ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh là những rối loạn chuyển hóa bẩm sinh của quá trình trao đổi chất do gián đoạn quá trình β- oxy hóa của ty thể hoặc quá trình vận chuyển acid béo bằng con đường vận chuyển carnitine. Đây là nhóm bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gây bệnh của các gen mã hoá các enzym chuyển hoá quá trình β- oxy hóa của ty thể. Tỷ lệ mắc cộng gộp của cả nhóm bệnh ước tính khoảng 1 trong 5.000 ca theo nghiên cứu của Marsden và cộng sự năm 2021 [1]. Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh dẫn đến thiếu hụt năng lượng và tạo ra ba bệnh cảnh lâm sàng khác nhau ở mọi lứa tuổi.
Bệnh cảnh của bệnh nhân rối loạn chuyển hóa acid béo phụ thuộc vào từng rối loạn cụ thể, nhưng có các đặc điểm chung và phương pháp điều trị tương đồng. Thông thường, các triệu chứng đe dọa tính mạng nặng nề nhất có thể xảy ra nhanh chóng trong vòng vài giờ sau khi nhịn ăn ở trẻ sơ sinh, nhưng người lớn có thể cần đến 48 giờ nhịn ăn. Bệnh thường được chẩn đoán muộn dẫn đến tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề. Ở những trẻ đã được chẩn đoán cũng có thể xuất hiện đợt cấp do yếu tố khởi phát như nhiễm trùng, bỏ điều trị, sau tiêm phòng.
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị trẻ rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh với nhóm bệnh thường gặp là rối loạn chuyển hóa acid béo chuỗi trung bình (MCAD) [1]. Tỷ lệ tử vong trong đợt cấp ở trẻ mắc bệnh trên 60% [2], [3], đặc biệt tỷ lệ tử vong cao ở các nhóm rối loạn acid béo chuỗi dài (LCHAD, CPT2, CACT…) và rối loạn chuyển hóa acid glutaric typ 2 (trên 50%) [4]. Nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân được chẩn đoán qua sàng lọc sơ sinh thấp hơn nhiều [5]. Tại Việt Nam các nghiên cứu vẫn còn rất hạn chế.
Năm 2021, tác giả Phạm Thúy Ngọc và cộng sự đã nghiên cứu kiểu gen của bệnh nhân nghi ngờ rối loạn chuyển hóa acid béo thể CACT/CPT II, phát hiện các trường hợp biến đổi trên 2 gen SLC25A20 và gen CPT2 [6]. Chưa có các nghiên cứu được công bố về tương quan kiểu gen, kiểu hình và kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh ở trẻ em. Vì vậy, để tìm hiểu về thực trạng trẻ mắc rối loạn chuyển hoá acid béo bẩm sinh tại Việt Nam, tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm kiểu hình và kết quả điều trị cơn cấp cấp rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm kiểu hình của cơn cấp ở trẻ mắc rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh từ năm 2017 đến năm 2023 tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
Nhận xét kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan đến tiên lượng tử vong ở trẻ mắc cơn cấp của rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Rối loạn chuyển hóa acid béo bẩm sinh 1. Khái niệm Rối loạn chuyển hóa acid béo (RLCHAB) bẩm sinh là những rối loạn chuyển hóa (RLCH) bẩm sinh của quá trình trao đổi chất do gián đoạn quá trình β- oxy hóa của ty thể hoặc quá trình vận chuyển acid béo bằng con đường vận chuyển carnitine.
Đợt cấp mất bù là tình trạng diễn biến cấp tính của các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh do mất cân bằng về chuyển hóa các chất dẫn đến đe dọa mạng sống của bệnh nhân. Biểu hiện lâm sàng của đợt cấp mất bù rất đa dạng và không đặc hiệu với các triệu chứng: li bì, bú kém, nôn, co giật hoặc tình trạng sốc nặng. Nếu trẻ không được điều trị kịp thời có thể tử vong hoặc để lại di chứng nặng nề. Di truyền và dịch tễ học Tỷ lệ mắc cộng gộp của cả nhóm bệnh ước tính khoảng một trong 5.000 ca sinh, tỷ lệ mắc bệnh riêng lẻ khác nhau đáng kể (Bảng 1.
