Đặc điểm mô bệnh học và kết quả điều trị trẻ bị hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid tại bệnh viện nhi trung ương

Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học, kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng steroid ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Phân tích chuyên sâu, thông tin y khoa hữu ích.

• Người hướng dẫn: TS. Thái Thiên Nam
• Trường học: Đại học Thiên
• Chuyên ngành: Nhi khoa
• Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng steroid ở trẻ em
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Hội Chứng Thận Hư Kháng Steroid ở Trẻ Em 55

Hội chứng thận hư (HCTH) kháng steroid ở trẻ em là một thách thức lớn trong điều trị bệnh lý thận. Đây là tình trạng protein niệu kéo dài và không đáp ứng với phác đồ điều trị bằng corticosteroid tiêu chuẩn. Khác với HCTH nhạy cảm steroid, HCTH kháng steroid thường tiến triển nhanh hơn và có nguy cơ cao dẫn đến suy thận mạn tính. Việc nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học và kết quả điều trị của hội chứng này là vô cùng quan trọng để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân. Bài viết này sẽ đi sâu vào các khía cạnh quan trọng của HCTH kháng steroid ở trẻ em, từ nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh đến các phương pháp chẩn đoán và điều trị hiện nay.

1.1. Định nghĩa và phân loại thận hư kháng steroid THKS

Hội chứng thận hư kháng steroid được định nghĩa là tình trạng không đạt được lui bệnh hoàn toàn (protein niệu giảm xuống mức cho phép) sau ít nhất 4 tuần điều trị bằng prednisolon hoặc prednison liều cao. THKS có thể là nguyên phát (do các bất thường tại cầu thận) hoặc thứ phát (do các bệnh lý khác như nhiễm trùng, lupus ban đỏ hệ thống, hoặc các bệnh lý di truyền). Việc phân loại THKS rất quan trọng để định hướng chẩn đoán và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Tầm quan trọng của việc nghiên cứu mô bệnh học thận

Nghiên cứu mô bệnh học thận đóng vai trò then chốt trong việc xác định nguyên nhân và mức độ tổn thương cầu thận ở bệnh nhân THKS. Các tổn thương thường gặp bao gồm xơ hóa cầu thận ổ đoạn (FSGS), bệnh màng đáy mỏng, và tăng sinh gian mạch. Việc xác định loại tổn thương mô bệnh học có thể giúp dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị và tiên lượng bệnh. Thông thường, sinh thiết thận được thực hiện để lấy mẫu mô bệnh phẩm phục vụ cho các nghiên cứu này.

II. Thách Thức Xác Định Nguyên Nhân THKS ở Trẻ Em 58

Việc xác định nguyên nhân gây ra hội chứng thận hư kháng steroid ở trẻ em là một thách thức lớn do sự phức tạp của bệnh và sự đa dạng về yếu tố di truyền và môi trường. Một số lượng đáng kể các trường hợp THKS là do đột biến gen ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của cầu thận. Ngoài ra, các yếu tố miễn dịch và viêm cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của THKS. Việc hiểu rõ các yếu tố này là cần thiết để phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu vào nguyên nhân gốc rễ của bệnh.

2.1. Vai trò của đột biến gen trong bệnh thận hư kháng steroid

Nhiều nghiên cứu đã xác định các đột biến gen liên quan đến THKS, bao gồm các gen mã hóa các protein quan trọng trong khe lọc của cầu thận như NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1, và LAMB2. Các đột biến này có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của cầu thận, dẫn đến protein niệu và các triệu chứng của HCTH. Việc xét nghiệm di truyền có thể giúp xác định các đột biến này và cung cấp thông tin quan trọng về tiên lượng và lựa chọn điều trị.

2.2. Yếu tố miễn dịch và viêm trong cơ chế bệnh sinh THKS

Hệ thống miễn dịch và các phản ứng viêm đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của THKS. Các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào T và tế bào B, có thể xâm nhập vào cầu thận và gây ra tổn thương. Các cytokine và chemokine viêm cũng có thể góp phần vào sự phát triển của xơ hóa cầu thận. Việc điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch có thể giúp kiểm soát các phản ứng viêm và cải thiện chức năng thận.

2.3. Biến chứng và tỷ lệ tái phát của hội chứng thận hư kháng steroid

Hội chứng thận hư kháng steroid ở trẻ em có thể gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng, bao gồm suy thận mạn tính, nhiễm trùng, huyết khối, và chậm phát triển. Tỷ lệ tái phát sau điều trị cũng khá cao, đặc biệt ở những bệnh nhân có đột biến gen hoặc tổn thương mô bệnh học nặng. Cần có các biện pháp theo dõi và quản lý chặt chẽ để giảm thiểu nguy cơ biến chứng và tái phát.

III. Phương Pháp Chẩn Đoán HCTH Kháng Steroid ở Trẻ Em 57

Chẩn đoán chính xác hội chứng thận hư kháng steroid (THKS) ở trẻ em đòi hỏi sự kết hợp giữa đánh giá lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng và sinh thiết thận. Các xét nghiệm máu và nước tiểu giúp xác định mức độ protein niệu, albumin máu, và chức năng thận. Sinh thiết thận là cần thiết để đánh giá tổn thương mô bệnh học và loại trừ các nguyên nhân thứ phát của THKS. Xét nghiệm di truyền cũng có thể được thực hiện để xác định các đột biến gen liên quan đến THKS.

3.1. Vai trò của xét nghiệm máu và nước tiểu trong chẩn đoán

Các xét nghiệm máu và nước tiểu là bước đầu tiên trong chẩn đoán THKS. Xét nghiệm nước tiểu 24 giờ hoặc tỷ lệ protein/creatinin niệu giúp định lượng mức độ protein niệu. Xét nghiệm máu giúp đánh giá nồng độ albumin máu, lipid máu, và chức năng thận (creatinin, ure). Các xét nghiệm khác có thể bao gồm bổ thể, kháng thể kháng nhân (ANA), và các xét nghiệm tìm kiếm các nguyên nhân thứ phát của THKS.

3.2. Kỹ thuật sinh thiết thận và phân tích mô bệnh học

Sinh thiết thận là thủ thuật xâm lấn được thực hiện để lấy mẫu mô thận để phân tích mô bệnh học. Mẫu mô được nhuộm và quan sát dưới kính hiển vi để đánh giá tổn thương cầu thận, ống thận, và mạch máu. Các kỹ thuật đặc biệt như miễn dịch huỳnh quang và hiển vi điện tử có thể được sử dụng để xác định các lắng đọng miễn dịch và các bất thường siêu cấu trúc.

3.3. Xét nghiệm di truyền để xác định đột biến gen gây bệnh

Xét nghiệm di truyền có thể giúp xác định các đột biến gen liên quan đến THKS. Các xét nghiệm này có thể bao gồm giải trình tự gen (Sanger sequencing) hoặc giải trình tự toàn bộ exome (whole exome sequencing). Việc xác định đột biến gen có thể giúp tiên lượng bệnh, tư vấn di truyền, và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

IV. Các Phương Pháp Điều Trị HCTH Kháng Steroid ở Trẻ Em 59

Điều trị hội chứng thận hư kháng steroid (THKS) ở trẻ em là một thách thức và thường đòi hỏi sự kết hợp của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch. Các thuốc thường được sử dụng bao gồm cyclosporine, tacrolimus, và mycophenolate mofetil (MMF). Trong một số trường hợp, globulin miễn dịch (IVIG) hoặc rituximab (kháng thể đơn dòng kháng CD20) có thể được sử dụng. Điều trị hỗ trợ, bao gồm kiểm soát huyết áp, giảm protein niệu, và phòng ngừa biến chứng, cũng rất quan trọng.

4.1. Vai trò của Cyclosporine và Tacrolimus trong điều trị THKS

Cyclosporine và tacrolimus là các thuốc ức chế calcineurin, có tác dụng ức chế hoạt động của tế bào T và giảm protein niệu. Các thuốc này thường được sử dụng như là lựa chọn đầu tay trong điều trị THKS. Tuy nhiên, chúng có thể gây ra các tác dụng phụ như tăng huyết áp, độc thận, và tăng nguy cơ nhiễm trùng.

4.2. Mycophenolate Mofetil MMF Cơ chế và hiệu quả điều trị

Mycophenolate mofetil (MMF) là một thuốc ức chế tổng hợp purine, có tác dụng ức chế sự tăng sinh của tế bào T và tế bào B. MMF thường được sử dụng như là một lựa chọn thay thế cho cyclosporine hoặc tacrolimus, hoặc kết hợp với các thuốc khác. MMF có thể gây ra các tác dụng phụ như giảm bạch cầu, tiêu chảy, và tăng nguy cơ nhiễm trùng.

4.3. Điều trị thay thế thận Lọc máu và ghép thận khi cần thiết

Trong trường hợp THKS tiến triển thành suy thận mạn tính, điều trị thay thế thận là cần thiết để duy trì sự sống. Lọc máu (chạy thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc) giúp loại bỏ các chất thải và dịch thừa khỏi cơ thể. Ghép thận là phương pháp điều trị triệt để nhất, nhưng đòi hỏi phải có người hiến thận phù hợp và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài.

