Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM 1. Dịch tễ học hen phế quản 1. Định nghĩa hen phế quản “Hen phế quản (HPQ) là một bệnh đa dạng, đặc trưng bởi viêm mạn tính đường dẫn khí.
Hen được định nghĩa bởi sự hiện diện các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và cường độ và giới hạn luồng khí thở ra thay đổi”. Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên sự xem xét các đặc điểm điển hình của hen và khác biệt với các bệnh lý hô hấp khác [3]. Dịch tễ học hen phế quản Giới tính - Nhiều nghiên cứu cho thấy HPQ thường gặp và nặng ở trẻ trai hơn trẻ gái.Tùy theo tác giả, tỉ lệ giới tính thay đổi từ 1,5 đến 3,3 nam/nữ [38]. - Bé trai có nhiều tố chất thuận lợi cho phát sinh khò khè, đường thở nhỏ hơn trong tương quan với kích thước phổi.
Kháng lực đường hô hấp lớn hơn và trương lực đường thở lúc nghỉ cao hơn so với trẻ gái. Tuy nhiên những bất lợi giới tính sẽ biến mất trong tuổi dậy thì, sau 20 tuổi ngược lại phụ nữ bị HPQ nhiều hơn nam giới [39], [40]. Yếu tố nguy cơ Yếu tố chủ thể - Di truyền: hiện nay người ta đã xác định được rất nhiều gen có vai trò khác nhau trong các giai đoạn bệnh sinh HPQ. Ví dụ đặc tính tăng đáp ứng phế quản và tăng tổng hợp IgE là do các gen nằm ở điểm chính của nhiễm sắc thể 5q quy định.
Ngoài ra còn có các nhiễm sắc thể 11, 12 và 13 giữ rất nhiều gen có vai trò trong sự quy định cơ địa dị ứng và phát triển HPQ. Cha và mẹ bị HPQ thì nguy cơ con bị HPQ là 25% còn nếu cả cha và mẹ bị HPQ thì nguy cơ con sẽ là 50% [36], [47]. - Cơ địa dị ứng: khả năng cơ thể có thể tổng hợp lượng lớn bất thường kháng thể IgE, khi tiếp xúc với các dị nguyên trong môi trường và biểu hiện bằng tăng nồng độ IgE trong huyết thanh, kể cả nồng độ IgE đặc hiệu. Hen khởi phát sớm ở trẻ nhỏ thường có xu hướng hen dị ứng.
Trường hợp khởi phát chậm ở trẻ lớn thường hen không dị ứng hoặc kết hợp [45], [47], [53]. Có mối tương quan giữa HPQ và cơ địa dị ứng, tỉ lệ bệnh nhân HPQ có cơ địa dị ứng nói chung trong dân số là 50%. Hầu hết trẻ bị tiếp xúc với dị nguyên môi trường trong 3 năm đầu đời sẽ phát triển thành HPQ sau này. Trong khi đó nếu trẻ bị tiếp xúc với dị nguyên sau 8 đến 10 tuổi thì nguy cơ phát triển HPQ ở những trẻ này không cao hơn trẻ bị mẫn cảm [52].
Yếu tố môi trường - Những yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện và phát triển HPQ ở những người có tố bẩm HPQ gồm: + Mạt nhà: đây là dị nguyên được xem là mạnh nhất có khả năng gây mẫn cảm đứa trẻ dẫn đến sự phát triển HPQ như xuất hiện cơn HPQ cấp ở bệnh nhân HPQ. + Dị nguyên súc vật: động vật máu nóng (mèo, chó, chuột) có khả năng phóng thích dị nguyên trong các chất tiết như: nước bọt, nước tiểu, phân… + Con gián + Nấm móc + Phấn hoa + Khói thuốc lá + Ô nhiễm môi trường + Nhiễm trùng hô hấp + Nhiễm ký sinh trùng + Tình trạng kinh tế, gia đình đông đúc, ở chật chội + Chế độ ăn + Thuốc: aspirin, thuốc ức chế thụ thể beta thường gây xuất hiện cơn HPQ + Béo phì. - Các yếu tố khởi phát HPQ cấp và kéo dài triệu chứng bệnh nhân HPQ: + Mạt nhà + Dị nguyên súc vật nuôi + Con gián + Nấm móc + Khói thuốc lá + Ô nhiễm môi trường + Nhiễm trùng hô hấp + Gắng sức và tăng thông khí + Thay đổi thời tiết + Sunfur dioxide + Thức ăn + Thuốc: aspirine, ức chế thụ thể beta + Xúc cảm quá mức + Sơn, hóa chất dạng xịt. Cơ chế bệnh sinh hen phế quản Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản gồm: viêm đường dẫn khí, tăng tính phản ứng của phế quản, co thắt phế quản.
Cơ chế viêm đường dẫn khí Cơ chế gây viêm Viêm đường dẫn khí trong hen rất đa dạng, liên quan đến nhiều loại tế bào viêm và các hóa chất trung gian hóa học gây viêm. Trong cơ chế viêm dị ứng của hen, có sự mất cân bằng đáp ứng miễn dịch giữa Th1 và Th2 tạo nên các kiểu hình hen khác nhau. Phần lớn (80%) hen phế quản có ưu thế trội hơn theo hướng Th2 và các biểu hiện dị ứng trong tiền sử, lâm sàng cũng như biểu hiện về ưu thế tăng bạch cầu ái toan, tăng sự mẫn cảm với các dị nguyên dị ứng thể hiện qua test lẩy da, tăng các interleukine đặc trưng như IL4, IL5, IL13 hay sự tăng nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra. Khuynh hướng phản ứng của cơ thể theo hướng Th2 đóng vai trò quan trọng không những trong bệnh học của hen mà còn ở các bệnh dị ứng [29].1 : Cơ chế của viêm trong hen phế quản.
