Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ và ứng dụng trong dược phẩm, khung cấu trúc pyrrolo[1,2-a]quinoxaline đã thu hút sự quan tâm lớn do tính đa dạng và hoạt tính sinh học nổi bật. Theo ước tính, các hợp chất chứa khung pyrrolo-quinoxaline có tiềm năng ứng dụng trong điều chế thuốc chống ung thư, kháng khuẩn và các liệu pháp điều trị khác. Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất cao, chi phí thấp và quy trình đơn giản vẫn là thách thức lớn trong nghiên cứu hóa học hiện đại.

Luận văn tập trung nghiên cứu việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố (elemental sulfur) làm tác nhân xúc tác trong tổng hợp các hợp chất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline thông qua phản ứng Pictet-Spengler. Mục tiêu chính là khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố phản ứng như nhiệt độ, dung môi, loại và lượng base, tỉ lệ mol các chất tham gia, thời gian phản ứng nhằm thiết lập điều kiện tiêu chuẩn cho quy trình tổng hợp. Nghiên cứu cũng mở rộng phạm vi tổng hợp với các nhóm thế khác nhau trên khung sản phẩm, đồng thời đề xuất quy trình tổng hợp từ benzyl alcohol và các tiền chất khác như picoline.

Phạm vi nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, TP. Hồ Chí Minh trong giai đoạn từ năm 2021 đến 2022. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp các hợp chất pyrrolo-quinoxaline với chi phí thấp, thân thiện môi trường, đồng thời góp phần thay thế xúc tác kim loại chuyển tiếp bằng lưu huỳnh nguyên tố có sẵn và giá thành hợp lý.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên hai lý thuyết chính: phản ứng Pictet-Spengler và vai trò của lưu huỳnh nguyên tố trong xúc tác hóa học.

  • Phản ứng Pictet-Spengler là phản ứng cyclization giữa β-arylethylamine và aldehyde trong môi trường acid hoặc base, tạo thành vòng heterocyclic phức tạp. Đây là phương pháp hiệu quả để tổng hợp các khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline với đa dạng nhóm thế.

  • Lưu huỳnh nguyên tố (S8) được sử dụng như một tác nhân xúc tác và oxy hóa trong phản ứng tổng hợp, có khả năng thay thế xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống. Lưu huỳnh nguyên tố có tính sẵn có cao, giá thành thấp và thân thiện môi trường.

Các khái niệm chính bao gồm:

  • Khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline: cấu trúc heterocyclic có hoạt tính sinh học đa dạng, được ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu hữu cơ.

  • Base xúc tác DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane): đóng vai trò xúc tác trong phản ứng cyclization, tăng hiệu suất phản ứng.

  • Ảnh hưởng của các yếu tố phản ứng: nhiệt độ, dung môi, tỉ lệ mol, loại và lượng base, thời gian phản ứng.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Bách Khoa, TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu gồm nhiều hợp chất 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline được tổng hợp từ các tiền chất như 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole, phenylacetic acid, benzyl alcohol và picoline.

Phương pháp phân tích bao gồm:

  • Phân tích cấu trúc sản phẩm bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H và 13C NMR) và khối phổ (MS, HRMS).

  • Khảo sát điều kiện phản ứng: thay đổi nhiệt độ (từ khoảng 70 đến 110 °C), dung môi (dichloroethane, ethanol, methanol, polyethylene glycol 400...), loại base (DABCO, DBU, NMM...), tỉ lệ mol các chất tham gia, thời gian phản ứng (từ 1 đến 6 giờ).

  • Phương pháp chọn mẫu: lựa chọn các tiền chất phổ biến và nhóm thế đa dạng để đánh giá ảnh hưởng của cấu trúc đến hiệu suất phản ứng.

  • Timeline nghiên cứu: từ tháng 2/2021 đến tháng 12/2021, bao gồm giai đoạn tổng hợp, khảo sát điều kiện, phân tích sản phẩm và hoàn thiện quy trình tổng hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Tổng hợp thành công 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline với hiệu suất cô lập đạt 81% từ 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và phenylacetic acid qua phản ứng Pictet-Spengler xúc tác bởi lưu huỳnh nguyên tố và DABCO.

  2. Ảnh hưởng của nhiệt độ và dung môi: nhiệt độ phản ứng tối ưu khoảng 110 °C, dung môi dichloroethane và polyethylene glycol 400 cho hiệu suất phản ứng cao hơn 15-20% so với các dung môi khác.

  3. Tác động của loại và lượng base: DABCO với tỉ lệ mol 1:1 so với tiền chất là điều kiện tối ưu, tăng hiệu suất phản ứng lên đến 85%, trong khi các base khác như DBU, NMM cho hiệu suất thấp hơn khoảng 10-15%.

  4. Khả năng tổng hợp đa dạng các dẫn xuất: các sản phẩm mang nhóm trifluoromethyl, nitrile, ester, amine được tổng hợp với hiệu suất trung bình từ 75% đến 90%, cho thấy tính linh hoạt của quy trình.

  5. Quy trình tổng hợp từ benzyl alcohol và picoline: thành công trong việc mở rộng phạm vi nguyên liệu đầu vào, với hiệu suất sản phẩm đạt khoảng 70-80%, đồng thời giảm thiểu sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân chính giúp tăng hiệu suất phản ứng là sự phối hợp hiệu quả giữa lưu huỳnh nguyên tố và base DABCO, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình cyclization và oxy hóa khử. So với các nghiên cứu trước đây sử dụng xúc tác kim loại như Pd, Ir, quy trình này giảm thiểu chi phí và tác động môi trường.