V. Kết Quả Điều Trị và Tiên Lượng HCTH Kháng Steroid 56

Kết quả điều trị hội chứng thận hư kháng steroid (THKS) ở trẻ em thường không khả quan bằng so với HCTH nhạy cảm steroid. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn thấp hơn, và nguy cơ tiến triển thành suy thận mạn tính cao hơn. Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm nguyên nhân gây bệnh, loại tổn thương mô bệnh học, và đáp ứng với điều trị. Việc theo dõi và quản lý chặt chẽ là cần thiết để cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

5.1. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và tỷ lệ tái phát sau điều trị

Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ở bệnh nhân THKS thường dao động từ 20% đến 50%, tùy thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và phác đồ điều trị. Tỷ lệ tái phát sau khi đạt được lui bệnh cũng khá cao, khoảng 30% đến 50%. Các yếu tố liên quan đến tái phát bao gồm đột biến gen, tổn thương mô bệnh học nặng, và ngừng thuốc ức chế miễn dịch.

5.2. Các yếu tố tiên lượng cho đáp ứng điều trị THKS

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị THKS, bao gồm tuổi khởi phát bệnh, loại tổn thương mô bệnh học, đột biến gen, mức độ protein niệu ban đầu, và tuân thủ điều trị. Bệnh nhân có đột biến gen hoặc tổn thương mô bệnh học nặng thường có tiên lượng kém hơn. Việc điều trị sớm và tuân thủ điều trị cũng rất quan trọng để cải thiện kết quả.

5.3. Ảnh hưởng của THKS đến chất lượng cuộc sống của trẻ em

Hội chứng thận hư kháng steroid có thể ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của trẻ em. Các triệu chứng của bệnh, tác dụng phụ của thuốc, và gánh nặng điều trị có thể gây ra mệt mỏi, lo lắng, trầm cảm, và khó khăn trong học tập và sinh hoạt. Cần có sự hỗ trợ toàn diện từ gia đình, bạn bè, và các chuyên gia y tế để giúp trẻ em đối phó với bệnh.

VI. Hướng Nghiên Cứu Mới và Tương Lai Điều Trị THKS 55

Nghiên cứu về hội chứng thận hư kháng steroid (THKS) đang tiếp tục phát triển với nhiều hướng đi mới hứa hẹn cải thiện kết quả điều trị. Các nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các thuốc nhắm mục tiêu vào các cơ chế bệnh sinh cụ thể, chẳng hạn như các thuốc ức chế cytokine và chemokine, hoặc các thuốc điều trị gen. Ngoài ra, việc sử dụng các công nghệ mới như trí tuệ nhân tạo (AI) và học máy (machine learning) để phân tích dữ liệu lớn có thể giúp xác định các yếu tố tiên lượng và phát triển các phác đồ điều trị cá nhân hóa.

6.1. Điều trị nhắm mục tiêu vào các cơ chế bệnh sinh cụ thể

Các thuốc điều trị nhắm mục tiêu có thể ức chế các cytokine và chemokine viêm, giảm sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào cầu thận, hoặc phục hồi chức năng của các protein cầu thận. Các thuốc này có thể có hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc ức chế miễn dịch truyền thống.

6.2. Vai trò của liệu pháp gen trong tương lai điều trị THKS

Liệu pháp gen có thể được sử dụng để sửa chữa các đột biến gen gây ra THKS hoặc để đưa các gen mới vào tế bào thận để phục hồi chức năng cầu thận. Liệu pháp gen vẫn còn đang trong giai đoạn nghiên cứu, nhưng có tiềm năng lớn trong việc điều trị triệt để THKS.

6.3. Ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong chẩn đoán và điều trị THKS

Trí tuệ nhân tạo (AI) và học máy (machine learning) có thể được sử dụng để phân tích dữ liệu lớn từ các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu cơ bản, giúp xác định các yếu tố tiên lượng, phát triển các phác đồ điều trị cá nhân hóa, và dự đoán đáp ứng với điều trị. AI cũng có thể được sử dụng để cải thiện độ chính xác và hiệu quả của chẩn đoán hình ảnh và phân tích mô bệnh học.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid (SRNS) là một trong những bệnh lý thận phổ biến và phức tạp ở trẻ em, chiếm khoảng 10-20% các trường hợp hội chứng thận hư. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ mắc SRNS ngày càng gia tăng, gây ra nhiều thách thức trong chẩn đoán và điều trị. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu phân tích đặc điểm mô bệnh học và đánh giá kết quả điều trị trẻ bị SRNS tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ năm 2020 đến 2023. Qua đó, nghiên cứu hướng tới việc nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhi.

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào trẻ em dưới 16 tuổi được chẩn đoán SRNS, có kết quả sinh thiết thận và được theo dõi điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc cung cấp số liệu thực tiễn về mô bệnh học, tỷ lệ đáp ứng điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh. Các chỉ số như tỷ lệ đáp ứng điều trị, tỷ lệ tái phát và biến chứng được sử dụng làm metrics đánh giá hiệu quả. Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ cơ chế bệnh sinh, đồng thời đề xuất các phác đồ điều trị phù hợp hơn với đặc điểm bệnh nhân Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên hai lý thuyết chính: lý thuyết về cơ chế bệnh sinh của hội chứng thận hư và mô hình đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng và mô bệnh học. Hội chứng thận hư tiên phát được hiểu là tổn thương cầu thận do rối loạn miễn dịch và tổn thương tế bào biểu mô cầu thận, dẫn đến tăng tính thấm màng lọc cầu thận. Kháng thuốc steroid được định nghĩa khi bệnh nhân không đáp ứng với liệu trình steroid tiêu chuẩn trong vòng 8 tuần.

Ba khái niệm chính được sử dụng trong nghiên cứu gồm:

• Mô bệnh học: phân loại tổn thương cầu thận qua sinh thiết, bao gồm các thể như tổn thương tối thiểu, xơ hóa khu trú từng phần, và viêm cầu thận màng.
• Đáp ứng điều trị: được phân loại thành đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và không đáp ứng dựa trên mức độ giảm protein niệu.
• Tiên lượng bệnh: đánh giá dựa trên tỷ lệ tái phát, tiến triển suy thận mạn và các biến chứng liên quan.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu trên khoảng 120 trẻ em được chẩn đoán SRNS tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2020 đến 2023. Cỡ mẫu được chọn dựa trên tổng số bệnh nhân có sinh thiết thận và đủ dữ liệu theo dõi. Phương pháp chọn mẫu là lấy mẫu toàn bộ bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu nhằm đảm bảo tính đại diện và độ tin cậy của kết quả.

Nguồn dữ liệu bao gồm hồ sơ bệnh án, kết quả sinh thiết thận, xét nghiệm lâm sàng và theo dõi điều trị. Phân tích dữ liệu sử dụng phần mềm thống kê SPSS với các phương pháp phân tích mô tả, phân tích tỉ lệ và kiểm định chi bình phương để so sánh các nhóm. Timeline nghiên cứu kéo dài 3 năm, từ thu thập dữ liệu, phân tích đến tổng hợp kết quả và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Đặc điểm mô bệnh học: Trong số 120 trẻ SRNS, tỷ lệ tổn thương tối thiểu chiếm khoảng 45%, xơ hóa khu trú từng phần chiếm 35%, và viêm cầu thận màng chiếm 20%. Tỷ lệ tổn thương xơ hóa khu trú từng phần cao hơn so với các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam (khoảng 25%), cho thấy sự thay đổi trong đặc điểm mô bệnh học của SRNS.

2. Kết quả điều trị: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với các phác đồ điều trị hiện tại đạt khoảng 40%, đáp ứng một phần 30%, và không đáp ứng 30%. So với các nghiên cứu quốc tế, tỷ lệ không đáp ứng cao hơn khoảng 10%, phản ánh tính kháng thuốc steroid phức tạp ở nhóm bệnh nhân này.

3. Tỷ lệ tái phát và biến chứng: Khoảng 25% trẻ có tái phát trong vòng 12 tháng sau điều trị, trong đó nhóm có tổn thương xơ hóa khu trú từng phần có tỷ lệ tái phát cao hơn 35% so với nhóm tổn thương tối thiểu chỉ 15%. Biến chứng suy thận mạn giai đoạn cuối xuất hiện ở 8% bệnh nhi, chủ yếu ở nhóm không đáp ứng điều trị.

4. Yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng: Tuổi mắc bệnh trên 7 tuổi và mức độ tổn thương mô bệnh học nặng là các yếu tố liên quan chặt chẽ đến tiên lượng xấu, với tỷ lệ suy thận mạn tăng gấp đôi so với nhóm trẻ nhỏ hơn 7 tuổi.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân tỷ lệ tổn thương xơ hóa khu trú từng phần cao có thể do sự chẩn đoán muộn và điều trị không kịp thời, dẫn đến tổn thương cầu thận tiến triển. Kết quả điều trị thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế phản ánh sự khác biệt về đặc điểm di truyền, môi trường và khả năng tiếp cận dịch vụ y tế. Biểu đồ phân bố mô bệnh học và tỷ lệ đáp ứng điều trị có thể minh họa rõ nét sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân.

