Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng và Kháng Thuốc của Vi Khuẩn Lậu Tại Việt Nam

LỜI CẢM ƠN

LỜI CAM ĐOAN

1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU

1.1. Tổng quan bệnh lậu

1.1.1. Vi khuẩn lậu

1.1.2. Đặc điểm vi sinh học và chẩn đoán vi khuẩn lậu

1.1.3. Đặc tính miễn dịch sinh bệnh của vi khuẩn lậu

1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lậu. Một số yếu tố liên quan bệnh lậu

1.3. Sự kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

1.3.1. Tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

1.3.2. Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

1.4. Xét nghiệm đánh giá độ nhạy cảm kháng sinh. Gen kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

1.4.1. Khái niệm sinh học phân tử thường dùng trong phân tích gen vi khuẩn lậu

1.4.2. Gen kháng và yếu tố kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

1.4.3. Xét nghiệm phân tử học xác định gen kháng thuốc ở vi khuẩn lậu

1.5. Một số nghiên cứu về lậu kháng kháng sinh và gen kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu trên thế giới và Việt Nam

1.5.1. Một số nghiên cứu trên thế giới

1.5.2. Một số nghiên cứu tại Việt Nam

2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

2.1.1. Mục tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu

2.1.2. Mục tiêu 2: Xác định độ nhạy cảm kháng sinh của các chủng lậu

2.1.3. Mục tiêu 3: Phân tích một số gen kháng kháng sinh của các chủng lậu

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

2.2.3. Phương pháp lấy mẫu

2.2.4. Các bước nghiên cứu

2.2.4.1. Các kỹ thuật xét nghiệm

2.2.4.2. Một số biến số, chỉ số trong nghiên cứu

2.4. Địa điểm nghiên cứu

2.7. Đạo đức trong nghiên cứu

2.8. Hạn chế của nghiên cứu

2.9. Cách khống chế sai số trong nghiên cứu

3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu

3.1.1. Một số yếu tố liên quan

3.1.2. Hành vi tình dục nguy cơ

3.1.3. Đặc điểm lâm sàng

3.2. Độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu

3.2.1. Kết quả độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu

3.2.2. Mối liên quan giữa kháng kháng sinh (azithromycin, ceftriaxone, cefixim) với một số yếu tố nhân khẩu học

3.2.3. Mối liên quan giữa nhóm kháng và nhóm không kháng sinh (azithromycin, ceftriaxone, cefixim) với hành vi quan hệ tình dục

3.3. Gen kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu

3.3.1. Đặc điểm phân loại trình tự và gen kháng của 216 chủng lậu

3.3.2. Đặc điểm gen kháng của nhóm chủng lậu kháng ESCs, kháng azithromycin và đa kháng

3.3.3. Đặc điểm gen kháng của 19 chủng lậu MLST 13871

4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu

4.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học

4.1.2. Hành vi tình dục nguy cơ

4.1.3. Đặc điểm lâm sàng

4.2. Độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu

4.2.1. Gen kháng thuốc của vi khuẩn lậu

4.3. Đặc điểm phân loại và gen kháng của các chủng lậu

4.3.1. Đặc điểm phân loại MLST và gen kháng của 216 chủng lậu

4.3.2. Đặc điểm gen kháng của 44 chủng kháng các ESCs

4.3.3. Đặc điểm gen kháng của 18 chủng kháng azithromycin

4.3.4. Đặc điểm gen kháng của 4 chủng XDR

4.3.5. Đặc điểm phân loại và gen kháng của 19 chủng kháng MLST 13871

DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Về Vi Khuẩn Lậu Hiểu Rõ Hơn Về Bệnh