Các RLCHAB đều di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân sẽ thừa hưởng hai bản sao của gen RLCHAB có chứa đột biến hoặc biến thể chuỗi DNA. Nguy cơ tái phát cho mỗi lần mang thai khi đó sẽ có 25% đứa trẻ biểu hiện bệnh; 50% trở thành người mang gen không biểu hiện bệnh; và 25% cơ hội không biểu hiện bệnh và không mang gen. Người mang gen không có triệu chứng, mặc dù có thể xuất hiện và phát hiện các bất thường sinh hóa nhẹ trên sàng lọc sơ sinh (SLSS).1: Di truyền của rối loạn oxy hóa acid béo [1] Bệnh Gen đột biến Tỉ lệ Biến thể thƣờng gặp c.K304E) 1:20,000 ở quần thể trong khoảng 70% alen MCADD ACADM da trắng Bắc Âu đột biến ở bệnh nhân Bắc Âu bị ảnh hưởng 1:42,500 đến Biến thể DNA nhẹ hoặc VLCADD ACADVL 1:120,000 lành tính p.E510Q) LCHADD HADHA 1:150,000 HADHA, – TFPD Hiếm HADHB Kiểu hình nhẹ hơn c.P479L) ở Inuit, CPT1D CPT1A 1:500,000 Alaska bản địa, Canada First Nations và Hutterites [8], [9], [10] CACTD SLC25A20 Hiếm – p.S113L trong 60% biểu CPT2D CPT2 Hiếm hiện bệnh cơ khởi phát muộn hơn [11] 1:20,000 đến – CTD SLC22A5 1:120,000 c.625G> A 1:35,000 đến SCADD ACADS ở 14% dân số chung [12], 1:50,000 [13] ETFA, ETFB, – MADD Hiếm ETFDH HADD HADH Hiếm – 5 1.
Quá trình chuyển hóa acid béo: Khi cần huy động chất béo trở thành một nguồn năng lượng trong thời gian cơ thể giảm lượng ăn vào, nhịn ăn kéo dài hoặc nhu cầu năng lượng tăng lên trong đợt ốm, các acid béo được giải phóng khỏi quá trình lưu trữ trong mô mỡ và trải qua quá trình β- oxy hóa của ty thể. Acid béo chuỗi dài và acid béo chuỗi trung bình lớn hơn 8 nguyên tử carbon được vận chuyển vào ty thể với sự trợ giúp của L-carnitine, trong khi acid béo chuỗi ngắn và acid béo chuỗi trung bình có tới 8 nguyên tử carbon tự do thấm vào màng ty thể thông qua một quá trình độc lập với carnitine [14]. Khi đã vào bên trong ty thể, quá trình phân hủy các acid béo chuỗi dài, được đặc trưng bởi ba giai đoạn riêng biệt. - Giai đoạn 2: dư lượng acetyl được oxy hóa thành carbon dioxide thông qua chu trình acid tricarboxylic.
- Giai đoạn 3: các electron có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa của giai đoạn 1 và 2 được truyền cho oxy thông qua chuỗi hô hấp của ty thể để phosphoryl hóa oxy hóa và tạo ra adenosine triphosphate [15], [16].1: Vai trò của các enzyme chủ chốt trong quá trình oxy hóa acid béo trong ty thể [17] 6 1. Cơ chế bệnh sinh: Ở những bệnh nhân RLCHAB, giảm hoặc mất chức năng của một trong các protein ty thể liên quan đến vận chuyển hoặc chuyển hóa acid béo có thể dẫn đến sự tích tụ mô của acid béo và/ hoặc các chất chuyển hóa trung gian của chúng, cũng như mất bù chuyển hóa chủ yếu do sự cạn kiệt của các chất trung gian của chu trình acid tricarboxylic như acetyl- CoA [18]. RLCHAB dẫn đến khiếm khuyết ba lần trong sản xuất năng lượng. Thứ nhất, có sự giảm trực tiếp các chất khử đối với quá trình phosphoryl hóa oxy hóa được tạo ra trực tiếp bởi phản ứng enzym của quá trình β-oxy hóa acid béo.