So sánh với các nghiên cứu trong khu vực, kết quả này đồng nhất với báo cáo của ngành nhi khoa về xu hướng gia tăng SRNS kháng thuốc steroid. Ý nghĩa của nghiên cứu là cung cấp bằng chứng thực tiễn để điều chỉnh phác đồ điều trị, đặc biệt là tăng cường theo dõi và can thiệp sớm cho nhóm có tổn thương mô bệnh học nặng. Ngoài ra, nghiên cứu cũng nhấn mạnh vai trò của sinh thiết thận trong đánh giá và dự báo tiên lượng bệnh.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường sàng lọc và chẩn đoán sớm: Thực hiện chương trình sàng lọc protein niệu định kỳ cho trẻ em có nguy cơ cao nhằm phát hiện SRNS kịp thời, giảm tỷ lệ tổn thương mô bệnh học tiến triển. Chủ thể thực hiện: Bệnh viện Nhi Trung ương phối hợp với các trung tâm y tế địa phương, trong vòng 12 tháng tới.

2. Cập nhật phác đồ điều trị cá thể hóa: Áp dụng phác đồ điều trị dựa trên đặc điểm mô bệnh học và đáp ứng lâm sàng, ưu tiên sử dụng thuốc ức chế miễn dịch thay thế cho nhóm không đáp ứng steroid. Chủ thể thực hiện: Hội đồng chuyên môn bệnh viện, trong 6 tháng tới.

3. Nâng cao năng lực theo dõi và quản lý bệnh nhân: Thiết lập hệ thống theo dõi dài hạn cho trẻ SRNS, bao gồm đánh giá chức năng thận định kỳ và hỗ trợ tâm lý cho gia đình. Chủ thể thực hiện: Khoa Thận & Lọc máu, trong vòng 1 năm.

4. Đẩy mạnh nghiên cứu và đào tạo chuyên sâu: Tổ chức các khóa đào tạo về mô bệnh học thận và điều trị SRNS cho bác sĩ chuyên khoa nhi, đồng thời khuyến khích nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh. Chủ thể thực hiện: Trường Đại học Y, Bệnh viện Nhi Trung ương, trong 2 năm tới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Bác sĩ chuyên khoa nhi và thận nhi: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu thực tiễn về mô bệnh học và hiệu quả điều trị, giúp cải thiện chẩn đoán và lựa chọn phác đồ phù hợp.

2. Nhà nghiên cứu y học và sinh học phân tử: Thông tin về đặc điểm mô bệnh học và yếu tố tiên lượng hỗ trợ phát triển các nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh và thuốc mới.

3. Quản lý y tế và hoạch định chính sách: Dữ liệu về tỷ lệ mắc và kết quả điều trị giúp xây dựng chính sách y tế phù hợp, nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân nhi.

4. Gia đình và người chăm sóc trẻ bệnh: Hiểu rõ về bệnh lý và quá trình điều trị giúp gia đình phối hợp tốt hơn trong chăm sóc và theo dõi bệnh.

Câu hỏi thường gặp

1. Hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid là gì?
   Là tình trạng trẻ bị hội chứng thận hư không đáp ứng với liệu trình steroid tiêu chuẩn trong vòng 8 tuần, dẫn đến khó khăn trong điều trị và nguy cơ biến chứng cao.

2. Tại sao sinh thiết thận quan trọng trong SRNS?
   Sinh thiết giúp xác định đặc điểm mô bệnh học, từ đó dự báo tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị.

3. Tỷ lệ đáp ứng điều trị SRNS hiện nay ra sao?
   Khoảng 40% trẻ đáp ứng hoàn toàn, 30% đáp ứng một phần và 30% không đáp ứng, tỷ lệ không đáp ứng cao hơn so với các nghiên cứu quốc tế.

4. Yếu tố nào ảnh hưởng đến tiên lượng của trẻ SRNS?
   Tuổi mắc bệnh trên 7 tuổi và tổn thương mô bệnh học nặng như xơ hóa khu trú từng phần là các yếu tố làm tăng nguy cơ suy thận mạn.

5. Gia đình cần làm gì khi trẻ bị SRNS?
   Gia đình nên tuân thủ phác đồ điều trị, theo dõi định kỳ chức năng thận và phối hợp chặt chẽ với bác sĩ để phát hiện sớm tái phát hoặc biến chứng.

Kết luận

• Nghiên cứu đã làm rõ đặc điểm mô bệnh học của trẻ SRNS tại Bệnh viện Nhi Trung ương, với tỷ lệ tổn thương xơ hóa khu trú từng phần chiếm ưu thế.
• Kết quả điều trị còn nhiều hạn chế, tỷ lệ không đáp ứng steroid và tái phát cao, ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.
• Tuổi mắc bệnh và mức độ tổn thương mô bệnh học là các yếu tố tiên lượng quan trọng.
• Đề xuất các giải pháp nâng cao chẩn đoán sớm, cá thể hóa điều trị và theo dõi dài hạn nhằm cải thiện kết quả điều trị.
• Các bước tiếp theo bao gồm triển khai phác đồ mới, đào tạo chuyên môn và nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh để phát triển thuốc điều trị hiệu quả hơn.

Luận văn kêu gọi các chuyên gia, nhà quản lý và gia đình bệnh nhân cùng phối hợp thực hiện các khuyến nghị nhằm nâng cao chất lượng chăm sóc và điều trị trẻ bị hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRẺ BỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯƯ TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Chủ tịch Hội đồng Cán bộ hướng dẫn Hà Nội – 2024 ĐẠI HỌC THIÊN ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRẺ BỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ Ư TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Chủ tịch Hội đồng Cán bộ hướng dẫn Hà Nội – 2024 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới: TS. Thái Thiên Nam – người thầy đã dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Các thầy cô trong Hội đồng khoa học thông qua đề cương, Hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp thạc sĩ y học. Tập thể các cán bộ nhân viên của Bệnh viện Nhi Trung ương, đặc biệt là các bác sĩ và điều dưỡng khoa Thận & Lọc máu, khoa Giải phẫu bệnh luôn tận tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu luận văn.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lỏng biết ơn tới bố mẹ, anh chị em trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Xin trân trọng cảm ơn ! LỜI CAM ĐOAN 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của : TS. Thái Thiên Nam.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này 01235677389        !"# $% &'()* $$+ ,#-.-/01 234+25678596:;59<36=>?;@4:>57? C!*D*EFGHIJ +:A79A7:5B:<>875 KLMN- 4+2OP4:>57?>:A79A7:QR8;S:5TT<;U9< WXJYFZ,[)*GH ;=6V;Q7A IJ 2\]25678596:;59<7>:968:V J"^D*EF \7RB8;<;T?]AA;V:96:;5 $+$:5:Q9<VB95T7>:A79A7 _J`aEb* c3O3c;V9<A7TQ7569< da,#)*Y*Lef T<;Q78=<;AV<78;A:A ") $ O\$7QU895;R8;<:@7896:S7 g!-)*hi-[ T<;Q78=<;57RB8:6:A $\$7QU895;=A57RB8;R96B? _J-[                  012412 6789 6   2 8    !"#$%!&#!'%(#)!*%+!*#$%!,-.%/0cde343̀O3 ?fH#!%@#%!'g#$%-%!S,3444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443̀O3 ??hg!1*i,%!&#+!,%0j%k#$)!i#344444444444444444444444444444444444444444444444443̀]3 ?DG(Ii,%!&#%l#$.#!I>#$3444444444444444444444444444444444444444444444444444444443̀m3 ?KfH#!%!&#I>#$344444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443no3 2 p6qr8s 9tu uvurw 2x y ?6-%'z#$#$!(#",44444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443n`3 n4̀4̀;(,!,{#!N#T|9\H#!#!U#3444444444444444444444444444444444444444444444444444444443n`3 ??;(,!,{#T1F%0k344444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443nn3 n4D;!}$9#=>R79RSI#$!(#",344444444444444444444444444444444444444444444444444443nn3 ??<!'g#$)!*)#$!(#",3444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443nn3 ??;!B%+B#$!(#",3444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444443nn3 n4??:~I,=>)!'g#$)!*)!N#I,3444444444444444444444444444444444444444444444444443nn3 ??D:*\'C%B#!>#!#$!(#",3444444444444444444444444444444444444444444444444444444443n53 ??K:*\B#./01234567829:;201-<=02,>:5???????????????????????????????????????????????????5@A5 #+BC!DE!589!FGH8585I88958!"# J101BC!DEEKH855L!!FG85MEH8585I88958!"## J1J1NOPQ(RS#T J1U1B "89(RS!!R6V895W!MXHO89Y89IZH85[[ ,-./012\42]^02_:`05????????????????????????????????????????????????????????????????????????????5ab5 U1c1BC!DE!589!FGH8585I88958!"[d U1c1c1BC!DEe(feg9h[d [+ijklR)89m5895![T U1c1J1nIEg89!FGH8585I8o!!5p8*8m5895!YR*q[T U1c1U1r8IEg89!FGH8585I8o!!5p8*8m5895!YR*q[ U101BC!DEe(EKH855L!!FGsrtst4m5895!YR*q[ U101c1!u58855O[ U10101t5DEKH855L!v$ [#1tw85R)89x89859G8E)!5yf85678989mzy{89L89E|8 qS!51v+ [[1t fR89Hw85egw85R)89m5895!!FG85MEEKH855L!v [v1*8505D}r~eg€e(HD58IEg89o!!5p8*8 m5895!v [d1*8505D}r~eg€e(9RS!8IEg89o!!5p8*8 m5895!v# [#1NOPQ(RSv# U1J1c1B "89!589!FG85ME8958!"Gc0589v# U1J101B "89(RS!FG085ME}r~eg€vd 012121456789 9 9!"#$%&!"# '#()*+%*,-")*+%'#(!9". / 0123456789:;9<=>?2@ A2BCDEF#!()GH2I JKL5&M'(NM$!J2 J234%%4EFD8OMP%"JJ JJB)%Q'(RNMEFMP%"JS JS34#FT&MP%"EFQTDRJS J@BU#)*+(MTEFMP%"J@ JIBU#)*+DV-EFMP%"J@ JWXY5MZ[\]O(J@ J^_FR%&#4M`'(ANMabc`d_e_Df 5FRDRJI Jg_FRM!5hij(ANMabc`d_e_JI J.1L-+?@T+?U6QU?I58V78KLA!"WUN6&6DXYZ
!"
LF$'MO$#MN![L-+?@B$$A6DW?&X\
 U$AL-+?@-?$]F^I"U2_ ?#$!"H`abc
<d=e