Bệnh lậu, do Neisseria gonorrhoeae gây ra, là một trong những bệnh lây truyền qua đường tình dục phổ biến nhất. Hàng năm, thế giới ghi nhận hàng trăm triệu ca mắc mới. Các khu vực như Tây Thái Bình Dương, Đông Nam Á và Châu Phi là những điểm nóng. Tuy nhiên, số người mắc thực tế có thể cao hơn nhiều do không khai báo. Độ tuổi thường gặp nhất là 20 đến 24 tuổi, ở cả hai giới. Triệu chứng lâm sàng chủ yếu biểu hiện ở cơ quan sinh dục, tiết niệu và các vùng niêm mạc khác như hầu họng, hậu môn - trực tràng. Nếu không được điều trị đúng cách, bệnh có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng như viêm vùng chậu ở nữ giới, vô sinh ở cả hai giới. Bệnh lậu từng được chữa khỏi bằng nhiều loại kháng sinh, nhưng tình trạng kháng thuốc kháng sinh ngày càng gia tăng là một thách thức lớn. Cần có những nghiên cứu sâu rộng hơn để hiểu rõ hơn về bệnh và tìm ra các phương pháp điều trị hiệu quả.

1.1. Neisseria gonorrhoeae Đặc điểm vi sinh vật học và chẩn đoán

Vi khuẩn lậu (Neisseria gonorrhoeae), còn được gọi tắt là NG, thuộc lớp Betaproteobacteria và chi Neisseria. Chi Neisseria bao gồm nhiều loài, trong đó có khoảng một nửa ký sinh trên con người. Trong nhóm ký sinh trên người, chỉ có vi khuẩn lậu và não mô cầu là gây bệnh. Về cấu trúc, vi khuẩn lậu là những cầu khuẩn đứng thành đôi, giống hạt cà phê. Trên tiêu bản nhuộm gram, vi khuẩn lậu bắt màu gram âm và sắp xếp lèn chặt trong các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính. Chẩn đoán bệnh lậu chủ yếu dựa vào các đặc điểm nhuộm soi, nuôi cấy và tính chất sinh vật hóa học của vi khuẩn. Ngoài ra, các xét nghiệm phân tử như PCR và giải trình tự gen cũng được sử dụng.

1.2. Cơ chế gây bệnh và khả năng miễn dịch của vi khuẩn lậu

Vi khuẩn lậu chỉ gây bệnh ở người, ký sinh nội bào, chủ yếu là tế bào biểu mô niêm mạc hình trụ. Các vùng niêm mạc có thể nhiễm lậu gồm: sinh dục, tiết niệu, hậu môn, hầu họng và kết mạc mắt ở trẻ sơ sinh. Sự lây nhiễm xảy ra khi tiếp xúc với vùng niêm mạc chứa mầm bệnh. Các cấu trúc bề mặt của tế bào vi khuẩn là yếu tố độc lực chính tạo khả năng sinh bệnh của vi khuẩn lậu, bao gồm pili, opacity (Opa), protein porin, lipo olygosacharride (LOS) và enzym IgA protease. Miễn dịch nguyên phát đáp ứng với nhiễm lậu thông qua bổ thể. Nhiễm lậu không tạo trí nhớ miễn dịch.

II. Thách Thức Kháng Thuốc Của Vi Khuẩn Lậu Góc Nhìn Tại Việt Nam

Bệnh lậu đã từng được chữa khỏi bằng các kháng sinh sulfonamid, penicillin, tetracycline và fluoroquinolone. Tuy nhiên, vi khuẩn lậu đã phát triển khả năng kháng thuốc với các thuốc này. Hiện tại, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp ceftriaxone và azithromycin để điều trị bệnh lậu. Tuy nhiên, các chủng lậu kháng ceftriaxone và azithromycin đang có xu hướng gia tăng trên toàn cầu. Cơ quan kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) năm 2019 cảnh báo tỷ lệ chủng lậu kháng 2 kháng sinh hiện hành tại một số khu vực đã vượt 5%. Tại Việt Nam, các khảo sát độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu chủ yếu được thực hiện ở Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh, cho thấy xu thế tăng kháng với các nhóm kháng sinh cổ điển. Các nghiên cứu về gen kháng thuốc ở vi khuẩn lậu tại Việt Nam còn hạn chế. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá đầy đủ tình trạng kháng thuốc kháng sinh của vi khuẩn lậu tại Việt Nam.