Thứ hai, có sự giảm sản xuất acetyl- coenzym A (acetyl- CoA) cơ chất của chu trình acid tricacboxylic (TCA), dẫn đến giảm hơn nữa các chất khử tương đương. Cuối cùng, có sự giảm sản xuất các thể ceton, một nhiên liệu thay thế quan trọng cho não, tim, cơ, thận và các mô khác khi bị căng thẳng. Tim mạch: acid béo chiếm ~70% nhu cầu năng lượng của tim và do đó, RLCHAB thường biểu hiện là rối loạn chức năng tim. Sinh lý bệnh: - Bệnh nhân RLCHAB có thể phát triển bệnh cơ tim giãn vì họ thiếu các enzym cần thiết để phân hủy acid béo tích tụ trong tế bào chất và lysosome của mô tim [19].
Bệnh cơ tim phì đại xảy ra chủ yếu do mô tim không đủ năng lượng và sau đó là sự co bóp kém hiệu quả, do đó kích thích cơ tim phì đại [19], [20]. - Rối loạn nhịp tim ở bệnh nhân RLCHAB do việc thiếu năng lượng nhiều hơn là quá trình dị hóa acid béo, chẳng hạn như giai đoạn ngay sau khi sinh, hoặc sau khi tập thể dục cường độ cao, nhịn ăn hoặc ốm đau [21], [22], hay gặp ở bệnh nhân mắc LC-FAOD. Nhịp nhanh thất có thể do giảm độ dẫn đơn kênh của các kênh kali chỉnh lưu hướng vào trong, dẫn đến điện thế hoạt động tự động phóng điện từ điện thế nghỉ và điện thế cao nguyên [23]. Vận tốc dẫn truyền bị chậm lại do giảm sự hiện diện của dòng natri kích thích, dẫn 7 đến rối loạn nhịp tim vào lại [23].
Các acid béo chưa được este hóa có thể kích hoạt trực tiếp dòng canxi phụ thuộc vào điện thế trong tế bào cơ tim, dẫn đến quá tải canxi gây độc tế bào và rối loạn nhịp tim [23], [24]. Cuối cùng, các chất chuyển hóa lưỡng tính làm suy yếu các kênh tiếp giáp thông qua sự xáo trộn của hình thái lipid- protein màng tế bào [23]. Chức năng gan - Một cơ chế mà năng lượng dự trữ được bổ sung là chuyển đổi acid béo thành thể ceton trong gan, sau đó có thể dùng làm nguồn năng lượng cho các mô khác, bao gồm cơ xương, tim và não [25], [26]. Khi dự trữ glucose cạn kiệt, cơ thể sẽ giải phóng acid béo từ mô mỡ để lấy năng lượng.
Tuy nhiên, gan không có khả năng chuyển hóa acid béo dẫn đến nhiễm mỡ, theo đó acid béo tích tụ trong gan và làm giảm sản xuất ceton [26]. - Ngay từ khi sinh ra, việc nhịn ăn qua đêm thúc đẩy quá trình phân giải mỡ và tạo ceton; tuy nhiên, ở trẻ em mắc RLCHAB, quá trình β- oxy hóa bị suy giảm sẽ ảnh hưởng đến quá trình sản xuất ceton và sự phụ thuộc vào các kho dự trữ glycogen. Sự cạn kiệt dự trữ glycogen sau đó biểu hiện dưới dạng hạ đường huyết giảm ceton, trong đó trẻ em bị hạ đường huyết mà không kèm theo sự gia tăng ceton huyết thanh, đây là một chỉ số chính trong việc đánh giá bệnh nhân hạ đường huyết và nghi ngờ RLCHAB [27], [28]. Cơ xương: Acid béo là nguồn năng lượng chính cho cơ bắp nghỉ ngơi, chiếm 85% nhu cầu năng lượng.
Trong quá trình tập luyện, nguồn năng lượng chính của cơ xương thay đổi tùy theo cường độ, thời gian và loại bài tập, với quá trình oxy hóa acid béo tối đa xảy ra ở cường độ tập luyện vừa phải [25].