H+,!C U$AL-+?@3I6B$+C%![ $A2%f@C.1B$6g6B$+C$A2F-$+
haLg%S?L?+iTF+?%$LT%S?-?F-%?j-kklT mZnYoZpqrs
ptnuvXwmtxyZz{X{yts
|v|X{wu{zwuqpZxt
}~Yv
yuZy
U2€$I.LE|u{
MS/"+,!C   U$AL-+?@% UNQ!R$"!"F6?&$ALF$;%

0
23567897 9 7779773!"23 #"$%2&7 9'%()7*+3,"23-!"
.ÅÉÅ@ “˜jD·Ê€}lDFbejbHzDFLËHIDnÌDJFLžHIDJFKHDPÍQRATDsLžEDEFC§JDt^iJDJÎD J^_§HD_MHDE[\DUžHDnVDEÎ^DW¨HID§JDJ[\DsÏHIDsCXH
™Ð›
Ñ°

sLžEDa—HI
s•DJCMjD WxNqDÒ§HDH˜jD·Ê€¹lDEbeJCcbHzDsLžEDsC¦^DEF§DW¨HIDEOEFDJÓHIDFžN
JÎD\tCJDjKJ
™Ô›qDÒ]^
H˜jD·Ê|}lDJCMjDWxNDQbeJCcbHzDnVDÍQRA
sLžEDcŒDaÕHIDs•DsC¦^DJeuD Ö×ØÖ
ÙDJeÚDzjDWÙCDÍeHzCUDnVDÛCUcbHDJÎDÜY‘¢®„Ý
™š¬›
ރ†©ˆ‡¢„ˆ†
sLžED JÓHIDFžNDW¨HIDEOEFDbt_DF”\DEbeJCcbHz
sßDHF\HFDEF”HIDJF\_DJF§D³„ƒ‡¢„ˆ†
Ñ°
à×ØÖ
náDE”DJF•Da—HIDsLŠHID^fHIDjVDFHIDE]HDJCMjDFVHIDHIV_
™šš›qDâËCD cdDe\DsŠCDE[\DUCX^DNFONDcJzebCalDJãDUXDJŒDnbHIDabDÖ×ØÖ
ICäjDsOHID•Dt^fHID ³åˆ
0æ
™š‰›

QçDEF§DnVDHI^_MHDHFmHDE[\DWXHFDnoHDEFL\DsLžEDepDeVHI
™š0›œ™š¶›qD“˜jD šÔ«èœ
ˆIFCMHDEG^D‹^fEDJ§Dn¦DWXHFDJFKHDÙDJeÚDzjDPéêëìQTDsLžEDJFVHFDUKNDnËCD

0
23
4567964 55955!"#$"
4% &'
()*+,-4.CPQPE51945?
/E5/K9VWXY
gWX,R51N !4=76789@66
T.!c79hE9h9F_E5i9A1jW79h9Fd 4/9k4l26m.!Vn79hE9_E5i9A1oW79h9Fd?9g9F 4/9V4l4/9k4l4;45L/,`b7Vppgq55/5SL5.! c79hE9h9F425JF@42rSs9-9:I5
()t+u
vwx
yz
@TR5145eS{951N!4=5;4k4l4Hi9BG9LS 2/LT .!oW79h7*hck9O_4@9@9c79hE9hck9Odg.! |&}~x€&‚ƒ„††ƒ
‡†w
)ZZZ
'ˆ‰)\Š‹
'*
S645hkj9O7/4L  C 56BC55ŒnW79hE9hck9O45e5J/1E51945?
()0+,`b7 cWcV896Ž:<5<4@66E5F;95=425J5J/1! PQPQRE51945?24L/SI4%L7E5!4=5;4k4l4Hi9BG9 BG9LS 2/LT.!oW79h7*
hck9O_4@9@9c79hE9hck9O ~‘ƒˆ
’w“
tZ
'ˆ‰ƒˆ”x•
–”
0
4l4;45L/T.!kW79h7*hkj9O_4@9 @9Vn79hE9hkj9Od7/4L  CŒnW79hE9hck9O5/— /4L hL64  CcWW79h77/.k4l
()+,678945?9E2ncVBC557 PQPQR45HF4U.C E51945?24L/S5;7E5/K9cWX
()‹+
4/92?mmE5/K9™WY jWXBC55m4š45@9˜39l45<E544 95l
()0+u
$“y
9K|y›x‚&
œu
245?9E245HFkWXBC557 PQPQRE519 45?24L/SB=2F9K773.419KŸˆwx
¡u
2_cWVgd45L/SVgo4%7 PQPQRE519

0
23456829 232634224
48423! "!#"!64584$!%&'(84(!%&)(
*+,-.Fc!d36/e53! 23456f4a($$eb!37!6Q4($:!3!3F!=g!h@6/ei53! 23456jk5a($$'b!37!6Q4e(:!3!3F!=./ 01563235
047"5 67868'97%:7;7(8<= 88>?@A "BC8CD88EF
/04GC88H
878 .8!"0IJKLMN
OPOPQPRSTUVRWXRVYUZ [\][]^
_`
[\][]^
8-7a<$bc77=898F77deC 7=f8<g/
?
KhiN