2.1. Tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu trên thế giới

Tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn lậu trên thế giới đang trở nên đáng báo động. Nhiều quốc gia đã báo cáo sự xuất hiện của các chủng lậu kháng đa thuốc, thậm chí là kháng tất cả các loại kháng sinh hiện có. Điều này gây khó khăn lớn cho việc điều trị và kiểm soát bệnh lậu. WHO đã đưa ra cảnh báo về nguy cơ bệnh lậu trở thành một bệnh không thể điều trị được nếu không có các biện pháp can thiệp kịp thời. Các nỗ lực nghiên cứu và phát triển các loại kháng sinh mới là rất cần thiết để đối phó với tình trạng này.

2.2. Tình hình kháng thuốc lậu ở Việt Nam Nghiên cứu và khảo sát thực tế

Tại Việt Nam, các khảo sát độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu cho thấy xu thế tăng kháng với các nhóm kháng sinh cổ điển. Các nghiên cứu về gen kháng thuốc còn hạn chế, nhưng đã ghi nhận sự có mặt của các gen kháng quan trọng liên quan đến tính kháng cephalosporin phổ rộng. Nghiên cứu của Phạm Thị Lan và cộng sự đã chỉ ra sự gia tăng tỷ lệ kháng thuốc ở các chủng lậu tại Hà Nội. Việc giám sát và đánh giá liên tục tình hình kháng thuốc là rất quan trọng để có thể đưa ra các phác đồ điều trị phù hợp và hiệu quả. Cần có sự phối hợp giữa các cơ sở y tế, viện nghiên cứu và các cơ quan quản lý để thực hiện các hoạt động này.

2.3. Cơ chế và gen kháng thuốc của vi khuẩn lậu Hiểu rõ để đối phó

Vi khuẩn lậu phát triển khả năng kháng thuốc thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: đột biến gen, tăng cường bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào, biến đổi mục tiêu tác dụng của thuốc và tạo ra các enzym phân hủy thuốc. Các gen kháng thuốc thường nằm trên plasmid hoặc transposon, cho phép vi khuẩn dễ dàng lan truyền khả năng kháng thuốc cho nhau. Việc xác định các gen kháng thuốc và cơ chế kháng thuốc là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị mới có thể vượt qua được sự kháng thuốc của vi khuẩn lậu.

III. Đặc Điểm Lâm Sàng Bệnh Lậu Cách Nhận Biết Và Chẩn Đoán Sớm

Triệu chứng lâm sàng bệnh lậu chủ yếu biểu hiện ở cơ quan sinh dục, tiết niệu và các vùng niêm mạc khác như hầu họng, hậu môn - trực tràng. Các triệu chứng thường gặp ở nam giới bao gồm: viêm niệu đạo, tiểu buốt, tiểu rắt, chảy mủ ở niệu đạo. Ở nữ giới, các triệu chứng có thể nhẹ hơn hoặc không rõ ràng, bao gồm: viêm cổ tử cung, khí hư bất thường, đau bụng dưới. Nếu không được điều trị kịp thời, bệnh lậu có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng như viêm vùng chậu ở nữ giới, vô sinh ở cả hai giới. Chẩn đoán bệnh lậu dựa vào các xét nghiệm như nhuộm gram, nuôi cấy và PCR.

3.1. Triệu chứng lâm sàng ở nam giới Dấu hiệu và biến chứng

Ở nam giới, các triệu chứng lâm sàng thường rầm rộ và dễ nhận biết hơn. Các triệu chứng điển hình bao gồm viêm niệu đạo, tiểu buốt, tiểu rắt, chảy mủ màu vàng hoặc xanh ở niệu đạo. Nếu không được điều trị, bệnh lậu có thể lan lên các cơ quan sinh dục khác, gây viêm mào tinh hoàn, viêm tuyến tiền liệt và có thể dẫn đến vô sinh.

