóm chức nitro ở vị trí para trên tác chất nền [16] (Hình 1. Tổng hợp thiophene mang nhiều nhóm thế thông qua phản ứng mở vòng của dẫn xuất 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes.
Trong năm 2015, Liu và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene đối xứng thông qua phản ứng ghép đôi của hai đơn vị ynone, sử dụng trực tiếp lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp [17]. Hiệu suất của sản phẩm thiophene cao với các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl (Hình1. Đáng chú ý, phản ứng được chứng minh đi qua sự hình thành của tiểu phân hoạt động là trisulfur radical anion. Tổng hợp thiophene đối xứng thông qua phản ứng cộng giữa alkyne và lưu huỳnh nguyên tố.
Theo đó, nhiều dạng dẫn xuất thiophene mang nhiều cấu trúc và nhóm thế khác nhau được nhiều nhóm tác giả quan tâm nghiên cứu sử dụng tác nhân mang tính base để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố. Trong thời gian gần đây, nhóm nghiên cứu của Nguyen và cộng sự đã ứng dụng hệ phản ứng lưu huỳnh nguyên tố/base để tổng hợp dẫn xuất thiophene từ các chất nền khác nhau. Trong năm 2018, nhóm nguyên cứu của Nguyen và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene thông qua phản ứng ghép đôi đóng vòng giữa hai đơn vị ketone và lưu huỳnh nguyên tố, với tác nhân hoạt hóa cho phản ứng là aniline thông qua việc tạo thành các imine/enamine trung gian [18]. Tổng hợp thiophene thông qua phản ứng ngưng tụ ghép đôi từ các dẫn xuất ketone vòng no và aryl methyl ketone.
Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa Lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng làm tác nhân oxy hóa trong nhiều chuyển hóa hữu cơ. Trong năm 2009, Shibahara và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ-đóng vòng giữa dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất aryl-2-pyridylmethylamines với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố làm chất oxy hóa ở điều kiện khá êm dịu, không sử dụng kim loại chuyển tiếp [19]. Các dẫn xuất 1,3-diarylated imidazo[1,5-a]pyridines được tổng hợp với hiệu suất cao (Hình 1. Phản ứng ngưng tụ đóng vòng-oxy hóa của dẫn xuất aryl-2- pyridylmethylamines và aldehydes với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa.
Trong năm 2015, Singh và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất acetophenone hydrazones và aldehydes thông qua phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C–H sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi dioxane [20]. Đây là công trình đầu tiên sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất nhận hydrogen trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 (Hình 1. Lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 và ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất hydrazones và aldehydes. Năm 2016, Gan và cộng sự tổng hợp benzazoles từ arylmethyl chlorides và 2- mercaptan/2-hydroxyanilines sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa [21] (Hình1.
Các dẫn xuất azoles được tổng hợp với hiệu suất cao, với sự tương thích của nhiều nhóm thế khác nhau trên cả hai tác chất và có khả năng thực hiện phản ứng ở lượng lớn (gram-scale reaction). Phản ứng đóng vòng giữa 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl chlride sử dụng lưu huỳnh nguyên tố. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân khử Trong năm 2006, phương pháp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để khử trực tiếp dẫn xuất nitroarenes thành dẫn xuất aniline tương ứng được thực hiện bởi McLaughlin và cộng sự [22]. Phương pháp này không đòi hỏi việc sử dụng kim loại hoặc khí hydrogen để khử nitroarenes như các phương pháp khử truyền thống.
Với việc sử dụng tác nhân base yếu như NaHCO3, phản ứng có thể ứng dụng được với nhiều dẫn xuất nitroarenes mang nhiều nhóm thế nhạy điều kiện base mạnh khác nhau (Hình1. Sử dụng lưu huỳnh/base làm tác nhân khử nitroarenes. Trong những năm tiếp theo, Kondyukov và cộng sự đã khử hóa thành công dẫn xuất benzofuroxans thành dẫn xuất benzofurazan trong dung môi ethylene glycol [23]. Tác giả cũng đề cập ưu điểm của phương pháp khi có thể khử chọn lọc mà không ảnh 7 hưởng đến các nhóm thế nitro gắn trên chất nền, theo đó các dẫn xuất 5- nitrobenzofuroxan và 4,6-dinitrobenzofuroxan có thể bị khử chọn lọc thành các dẫn xuất nitrobenzofurazans tương ứng với hiệu suất trong khoảng 48–54% (Hình1.
Lưu huỳnh làm tác nhân khử chọn lọc benzofuroxans tổng hợp benzofurazans. Năm 2016, Adib và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất 2,4- diarylpyrroles sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất khử chọn lọc. Các hợp chất 2,4- diarylpyrroles được tổng hợp với hiệu suất cao từ dẫn xuất 4-nitro-1,3-diarylbutan-1- one và ammonium acetate với sự có mặt của morpholine và sulfur [24]. Phản ứng đạt hiệu suất lên tới 98% trong thời gian 30 phút ở điều kiện không dung môi (Hình1.
Khử hóa và đóng vòng dẫn xuất 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-ones và ammonium acetate với sự có mặt của morpholine và lưu huỳnh nguyên tố. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác Nhóm nitro được biết đến là nhóm chức có vai trò hữu dụng và có tầm quan trọng lớn trong tổng hợp hữu cơ. Các hợp chất hữu cơ chứa nhóm nitro thường được bán sẵn trên thị trường, hoặc có thể được tổng hợp dễ dàng từ các tác nhân nitro hóa rẻ tiền như nitric acid và muối nitrate tương ứng, đến các tác nhân nitro hóa mạnh mẽ như muối nitronium hay dinitrogen pentoxide [25]. Do đó nhóm chức nitro được sử dụng làm tiền chất quan trọng và phổ biến để tổng hợp các dẫn xuất amine thông qua phản ứng khử nhóm nitro bằng các tác nhân phổ biến như Fe hay Zn trong môi trường acid, hay hydrogen trên xúc tác Raney nickel hay palladium.
Từ đó dẫn xuất chứa nhóm nitro là tác chất nguồn hữu dụng để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau – đặc biệt là các hợp chất dị vòng chứa nitrogen [26-27]. Bên cạnh đó, việc sử dụng dẫn xuất nitroarene làm tác chất trực tiếp cho quá trình tổng hợp one-pot, một giai đoạn, không 8 thông qua quá trình khử thành dẫn xuất aniline được quan tâm bởi nhiều nhóm nghiên cứu trong những năm gần đây, đặc biệt là nhóm nghiên cứu của Nguyen và cộng sự [27-29]. Nghiên cứu đăng trên tạp chí Journal of the American Chemical Society của Nguyen và cộng sự trong năm 2013 đã đề cập đến khả năng sử dụng hệ xúc tác dựa trên Fe và S để làm xúc tác cho quá trình ngưng tụ oxy hóa-khử của một loạt các dẫn xuất nitroarene khác nhau [29]. Phản ứng sử dụng hỗn hợp 10 mol% Fe và 10 mol% S để làm xúc tác cho hệ phản ứng.