8j"5 GC878Ekb897e,e=7j798A Ek&88a<7 g l87a7j"5 GC87Gm8 n=6786]^
ò
p
q
rs7j&
]4t
g
u3
vwx
8,8y 78m7j"5 GC87Gm8 n=6786]^
ò
z
q
r07j, n=6786]^
878 -7a<$e,4q
r{7j
|iz}N
88a<~EF88%88 D=./ 178m7j7Gm8 n=6786]^
878 -7a<$e,IIq
€JK
7j
|i}N
8 gD#88%‚y./ {178m7j7Gm8 n=6786]^
878 -7a<$e,4q
r{7j
|ƒ„}N
OPOPPR†‡URˆ‰Š‹RŒ‹RŽ‘RU’“R”•–”–—R˜V™‘RWVš›URŽWœž‰ŸZ ?
'8¡7¢8E67868'78mH e,G£8CeH"-,¤7y& '8 78Ek¥978C7¦8y8E §78£¥978C-=":7GC8 g8 8#"8¨8©Ek8897y
_`
§b £"-=¡8 7!7£8=8 8 7ª8©!b¡8 "b7""577= 8H!7<,78H§78£«" j 8E7,$%8",8j7,$%8",7"7,$%8",788<,¬ 8 75"9"9e­"8=8 8= 787 ®7787 GC8&7Hb7*8=8-<G=¤&7F 8! 8¯8H 8 e,g"  e¦ a<&8()C7D="7 g'8(" )*+!"./ 41
8y 7y  GC88H"5 67867(BC8CD88EF8>789  GC8 8H8 ,7<{GC88H878 -7a<$ §0IGC88H.
5
9:;
9<4=454>41? 8@ ABCDEF46!G@  H 454>41?4645
IJ445
"K45I?L4M!4N 49L78OPO45G L4M4Q5  878RPP4S745
"T3@  HUVWVX!"4654YZ[78\
/V]^4"92356
@_ 41` 1a454Qbc%'
d1? e  fg3hijjk43Pj@  H!"54YZ[Vl
*+,-.
mnmnonpqrsptuvwpsxypz{wp|}y~ /€4 1345‚
ƒXZ4Y3Z„Ri !O!4Y54†Y4‡41ˆ\ƒOƒZ 4S79Z4YY34„ii Z7.CDEF, CG'##&-H%,7'EI$,JK'(L=EF,CG'
MNO
8PQ6R!,JK'(L=6' 8PQ
6S6('/!"#T%,U'(L='()'*+,9V',W#XY" EG'!"#B,(@A,Z[\EF,CG'6' 8PQ6R]=-$H3(9/^_'`G/ '()'*+X$,.
/'EF, CGO
MNO
8PQ6
b0c7de
6f
ghghihjkljmnopjpqrjrstjuvwujxyzoj{p|x} ~€‚ƒ„ƒ†„ƒ‡‚ˆ ‰ŠEK‹'(,(G,,(<'[/F,,7''(Œ'Š4\'('(,7'[D( Ž=(,,'''(,(<'(‘_/#XB-&4’+6(46E“,(Š(\''( ,(G,,(<'E”+,)'•,J,(G'–/@=Ž8—'4/^/˜‰[6/'‘_/#XT#& (F'(D(+A)'E™™'(,(G,,(<'E“EJ4š,(+<,'(,(G,=(›(L= EJLŽ8—',)'[œ/'‘A'A&(”+(G,C(+A)'4(7,(<' Ž8—'ž''(,(G,,ŠEF'(7]C',ŠEF'8JŸŠ(JŸ'8'‹)+ œ/(7](—=0,[Ÿ=,'(E[/'(,(G,,(<'ˆ ~¡ƒ¢„£¤‚ƒ„¥‚ƒ„ƒ†„ƒ‡‚ˆ ¦
9(§'E7'¨ED'((F(*',(<'(J4(',(+5,678
¦
©ª«OM
I5[79'E¬'”//+
¦
`JL
ŠE­'®‹C5/¯'JK/(F%,.Ce&3F<+&?_3$+_f++(+gh_\8<$i jk$*jljl*m"n:CD&(28E-3c"$!&* $;A&C.c9> qrstuvwxyz{|}z~z}€‚ƒu„†stu„‡suˆ‡„z}‰ƒuŠ‹ƒz„Œu}Žsu}stu„‘ƒu}’suz “”•–—˜™š›œžŸ—™ ˜¡¢›£¤¥›”¦§Ÿ™¨›£©ª•Ÿ« ˜¡¢›£¤›¬­›®˜ª›ž¯Ÿ¡°¦¡¢›£¤›±² ³´µ¶·¸²¹́º¹»··¼²·½²¾´¿ÀÁ¹ÂÀöIJÅƶ¹Ä²ÅÇÅÇÈɲ WÊ7 ÐÌ8ÑÒ ×78RÓÏ ÚÛØ RÓÏ8Ô7  8ËÌ7ÍÎ RÓÏ8Ô7 8Ô7ØÙ7Í Ü7ÍÝ78ØÙ7Í 8 Ï RÕRPÖ Þßàá Þßàáá âã ?8"ä ?åæ ?8"ä?åæ ?8"ä?åæ ?8"ä?åæ ?8"ä?åæ çè0 0iéè0 çè0 0è0 0è0 êëìíîïð 1 01ñ ç1ñ ò1ñ ò1ñ 7Ï Uó7ÍRÓÏ 01'ç1ñ ô1'õ1ñ ô1ñ õ1ñ õ1ñ 7Ï WÜ7Í úKûüý 8Ïö÷Òø 01ñ jlù*$" ÿIC0þ1ü& é2ñ é2ñ 
00
345  8 58 785  789 57  785 7855  75585  78  !"#$ !"#$$ ()*+,-)./,e-ce,l)Ç+,8¦Ž6,0c0,9c0,¤Ì,l)Ç+,8¦Ž,0-1,mƒ+,Ë2,8-§b
uÍuT
›-+mƒ/,0cb,l)Ç+,8¦Ž,‘k,›)/-,/=-)./012'1342/52/2*5/,%2657898:,(;5/2*< => ?@ABCDE FGHIJKLMKNOPQRSQTUVWXYZX[\]^_TY^4#2̀abc/b5/,d2e *7*7$3!d2e*7fg!/3!hf1bh,32iddjk<l5/*;m /5n,TY^*+,mifg!/m"d1/9gn,:odpd(bqr \]st[Wtuv\]=1w1xy<9;/zcm*3!VYw1{y|"m/(1/52}hf,&'(~(c/ 1€,2c2;5m;:2=‚3!d.5r263!/m26m&',*/%#:2() *+,TY^/g`‹q%7*2̀ k*&42%&Œ,/,}Žˆ< ,2ih/r"(~r1TY^2̀m~hfd2e*7qb"5cdj rm!‡,2Œ%(c:2,&4c2̀ c"*/‘26:# :’5/,32̀q%7}Ž“=‡i&Œ,%/”,%./012 '1342/52/2*<lc%,&Œ2cr"5n,Š#:/b,‚“¦5§m2g` /!/!:2%2657TY^w1¨y©%‹"#26g///r"ªm̀m2 g`/!/!cTY^m!:c/<9;/«2c*;3!VYw1™yªm̀5§%jm2 g`/!/!:2%265712'1"m/(1/5234215;*2(/m/W¬‡£|¡¦< ‘,2ihc•2,3!(:2()*+,TY^%-%.C+8GHIJKLMNOPQR'> STULNVWXYNOKZXQN[XZPO\TT]^O_CAHI 3`5I> TT]#ab63@+5̀`HIc+I#`-9d@  03$-efg)f.GBD@jk*j*l #`82!F $%+, mG91n1 LULONVWN'VWKQPoWKU&'()pC+qHITT]5-rsSts uu-7+, -v5d7q8rwx#I+.C+8G3,63$%8)*`?+HIk5I8I$-kz 8#,{BD@.C+8GTT]4%xBD@5+BD- -$-|BD@5+BD/3d:1y=> S}~€‚ƒ„‚~†‡ˆ‰Šˆ~‡‹ 3Œ698Ž8Ž5 ‘5- /@I554B->&ULONVWN'S 3I `mGG’$-mGE+I8+IB-)*+, ,.C+8G:10=>•PoKUKZP$-#–vsvv—?+˜+ rr8™`  šjk*j#`8!›803zI+.D+HI k53#3I `? ¥!8?¦sBDšjk*j#`8 !§E+F#I+x.!ž5D5+BD5-”¨7x©:11=>*`ªz«fk v¨©8™jk*j+,b1"¬"I /3diq VMXoYP'NONYORPBD--8.%5&66+12/0%E!;FGHI$&?;$&;5?&E!&J !;;+?0DK!>2LMNNO"!K!P=LQMLRDS!!TUVWDS!XY2&2M 0Z[\]UVWDS!"^'!_12B`M̀R>2E!aUVWDS!bcZd9 $ef!g'!('($!!0=hgijkl'!g'!('($!!+=>&#;Dm !0=hgn'>+@"+'!%?%@;@e12o;!0=hgn'>+@"+%p$!+%e- q/($!!0=hg>2'!g'!('>P=;"^>r!0=hg12 ?0=<?J>#;!)$_0$!&;DS!- qso;!0=hg>2'!g'!('tuX0=hg>&#;Dmr$Do@0 Dv505w$!'?&%;!&x$!0=hgg;gy- F4s;<0?wz$!5{+12&$g$!hDS!@;!!|;0p;"+D[}3WHV~VVt€3999 |;0p;"+D>2"^E!(!‚g5ƒE!(j„lC>2"@0=;J"hD2& †t‡XYˆ5&k>2";J"1;S$@‰5Š$($!0A$y$$!h";‹5w$!9/($;J Œ&;$!;Œ+"%;12$@;h!2!;h$y0+?0T"Ž!,J‚(!;( !;S00JM+&21‘;>;<050=!P?;0p;"+DnN’Q"“"l5+e$!&Bl?”%" "•$–j/–E!(!0A$@%?&;5!P=’QR(;'!(@+05—!0A$!;;‚" Bl˜2=12lQRE!aDw(;'!(?&!gBO"bc7d9   01  34568989    !"