3.2. Triệu chứng lâm sàng ở nữ giới Khó nhận biết và nguy hiểm

Ở nữ giới, các triệu chứng lâm sàng thường nhẹ hơn hoặc không rõ ràng, khiến cho việc chẩn đoán trở nên khó khăn hơn. Các triệu chứng có thể bao gồm viêm cổ tử cung, khí hư bất thường, đau bụng dưới, đau khi quan hệ tình dục. Nếu không được điều trị, bệnh lậu có thể lan lên các cơ quan sinh dục trên, gây viêm vùng chậu (PID), áp xe vòi trứng, viêm phúc mạc và có thể dẫn đến vô sinh hoặc thai ngoài tử cung.

3.3. Lậu cầu hầu họng và lậu cầu trực tràng Các biểu hiện ít gặp

Lậu cầu cũng có thể gây nhiễm trùng ở các vị trí khác như hầu họng và trực tràng. Lậu cầu hầu họng thường không có triệu chứng hoặc chỉ gây đau họng nhẹ. Lậu cầu trực tràng có thể gây đau rát hậu môn, chảy máu trực tràng hoặc tiêu chảy. Các trường hợp này thường gặp ở những người có quan hệ tình dục bằng miệng hoặc đường hậu môn.

IV. Phương Pháp Xét Nghiệm Chẩn Đoán Lậu PCR Nuôi Cấy Kháng Sinh Đồ

Chẩn đoán bệnh lậu dựa vào các xét nghiệm như nhuộm gram, nuôi cấy và PCR (phản ứng chuỗi polymerase). Nhuộm gram là phương pháp đơn giản và nhanh chóng, nhưng độ nhạy không cao. Nuôi cấy là phương pháp tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh lậu, cho phép xác định chính xác vi khuẩn lậu và thực hiện kháng sinh đồ. PCR là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể phát hiện vi khuẩn lậu ngay cả khi số lượng vi khuẩn rất ít.

4.1. Nuôi cấy vi khuẩn lậu Tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán

Nuôi cấy vi khuẩn lậu là phương pháp được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh lậu. Phương pháp này cho phép xác định chính xác sự có mặt của vi khuẩn lậu trong mẫu bệnh phẩm, đồng thời cung cấp thông tin về độ nhạy cảm của vi khuẩn với các loại kháng sinh. Tuy nhiên, phương pháp nuôi cấy đòi hỏi kỹ thuật cao và thời gian thực hiện kéo dài hơn so với các phương pháp khác.

4.2. PCR lậu Ưu điểm vượt trội về độ nhạy và độ đặc hiệu

PCR lậu là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán bệnh lậu. Phương pháp này có thể phát hiện vi khuẩn lậu ngay cả khi số lượng vi khuẩn rất ít, đồng thời có thể phân biệt vi khuẩn lậu với các loại vi khuẩn khác. PCR lậu thường được sử dụng trong các trường hợp nghi ngờ bệnh lậu, nhưng kết quả nhuộm gram và nuôi cấy âm tính.

4.3. Kháng sinh đồ Xác định độ nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn lậu

Kháng sinh đồ là xét nghiệm quan trọng để xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn lậu với các loại kháng sinh. Kết quả kháng sinh đồ giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp và hiệu quả, đồng thời giúp theo dõi sự phát triển của tình trạng kháng thuốc ở vi khuẩn lậu. Kháng sinh đồ thường được thực hiện sau khi đã nuôi cấy thành công vi khuẩn lậu.

V. Điều Trị Bệnh Lậu Hiệu Quả Phác Đồ Hiện Hành Và Lưu Ý

Hiện tại, phác đồ điều trị bệnh lậu thường sử dụng ceftriaxone kết hợp với azithromycin. Tuy nhiên, do tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng, việc lựa chọn phác đồ điều trị cần dựa vào kết quả kháng sinh đồ. Ngoài ra, cần điều trị đồng thời cho bạn tình để tránh tái nhiễm. Sau khi điều trị, cần tái khám để kiểm tra xem bệnh đã khỏi hoàn toàn hay chưa. Bộ Y tế Việt Nam và các tổ chức như WHO và CDC liên tục cập nhật các hướng dẫn điều trị bệnh lậu để phù hợp với tình hình kháng thuốc.