Biểu đồ thể hiện hiệu suất phản ứng theo nhiệt độ và loại dung môi minh họa rõ ràng sự tăng trưởng hiệu suất khi tăng nhiệt độ đến 110 °C và sử dụng dung môi phân cực vừa phải. Bảng so sánh hiệu suất giữa các base xúc tác cho thấy DABCO vượt trội hơn hẳn.

Kết quả cũng cho thấy nhóm thế trên vòng pyrrole và acid arylacetic ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất, đặc biệt nhóm thế ortho gây hiệu ứng cản trở không gian làm giảm hiệu suất khoảng 10-15%. Điều này phù hợp với các báo cáo trong ngành về ảnh hưởng steric trong phản ứng cyclization.

Việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố như một tác nhân xúc tác thay thế kim loại chuyển tiếp là bước tiến quan trọng, góp phần phát triển các quy trình tổng hợp xanh, thân thiện môi trường và kinh tế hơn.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng quy trình tổng hợp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO trong sản xuất các hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline quy mô công nghiệp nhằm giảm chi phí và ô nhiễm môi trường. Thời gian thực hiện: 1-2 năm, chủ thể: các công ty dược phẩm và hóa chất.

  2. Mở rộng nghiên cứu các nhóm thế khác nhau trên khung pyrrolo-quinoxaline để phát triển thư viện hợp chất đa dạng phục vụ nghiên cứu dược học. Thời gian: 1 năm, chủ thể: các viện nghiên cứu và trường đại học.

  3. Phát triển quy trình tổng hợp từ benzyl alcohol và picoline nhằm tận dụng nguyên liệu sẵn có, giá rẻ, giảm phụ thuộc vào tiền chất phức tạp. Thời gian: 6-12 tháng, chủ thể: phòng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển.

  4. Khảo sát sâu hơn cơ chế phản ứng và vai trò của lưu huỳnh nguyên tố qua các kỹ thuật phân tích hiện đại như phổ ESR, DFT tính toán để tối ưu hóa điều kiện và mở rộng ứng dụng. Thời gian: 1 năm, chủ thể: nhóm nghiên cứu hóa học hữu cơ.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: có thể áp dụng quy trình tổng hợp mới, cải tiến phương pháp tổng hợp các hợp chất heterocyclic phức tạp.

  2. Công ty dược phẩm và hóa chất: tận dụng quy trình tổng hợp hiệu quả, chi phí thấp để phát triển sản phẩm mới, đặc biệt trong lĩnh vực thuốc điều trị ung thư và kháng khuẩn.

  3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học: làm tài liệu tham khảo về kỹ thuật tổng hợp, phân tích cấu trúc và thiết kế thí nghiệm.

  4. Nhà nghiên cứu phát triển vật liệu hữu cơ: khai thác các hợp chất pyrrolo-quinoxaline làm vật liệu bán dẫn hữu cơ, cảm biến sinh học.

Câu hỏi thường gặp

  1. Lưu huỳnh nguyên tố có vai trò gì trong phản ứng tổng hợp?
    Lưu huỳnh nguyên tố đóng vai trò xúc tác và tác nhân oxy hóa, giúp thúc đẩy quá trình cyclization và oxy hóa khử mà không cần sử dụng kim loại chuyển tiếp, giảm chi phí và ô nhiễm môi trường.

  2. Tại sao chọn DABCO làm base xúc tác?
    DABCO có tính base mạnh, khả năng hòa tan tốt trong dung môi hữu cơ, giúp tăng tốc phản ứng cyclization và cải thiện hiệu suất sản phẩm lên đến 85%, vượt trội so với các base khác.

  3. Quy trình tổng hợp có thể áp dụng cho các nhóm thế khác nhau không?
    Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công các dẫn xuất mang nhóm trifluoromethyl, nitrile, ester, amine với hiệu suất từ 75% đến 90%, chứng tỏ tính linh hoạt của quy trình.

  4. Có thể thay thế tiền chất bằng benzyl alcohol hay picoline không?
    Có, quy trình đã được mở rộng để sử dụng benzyl alcohol và picoline làm tiền chất, giúp tận dụng nguyên liệu giá rẻ, sẵn có và giảm phụ thuộc vào tiền chất phức tạp.

  5. Quy trình này có thân thiện môi trường không?
    Quy trình sử dụng lưu huỳnh nguyên tố thay cho kim loại chuyển tiếp, không cần thêm tác nhân oxy hóa bên ngoài, giảm phát sinh chất thải độc hại, phù hợp với xu hướng tổng hợp xanh.

Kết luận

  • Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline sử dụng lưu huỳnh nguyên tố và DABCO với hiệu suất cô lập lên đến 81-85%.
  • Khảo sát chi tiết ảnh hưởng của nhiệt độ, dung môi, loại và lượng base, tỉ lệ mol và thời gian phản ứng để thiết lập điều kiện tối ưu.
  • Mở rộng quy trình tổng hợp từ benzyl alcohol và picoline, giảm chi phí nguyên liệu và thân thiện môi trường.
  • Quy trình thay thế xúc tác kim loại chuyển tiếp bằng lưu huỳnh nguyên tố, góp phần phát triển hóa học xanh.
  • Đề xuất ứng dụng quy trình trong sản xuất công nghiệp và nghiên cứu phát triển các dẫn xuất mới.

Next steps: Triển khai quy mô bán công nghiệp, nghiên cứu cơ chế phản ứng sâu hơn và mở rộng ứng dụng trong dược phẩm và vật liệu.

Call-to-action: Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm có thể liên hệ để hợp tác phát triển quy trình và ứng dụng sản phẩm.