#$%&'&8( )* +*, -.9/012345673589:35;<=35>?5;@AB5CDE5FG395CDH5IJK58LM5 39LC53NJ5OPOPK5QG395>@G35R9@5SDB3451T34K5CDU345VVWX YZYZ[Z\]^_`\abc\ab^d`\efghijj klklmlkl5n9o5X pqrstquvwqxyz{q|}qt~uq€‚tƒqƒ{„{q‚stq†v‡ˆ pq‰Š{q€{‹yŒqvŽq‡tƒq€‚tƒq€~tƒqvŠ†q†v‡qt‘tƒ’qu“quv~tƒqt‘tƒ’qv„”q €}tq•uvqx}tƒq†v“{qtv{–yqƒ—”q˜v™q€vš’q†v‡q†v“{v„”q†v‡q{q˜›xq|{qtv{œxq €‡tƒqt‘tƒˆqvyzuqžŠ{q€{‹yqŸ¡‡tƒqž}q¢†{‚t‚ž„u€‚t£’q¤y‚¥£x{£ˆq pqy”–tq¦ž§yx{tŒq˜v{q„ž§yx{tqx¨yqƒ{©xq€vª†q˜›xq†v‡qtv{–yq£q«„q ¥zuq‚qƒ{©xq€v‹q€¬uvqv‚‘uq†v‡q†v“{q˜v­tƒq¨†q®tƒq|{q{–yq€•qu‚€{u‚{ˆq¢„yq ˜v{q€y”–tq„ž§yx{tq†v©{q‡tƒq‰„¥{¯q~tƒq€°tvqxsuvq|{qž{–yq±xƒ²˜ƒqtwyqu™q tƒy”qu³q¥y”q€{xˆq   01 3434546489  !"#$%&'()&*"+,)-+ .+-"$/c"/0d 62$%e=)$%2"+5$%62%$+2+7"+@+2M13 fJ$+J)9:"@+91#g)hijkj@+=$2 +7l"2%$+2+72(@"7R"m./0"?rŽ$#)333D#+$@)+_*‚@>+3 ‚!‘’“M)$=21#+=”"C$•2!"h$#9t$M" –K—˜™š›œ™K#$%*"#ž2333D3OMŸ;+9R$2*G2M"+,)@$%+ )&3OM)-+$$-++9R$2#“"+,))-++9Rl@2M9R ƒ3 ¡¢£¢¤¥¦§¤̈©ª¤«¬­©®¯°ª­¤©±­©®§²³¤©´°¤§©µ­¶¤̈©·­¤©¸¤̈°¹­¤º©¦¨¤»©¦­¶¤̈©¼½§¤ ¾¿ÀÁÂÃÄ® ÅÆÇÆÅÆÈÉÊËÌÈÍÎËÈÍÌÏÐËÑÈÍÒÓÈÍÌÓÔÕÈÖ×ÓËÓØÙÚÈÛÌÙËÑÜÈÝÓÞÜÙÞÜÈßàáâãäà <*$Q"+,+9å+)ææç#($%/"m+è"$@+$-+$+Q )'Am$#éSç.=874 1435 K LMNOKPQRSTUVWXTYWXTZ[T\]WXTX^_T_`aTbcWTbXdeWfTbghTbXhijK klmnopqrstuvowuxyyzw{|xu}~y~l{~€{u}s{v‚osƒq„†ƒq‡ˆ‰Šƒq‹ŒŽqŠ‘’ƒq“†”•qŠƒq•”q ‰–’pq—˜™o{š›o}{}vœo{v{žmxol{}Ÿ¡{¢m{u}£o{¤{}¥o}{u}¦v{l¢o{o}§{¨¥o}{u}§©ol{ªv{o}m«¬{ ­®¯°1±‘² ³H17437F3738´A´7387%8µ4<98C8. /012345617289:234;12<=>2?@2A2BC32D49128E@289:234;12FG4H172D4=I23JK1LC2 89:234;1MN2OP823?5172LAI28Q82BR82OC2G4Q8214@:28E@2<624S@24JP82TUJN23V172TI142 3W2LKJN2XY172OZ1724>@XI1[<=>2?@2A217J\I2]I24612TJ2]^I23?:1723_B289:234;1N2 345`1728S2ab1428E@2L@J2cJdB@12]K2LS2B\84[3Y82B@J2B\842]K2XKB2Be324f142 34QI2Lf142345`1728E@289:234;1g h5^I2Gb1424Ii12]I2j:@1724Z8N230123456172G4:23?k2A2BC32Tl289:234;1g2 mn172<624JQ28S234i2A279128o82B\84N28o821Ip:2]K28S234i2ab142]KJ2L@J2 cJdB@1g2qH2OpB27I@12B@J2B\8423V172Gb842345^82aJ2XY172OZ17284erstuvwxy z5^I2Gb1424Ii12]I24:{142j:@17284J234e>28S2XY172OZ172|7q2]K2L0234i2}~2 3?J172]n1727I@12B@J2B\842]K2D491289:234;12<624S@g z5^I2Gb1424Ii12]I2OIp123284J234e>28S24Ip1235€172<JQ284_12X@12?C1728E@2 8Q82DJaJ8>3N28S284‚23k82LKJ2Lƒ2LJ1723?S82Oi2XC2BK172OQ>L„12a5^Ig           †‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘’Ž“‘’Ž”•Ž–—‘’Ž’˜™Ž™š›ŽœŽ’ž›Ž™ŸŽ¡’¢‘Ž£’ Ž¡¤¥Ž¡¦‘§Ž¨’Ÿ‘‹ ©ª«¬­®°̄±²³́­µ³¶··¸µ¹º¶³»¼·¼ª½¹¼¾¹³»±¹¿À́­±½Á̄ÂÃÄÁ̄ÅÆÇÈÁ̄ÉÊËÌÍÎÏ̄ÐÑÒÏ̄ÐÇÅÁ̄ÓÄÔÕÃÎÍÏ̄Á̄ÕÔËί ÅÇÇÒÅÇÅ®¯Ö×Ø­¹ÙÚ­»¹»Û́­¹Ü¹́Ý«¶­ª¹»Þß๰᭻¹âã¹­»«äå¹æçèéêëë¯Üì¹́í¹³î­¹³»ï𭪹×Ǿ­ª¹ ñò́³¹óôõ«¹åö¹́³Ø­÷¹ßø¶¹ß»ù³¹­ú­¹Üûü»¼ýß¹»½¶·´­¹»ò́­¹Àò́­¹³×¼­ª¹ßþ­ª¹åä³¹ßõ«¹³»ÿ­Á̄012ÄÅ̄®¯ ­»«äå¹34éêëëǕì´¯³î­¹³»ï𭪹5ð¹ß6­ª¹³7­ª¹²»õ­¹ß»6¶¹ß8ß¹³9¹ñû¼¹ñÞ³¹ó¾¼¶å¹ß±··µ÷¹ßö­ª¹ ­»ï¹5å¹­»ÿ²¹åä³¹Üû¹́ñß»¹ßõ«¹óåö¹́³Ø­÷¯ cIi:24Ip12X_B2TK172?J3I121Ip:2XK2D402LIW1214e3[r45`172XI„12j:@12OW12 3V1724:>W32QDN23Ii:2BQ:2]I234i2]K2BC32Tl2BR82OC2T:>234;1g2/?J1723?5`174€D   01 34574839  4733444 74!9 "7384#$%8& '()(*(+,-./+012+3456+3768+9-64+/:68+;<=/>?@6AB?AC-D=?@3-E=+8CA/=?2CA6=B4?-3-9+FG HIJKLG MN44OP$4QRSTUV0WXYZ[3\34]^4$_3̀ a43b$c4WXS43N44d3$c49ef478c4gh$ 4fO%i$c49h8jj%k%\3d3l334mg 34&n44$c4g34 4o4"4pOqhrs34djt44u c4#4uvwxy&zo4"4{XT%4d3$c4eO|$ h8jO3bu& MN44O} 44m4~€{ON44Oh3‚ƒZa„ 484$|$83j7&b%†hQ34djuu34d3hh# $‡ˆ‰9Š‹Ou3N3ˆŒP9ˆ%3j7Œ&b%†hQ34dj3%7 h#Ž$h8j9%h8j  bc^4o4"j`94Ž jb%\34ˆ‰O779434djŠ‹9Š9Š%3j7‘’iQ% 4%†hQh#y&b%†hQ34dj 974N$ q%3j7‰&  “”•–—˜™š™—“›œžŸœž¡ž¢£œž¤¥ž¥¦§ž¨©ª ž¥«¬ž­®œž­¯œ°ž±©œž ²œ°™— ³´µ¶·¸¹º»¼½¾·¿½ÀÁÁ¿ÃÄÀ½ÅÆÁÆ´ÇÃÆÈýŻÃɾʷ»Ç˹ÌÍÎ˹ÏÐÑÒ˹ÓÔÕÖ×عÙÚÛ˹ÜÎÝÞÍØ×¹Ù˹ÞÝÕعßÐู áâã·Ãäå·ÅÞæ·Ãç¾ÃèµÀ·´ÃÅéêë÷ŵìíÃîïðñòò¹çó¾Ã½ô·Ã½Åõö·´Ã½÷·´Ã¿¾·ÅýøÃùúÆÃ́¾À·ÃíûêÅëà êüÿýý÷·´Ã¼Åþ·Ã½ÅµÿÃçúÃÊúÇýÅú·ÅÃíÀÆÃíûêÅÃ0½Åþí÷ž1íÃùûêÅÃê2µÃ½âµ·´Ã½å·Å÷Å34Ú¹   01 3456849 8584 8888 !456"! #8$4968%&'4()*6+,-.)2+)M^)/012)<1)59)`:à:a;`:b)=>1)c:i10i0j00k f)]*28g1)Dh6)58>1)Dh6):`)2+)M^)/012)<1)59)`:à:a;`;c)=>1)c`àba;`;cl mnononpqrstpuvtwxpuvyxpz{|p}~xvpxvx€ ‚ƒI„5)D)/012)1231)=@CD)D2E1)=(<1)GHIGIJ)K2<1*)526LD)M5NO(8?)52N() =T12)1*2†'‡ ˆƒH2E1)=(<1)‰<D)=T12)GHIGIJŠU)GHIG)K2‹1*)Dd)D<D)5O806)D2h1*)DŒ' /012)Š)20)52L1*)K2<D)*+,);)5O806)D2h1*)/F5)/6ŽD)ŠUe)QO(5N81)1806)) ./ i @jBk a
lm
'g `&16!,!3,C9#n6!A 75679 *o [p6!A <6q@3rsh92 !; F66 & Gr3  3d!#$*
HIJItIKLRuMPvMwTPxyPz{wPzM|}PTvRMNTPQ~OK [
6 g6 &G] /B€B€kB!,‚€€kk‚ƒ
 !0 ,/ ;G]B€B€kB!,‚B€Bk€kkk.> 6 '? *
‘‘’“”•–—˜’™”š™’—˜”›œ—’žŸo HIHIJIKLRMXP¡PTvRMNTPQ~OK > &G2ƒ
;G./,GD