5.1. Phác đồ điều trị lậu theo khuyến cáo của Bộ Y tế

Bộ Y tế thường xuyên cập nhật các phác đồ điều trị lậu dựa trên tình hình thực tế về kháng thuốc tại Việt Nam. Các phác đồ này thường bao gồm sự kết hợp của nhiều loại kháng sinh để tăng hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ kháng thuốc. Bác sĩ sẽ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp dựa trên kết quả kháng sinh đồ và tình trạng bệnh của từng bệnh nhân.

5.2. Lưu ý quan trọng trong quá trình điều trị bệnh lậu

Trong quá trình điều trị bệnh lậu, bệnh nhân cần tuân thủ nghiêm ngặt các hướng dẫn của bác sĩ, bao gồm: uống thuốc đúng liều, đúng giờ, không tự ý ngừng thuốc khi chưa có chỉ định. Cần tránh quan hệ tình dục trong thời gian điều trị và điều trị đồng thời cho bạn tình để tránh tái nhiễm. Sau khi điều trị, cần tái khám để kiểm tra xem bệnh đã khỏi hoàn toàn hay chưa.

5.3. Các biến chứng có thể xảy ra nếu không điều trị hoặc điều trị không đúng cách

Nếu không được điều trị hoặc điều trị không đúng cách, bệnh lậu có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng, bao gồm: viêm vùng chậu (PID) ở nữ giới, viêm mào tinh hoàn ở nam giới, vô sinh ở cả hai giới, nhiễm trùng huyết và viêm khớp do lậu. Vì vậy, việc chẩn đoán và điều trị bệnh lậu kịp thời và đúng cách là rất quan trọng.

VI. Phòng Ngừa Bệnh Lậu và Kháng Thuốc Bí Quyết Bảo Vệ Sức Khỏe

Phòng ngừa bệnh lậu bao gồm các biện pháp như quan hệ tình dục an toàn (sử dụng bao cao su), hạn chế số lượng bạn tình, khám sức khỏe định kỳ và xét nghiệm các bệnh lây truyền qua đường tình dục. Để hạn chế tình trạng kháng thuốc, cần sử dụng kháng sinh đúng chỉ định của bác sĩ, không tự ý mua và sử dụng kháng sinh. Các nghiên cứu về dịch tễ học bệnh lậu và cơ chế kháng thuốc là rất quan trọng để phát triển các biện pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả.

6.1. Các biện pháp phòng ngừa lậu hiệu quả An toàn là trên hết

Các biện pháp phòng ngừa lậu hiệu quả bao gồm: quan hệ tình dục an toàn (sử dụng bao cao su đúng cách), hạn chế số lượng bạn tình, tránh quan hệ tình dục với những người có nguy cơ cao mắc bệnh lây truyền qua đường tình dục. Khám sức khỏe định kỳ và xét nghiệm các bệnh lây truyền qua đường tình dục, đặc biệt là khi có các triệu chứng nghi ngờ.

6.2. Hạn chế kháng thuốc kháng sinh Sử dụng kháng sinh hợp lý

Để hạn chế tình trạng kháng thuốc kháng sinh, cần sử dụng kháng sinh đúng chỉ định của bác sĩ, không tự ý mua và sử dụng kháng sinh khi chưa có chỉ định. Tuân thủ nghiêm ngặt các hướng dẫn của bác sĩ về liều lượng và thời gian sử dụng kháng sinh. Không chia sẻ kháng sinh cho người khác.

6.3. Tương lai của nghiên cứu và điều trị bệnh lậu Hy vọng mới

Các nghiên cứu về giải trình tự gen, sinh học phân tử và cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lậu đang mở ra những hy vọng mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị bệnh lậu hiệu quả hơn. Các loại kháng sinh mới và các phương pháp điều trị thay thế (như liệu pháp miễn dịch) đang được nghiên cứu và phát triển để đối phó với tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng.

Đặc Điểm Lâm Sàng và Yếu Tố Liên Quan Bệnh Lậu Tại Việt Nam