Nguồn: Dương Phú Sỹ (2018), Tổng quan về cơ chế viêm phụ thuộc Th2 trong hen phế quản dị ứng ở trẻ em [29] Các tế bào viêm và vai trò IgE trong hen phế quản dị ứng Dưỡng bào: có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm của HPQ. Dưỡng bào khi được hoạt hóa giải phóng ra các chất trung gian hóa học viêm gồm: histamin, cysteinyl leukotriene, prostaglandine D2, các IL4, IL9, IL13, chemokine [2], [21]. Bạch cầu ái toan: đây là tế bào có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng muộn và giai đoạn viêm mãn tính đường dẫn khí. Bạch cầu ái toan có thể bị kích hoạt bởi IL5, IL3 từ tế bào lympho T.
Khi bị kích hoạt bạch cầu ái toan giải phóng ra các chất trung gian hóa học và các chất cytokin gây viêm như eosinophil cationic protein, eosinophil peroxidase, các interleukin IL2-6, IL9-13, các cysteinyl leukotriene…Các chất này gây co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính phản ứng của phế quản, gây tổn thương tế bào biểu mô và gây tăng tắt nghẽn, tái cấu trúc đường dẫn khí [31], [35]. Bạch cầu trung tính: số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng ở đường dẫn khí và đờm ở bệnh nhân hen nặng và bệnh nhân hen có hút thuốc lá. Bạch cầu trung tính giải phóng các cytokine như IL1, TNFα, yếu tố tăng trưởng G-CSF (yếu tố tăng kích thích tạo dòng bạch cầu hạt-đại thực bào) có chức năng tiền viêm mạnh. Ngoài các tế bào trên, bạch cầu ái kiềm, tế bào lympho, tế bào tua gai hay đại thực bào phế nang cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây viêm đường dẫn khí [31], [35].
Vai trò IgE: - IgE là globulin miễn dịch E là một loại kháng thể chỉ có ở động vật có vú và là một trong năm isotypes globulin miễn dịch của người là IgG, IgA, IgM, IgD và IgE. IgE được phát hiện năm 1967, về cấu trúc có 2 chuỗi nhẹ và 2 chuỗi nặng, có domain thứ 5 ở vùng Fc giúp IgE gắn với thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào mast và ái kiềm. Lượng IgE trong cơ thể không lớn (so với các Ig khác), tỉ lệ IgE lưu hành so với IgE gắn vào tế bào khoảng 1/1000, do vậy IgE có nồng độ rất thấp trong máu. Ở người bình thường IgE huyết thanh 10-100 UI/mL, đời sống (T1/2) trong máu của IgE khoảng 2,5 ngày, do vậy nếu không tái mẫn cảm thì IgE trong cơ thể giảm dần [2], [16], [18].
- Sự tổng hợp IgE được thực hiện bởi các tương bào (tế bào plasma) thông qua cơ chế quá mẫn type I (theo phân loại của Gell và Coombs 1963). Những tế bào này được lập trình để tổng hợp ra IgM theo mặc định, nhưng trải qua “sự chuyển đổi isotype” để sản xuất ra IgE với các đặc tính kháng nguyên theo những điều kiện cụ thể [2], [20], [21]. - Chức năng của IgE có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại các bệnh nhiễm các ký sinh trùng, đặc biệt là những bệnh gây ra bởi giun và một số động vật nguyên sinh. IgE đóng một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của bệnh dị ứng, đặc biệt là sự hoạt hóa các tế bào mast, tế bào basophil và trong sự trình diện kháng nguyên.
Sản xuất IgE ở người mang tính cơ địa và di truyền rõ rệt, tùy thuộc đường vào của kháng nguyên của từng người dẫn đến nồng độ IgE ở các cá thể có sự khác biệt. IgE ở những người có cơ địa dị ứng (typ I) rất khác nhau: nồng độ IgE dưới 60 UI/mL có 8% người bị dị ứng, 50-200 UI/mL thì có 20% người bị dị ứng, 200-450 UI/mL thì có 40% người bị dị ứng, >400 UI/mL thì hầu hết bị dị ứng. Trong ứng dụng lâm sàng người ta định lượng IgE toàn phần có giá trị để chẩn đoán dị ứng, định lượng IgE đặc hiệu để tìm ra dị ứng với kháng nguyên nào để có hướng điều trị và dự phòng bệnh [16], [21], [24], [51]. - IgE tăng cao trong các bệnh do ký sinh trùng, cơ địa dị ứng gây ra các biểu hiện bệnh (chàm, hen phế quản, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, sốc phản vệ…viêm da thể tạng), các hội chứng tăng IgE gồm: nhiễm siêu vi, nhiễm trùng có IgE kháng lại siêu kháng nguyên của tụ cầu, nhiễm nấm da, candida, vài loại ung thư, bệnh tự miễn trong viêm da thể tạng [16], [19].
Cơ chế tăng tính phản ứng của phế quản Có nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế tăng tính phản ứng của phế quản: sự co thắt quá mức của cơ trơn, dày thành phế quản do viêm phù nề, hay thần kinh bị kích thích quá mức trong viêm. Trong đó viêm đường dẫn khí đóng vai trò then chốt. Cơ chế co thắt phế quản Co thắt phế quản là hậu quả của quá trình viêm. Trong hen phế quản, thụ thể β2 bị suy giảm làm cho men adenylcyclase kém hoạt hóa gây nên thiếu hụt AMPc ở cơ trơn phế quản.
Tình trạng này làm ion canxi xâm nhập vào tế bào, đồng thời các tế bào viêm được hoạt hóa sẽ giải phóng ra các hoạt chất gây c o thắt phế quản.