¢£¢£¢£P¤¥P}¦OPxyP§R¨©TvP§Rª§PQR«TP}¦OK 5 4¬-­q!'"7! ^7567689  09,1 ,-99®) 3 ]Bk a!, '¯B°a0!<&77! ./,012/,3456,7867,6974:6,/;<= >?@ABCDEFGH693I3J34KLM3N9O6$P569Q679N6R! 39L53N9O6ST96$P3N9O6S534U34V69WPXY34N6( Z?[\]D^B]D_`abDcd_`D_`e_D̀f]DCghij ?klJWJ5$#3939mnoS#9p67WHq qQ3!34&r3N69s673p 3Vn69q9$P9tq'M3I3JW#6969u6&v9O6569w9R67396 9&3N6m9396739xq3L45nnT34N6n69q9UW#6969u6S&34o( ?N69#m9y67S&34o9tq'&v6W#696(z96W#6969u6m R673N9O6ST96M679N6R( ?939m39p6736SN6{ 66n|6W6SuqP67!G}3 679#U39T9#6$Pm9&'67m9m~34HUqn€67!799}mXM 39L5‚679N6R( ?N6S$r67& 69PW#6969u6{ qx#639534567W#696!9t RS39p67369&XM$P3{J39345679tq'67534s$P qƒ9W#69MW#6969u6( Z?[\]D^B]D_`abDcd_`D_`e_D„]_DCghij †‡ˆ‰Š‹Œ‹FI3JW#6969u6339673ƒ63ƒ&v9O656 9w9R673969&3N6m9396739xq3L45n69m$#639596 !"#69$#6%9467&'67!395JU63N9O6ST96&v 96$P5679N6R("qŽ7J399$rWx95‘67& 79wM W#6969u6$~€9$P{X34V69679N6R!7Jm39’’$PG6“ 6$~$#3939m39p673695679N6R(%79N6R$N6369P6939 39m39p6736$P5W#696679N6R7tF"#69q!3~6q”3{J39• –—˜™š›™œžŸ–3{JG}3679#W6FpW#699¡ †‡ˆ‰Š‹Œ¢£¤˜W#6969u6&v697SuqP679P6767PX!G}3 679#&vSPS3¥39L5n|6W6SuqP67$P39XƒWI339&67 34N6G}3679#M367W#6969u6(z39p67363939m34567{34V69   01 345689 64334!43"#43$ 66%&3!43"#4'(#3#4)*+635,#+53#4) *44-4'. FAG#3HI $443!4J43"#4K30##/L#/K 44M##N3+OP#4Q#4R34C4'3H433434*#35+68ST U6344G#3HI#N4H#RV FAG#3HWX3#044#4Y/64Q#4R34C4'3HZ[\] 3434*#35+68/'J#/^3+_34564'(8`/^3+_444Va4 4/'J#3456893##3+#4R.3+643+c4/^3+_&##34*#44/'J#8/'J#34 34C&345689##/J33343%4d346%3+eV $44Z[fg ]hi[j4C533$340/^3+_#N##4-K44M#SkU6344G# 3HW#N4H#RV 9:;<=>?l+c4b3$3404H#R.C3$4_8 mnmnonpqrsptuvwpxyz{s|}pxy{w~|uwps€{ 9:‚ƒ„†‡ˆ‰Š‹ŒŽ„Ž‡‘„’“‰”„•–Ž‹‡—˜™‰”‰”’‡š‰„›“œ F: !3"43456/&_ž3!6 $.8415O5P< BG$&D$EQ'O15@#&KL=LM'N/%  5JF BG$@D5@#'PLM'N/%5J5R-'ST5 /7U1./()*+,01 23459856758688698:5; <46 =>9:9 8?986:9 @$  A$BC46D6 E3F"GHI9!J9 K%864L96M84 E3FGN@$HI9!J9 K%864L96!OKB E3F@$NP$HI9!J9 K%864L96!OOKB E3FQP$HI9!J9 K%864L96!OOOKB RSTUVWXYZ[W\]WT^WX_ẀaVẀYbcWXdeWXfgheiWc^WjkefWflVWVmnWXopWjqWfrYW VfseiWXfteWfgWXYZeWufvXWwfveiWXf[xVWyXzo{Y|WX}YW~kefWYkeW€fYW o[eiWghei‚ ƒS„ †‡ˆ‰Š‡‹ŒŠ‡ŒŽ‡Š OJ5999‘959’“9 ”8•96 9 :9 6–767458—B E˜™š›*œ4–85999B Ož7ŸI9 ¡;–¢!9L88 ”K 64£!9464£Q@G 6¤8K1 ƒS¥¦‡§‡‹ŒŠ‡ŒŽ‡Š¨‡©ª«‡¬§ªŠ‡­®‡Š§¯°‡©±Š‡²³° ¥¦‡§‡‹ŒŠ‡ŒŽ‡Š‡´µ¶Œ‡µ¶Š·‡´¸Š‡‹Œ¹§‡º°»‡¼8½6 9’ “9 :59 6F—;49Ÿ—¾86 9!6L96 9648K¿7À—Á97Â9 Ã;9 :8789 68465Ä7Â98Å9:8J;4—@#Æ564£QG6¤8¿@ÇÆ 564£ÈG6¤8BÃɝ96<½:8Ê<P9 6 9 œ69Ê6@$ 68?6 9B ¥¦‡§‡°Ë‡©±Š‡ÌÍ»Ãɝ5D9>99¾–8 789  <?99;<49:5;Æ88 É59 6459Î9@GNÏ$ Â6BÃÉ 7;œÐ89Å9 Ñ6Ò9!PNÏÓK¿9” HÔ!ÕÖ×ØÙÚÛÜ,ݛN ÞÚßݛ0àáâãäáÖåÝÚæÝçâçÝæN¼8èèK¿9!é5977êÖ֛ٙØ×ݛÖãÝ,-Öå0à-.7 8<80A;B8 CDEFGHHIJKLM8B0$6ENDENK *O:9P Q93Q8DB)8BO 8 P75RN STUVWXYZ[\]Y^_Y`aXVYVbcdefghYiVj[YkjZl[XYijm`[[nY[oYpjf]hiq]cre ststeuv]YwYXVxyYizXYiV{|X}Yi]~Ỳ]€de P 9‚5Rƒ889„%'4 P 9‚5R-R 9†0 „‡ˆ#ˆ P 9‚5R;B*„%O P 9‚5R)8./0123 894 567989  589$%&':98089! 9;<455 =>=>?>@ABCDEF@GBHG@IBJ@IBKG@LM@NOPJQ R'9589S875TUV99W 94X5S48#8YU8ZV[ 98Z\548ZX59]S^794V[9]\55 R'Z99989589S87589_`5^794 9a\5b9ccd5 efefgfQABCDEF@GBHG@hi@Nj@LM@NOPJQ R4875S5k989589SlWmn9o89_`59V99p8q9S8 75^r 9st898 ka69<4u44488S8Sv(5 R&4^W[89U979p8q9# w$x8;V99p8q9^!5TyS87589_c8a5t89# z{|[^ZS8}98q9#kZ8X5;^!589}89_8sS5~8879s8Y€5 z{|[4^ZS8}9Wm #kZ8X5;8Y9^9689_8Y5 ^9‚79 95ƒ8Y5 V}^499pV}5 z{'Z999SS494^Z^r 48_S8k!}9k94958„6 895‚V9^Z95ƒ96k9x 95ƒ5 z{4 Tc 8_S8†S9_Y‡S_ˆ8!SS49k!}9SUk94^78 ‰v 8Š7STc k!}9'RS85T_8!SS49v8Y5 ^9‹v9o$6Œ5 R&4^79499ZSS8V96Z588p69y5# w„ ^!5`5YŽY9 9m!89589892‘/.789< =8,1!>?@A&B&+!*CD?@*EFGHIH J%$*KI8+8L5CM),:2HNO*E*P.W"X?K ^_`abcdefgNhhhij k%,:,,,X&*CDGH789l*CD'm+n$( *o< Jp73.O'GHNO*E,5CqhPVrsCD)hP Vt KHN!O<                  01 345678 78473  !"#$%&'()*+,-.))*+,& !-/0*+,1!23!#4,5-6789:;8+!*<4='' ;>?@ABAAC(D0E$%!FGH>1I!JG:#!K LMNMOPQRSTUV RWXYZR[\]^YWYW_YYZWT̀YRaX bcdefbghihbjklmnopqmrstuvblwxmeyzqmefyo{eml|}b PQRSTUV RWXYZ 8T~€ 8T‚T ƒ„  †#' )(ƒ‡(EC †#'ˆ†‰ (ECˆ/ Š!‹>Œ4 (E0‡ŽEC!‹ƒ//‘ Š!‹’F“>!; (EC”ŽEC!‹ƒ/E/‘ Š!‹+• ”E‘CŽE‘C!‹ƒC/) WU–W~YZWX—R ‘/ƒ(E/ A.3/90539*5102533)4569*+)7898:;<)*+=>?@
ABC
3D5EF/5GHIGIJ
,3/5193*K3
L569*+M'N098:;) ()) F51OK05353P5,3/5193*KO9QFR9329,3/5193*KOSTU' 05353P536'V
) ())WX"
YZ@
9[93\E]3D5EF/5,3/5193*K
3^_*3.3`Ma
bZ
9]*
"c?
7deN8f;) ()g45PO3@h)ijA?"k
"c?
=>?@
ABC
l9
93l.jZ
d:N0m
n
oN:p
@#j
HCqjrY=r>qj
"c?
=>?@
ABC
l9F
jZ
88N:0
n
0N:o
""qj#j
sF9Q5&
gQ9555*9*51tu
l9
!q
jZ
''1&FtSM6LUv
m000Neo;
wxyxz{|}z~€z‚zƒ„†z†‡}z}ˆ‰z†Šzƒ„†z†‹zŒ†z}Ž)
‘z’“” Œz}•z–†—z˜†z–†™–z~“”}š
›œKž*93459Ÿ53]5t*513¡M¢£¤¢a9*51025336665 '¥ž*9345M¥
¦d;
›œKž*93459Ÿ5§5Ru33*¨53*51M©ª¢¤a3L5U¥4ž* 9345M
0:;
«¬­®°̄±²±̄³´µ­¶·¸¶·¹­´¶­´µ­¶º́»¼¶½¾º¶¿À¬¶Á¶·¹­´¶´Ãį ņ‹z’ÆÇzÈÉÊ) ‘z’“” Œ) ËÌz’„zÍ) ËÎz–†“Ï Œz–‘z–†€)()ÐÑÒ) 0o
meN¦
ÓÏz†ÆÔz}•z–†—zÕÖ×)–ØÙz–Ú Œz dm
0pNm
ۆ•z()ÜÝÞÝ) Ʉ†z–†—zßŒ)()Ðà) d
0N8
ፁz}•z–†—z–âŒz˜†z 8
8Nm
ãäåæ)()ÐçÞà) ËΌ) em
8èè
2345789
I>q@
513Ÿ5é*
^3ê519ë

0o
053
53P5T9+593ìí51 îïG
jZ
93]9+5
93ìí519K93]*MîHð;
3L53T
7í3F/ž*9345 ,3*9ê9ê9ñ51.+)+DGD+0H+9#IJKJ# <=>?>=@L MN./+9#$UK# @?>=V0 WXYZ[\]^_`abc[^daZe[fgZX[hij[ZXkl[mno[pq[rstt[u[vswx[^abcs[ZXkl[yz{z[pq[ rst[u[tsx|[^abcs[ZXkl[m}{W[pq[x[u[ts~v[hZ[ZXkl[mW[pq[r[^abc€ 3456899‚ƒ5„ †5‡ˆ‰Š56‹56 Œ  Ž#,2(7D# ”# # ’#T“O# ’#O(H. :;<45=>?5@8ABCD5 :;<45EFGF5@8AHID5 J5 234567895 K;L5 0M NOPNQ RO SMQ TPRS1UV >WX5YZ5 0 SPOQ OO MMQ [5\]\^_V `+ab.

O RPeQ 0 OR Q TPOef UV =c>d5 g+,-54hi5 f O0PfQ N 01Q \]\Bj_V Vklmnopqrstpmuvkwxmxrpxymmmmmmmmzlm{rksp|}m~qo€‚Uƒ„V †‡ˆ‰Š‹ŒŽ‘’‰“†”ˆ•‰“–—‰˜™š›‰Žœ’‰ž’‰Ÿ‰ˆ†‰¡¢£¢‰“–—‰†¤ˆ‰ˆ†‰ ¥¦§¨‰©ª‰«†ž“‰¬‘Œ‰“‰­‰ˆ•†®–‰Œ†¯ˆ•‰«°‰š±‰²‰³‰´¨´µ¶‰¦ž“‰Œ‘’‰“†”ˆ•‰•·‰ ”“‰¹̧“‰“º’‰Œ†‡ˆ‰»“‰¼½‰Ÿ‰ˆ†‰¡¢£¢‰“‰“–—‰†¤ˆ‰©—‰š±‰ˆ†‰¥¦§¨‰ˆ†¾ˆ• «†¿ˆ•‰“‰­‰ˆ•†®–‰Œ†¯ˆ•‰«°¶ 345689À9 5Á'ÂÃÄ6Å5 !"# $  55ÆÇÈ.1Ò1Ó5 nopqJr5stpm :;<455 ÔÕUÖ×VׄØ×ÙVVVVVVVV5 =ËY5 =>?5 eÚRTP1QÛ OeÚfTQÛ OTÚRNPMQÛ TPe0NUV EFGF5 0ÚOMP0QÛ ORÚfePOQÛ 1ÚRSP1QÛ †‡ˆ‰Š‹Œ܆ºˆ‰±̧ˆ‰“ž“‰¬‘ˆ†‰ˆ†Ýˆ‰Ÿ‰“·‰Þ‰ˆ†‰“†ß‰àᒉ“‰Œ‘’‰“†”ˆ•‰²†½‰ šâ–‰š›‰²†½‰ˆ»ˆ•¨‰Œ’à‰ˆ†°ˆ‰©ª‰«†ž“‰¬‘Œ‰ˆ›à‰«†¿ˆ•‰“‰­‰ˆ•†®–‰Œ†¯ˆ•‰«°¶   01 345689 9 55565 !" # $% &5'5$56() *+,-./+012 :;<52=>?2 :;<52EFGF2 J2 345267892 @8ABCD2 @8AHID2 K3LM5N825OM2 QRSTUVWSXT Q0ST1V1SXY XSYZ0[ @9P3D2 \]^_`N825OM2@9P3D2 RUSYRV1SYR RUSQ1VWS1T XSWYY[ >;^3̀6_`]^325OM2 ZZSTWV0SYZ ZZS1YV0SX1 XSW00[ @5a5^3P3D2 =b>c2@53PdeCB2 ZR0SX0VR0SX0 ZR0SQ1VYUSUT XS1QXg 5HPJ;f_D2 \]^_`N8P>]`h_N8N82ZTWXS00VZRTYST0 ZYRWSUXVZXUUSQY XS01Xg 1+0-2@59P55^3D2 i]`25OM2@55^3P3D2 TSXUV0SQR YSX1VRS00 XSR11[ >]`h_N8N825OM2 RXS0QVZXSZU R0SUXVZUSUQ XS01Xg @5a5^3P3D2 jklmn+1.1+0-2@9P3D2 ZZSUWVZ1SY ZTST0VZ0SQ1 oeoBpq2 [rstuvwxyz{|}~|w~wgr€zv‚tu~|ƒ}„}~|w~ †‡ˆ‰Š‹ŒŽ†‰‘‰’‡ˆ‰“”•‰–ˆ—‰˜™šŒ›œˆ‰ˆœž‰’Ÿ‰ˆ†¡•‰¢£¤£’š‰†¥ˆ‰š‰¦§œ‰ ¨©ª«¬­®¯‰°‰±†²’‰³œŒ‰’¡‰´‰ˆ—†µ‰Œ†‘ˆ—‰±¶‰¦§œ‰˜‰·‰¸¯¸¹º  2   01 34346789  8 rw ornqp osnqp ow qtntp qqnrp qw lmnop lrnup lsnlp lmnop lw sunsp slnmp slnrp sw slnmp vmnop swp vw vlnmp w vpxyz{|}{~ro lpxyz{|}{~ro rpxyz{|}{~rl vspxyz{|}{~oo €‚ƒ‚„ †ƒ‡ˆ„‰Š‡ƒ †‹Œ‡Ž‘p ’Œ‰ƒ“”‡„ƒ„•–‡ƒ‚•–‡p ’Œ‰ƒ“”‡„ƒ—ƒ˜„™‡p €„š‡ˆƒ›Œ‰ƒ“”‡„p  !"#$%&'(%)*'&+,'(&-'%. /0123456789:2;320<=32;0>?23@AB3@CD3@0E2;36F>32012360GH36I3JK3JB>3LK2030:M23 NOPQRPJB>3LK203S3T0U2VWXYNZ[Q\]0NZ[Q\]^NZ[Q\]Y_NZ[Q\`>aB369b3RPcd63 60E@32;0>?23@AB@D:30e230f23gh>320<=3iZjQ\JB>3LK20k     01 345689 !568"#$%&'( "#$%&')"#$%&*5+56,5-. WX \^ _W _^ Z UV YZX[\] Y0^[Z] Y\0[_] Y_W[1] Y_\[0] 1 bW W^ W0 bc `CaEF.  d_e^[^_fd0e^[^_fdXe^[^_fd_\e^[^_f fijklmnopoqjrsqtujvwuvj xyz{|}~€‚ƒ„†y‡{ˆ|‰yŠ‹|ƒŒ|Ž†|{y‘|{ˆyƒ’{|†‡|“|”|yŽ{ˆ‹|•| yŽ{ˆ‹|–|yŽ{ˆ‹|”—|yŽ{ˆ|˜ƒ™|‚š|†‘|“›|†œƒ|yƒ„{|‚|‚„‹|“›|žyŽ†|Ÿƒ„|{¡|†‘|¢| {ˆy£|y¤{ˆ|ž’|¥¦ƒ|‰|§|¨‹¨”©|