Luận văn thạc sĩ nghiên cứu chuyển hóa một số 3 acetylcoumarin tetra o acetyl β d galactopyranosyl thiosemicarbazon thế

Nghiên cứu chuyển hóa 3 acetylcoumarin tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazon, khám phá tiềm năng ứng dụng trong hóa học.

• Tác giả: Đỗ Thị Thúy Giang
• Người hướng dẫn: GS TS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu chuyển hóa 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. TỔNG QUAN
• 2.1. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT
• 2.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC GLYCOSYL THIOSEMICARBAZID
• 2.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
• 2.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
• 2.2.3. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid
• 2.3. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT
• 2.3.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất
• 2.3.2. Phương pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất
• 2.3.3. Tính chất hoá học cơ bản của coumarin và dẫn xuất
• 3. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN
• 3.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin
• 3.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin
• 3.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin
• 3.4. TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID
• 3.5. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
• 3.5.1. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon
• 3.5.2. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.5.3. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.6. SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3–ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ
• 3.6.1. Sự deacetyl hóa của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.6.2. Sự deacetyl hóa của 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.6.3. Sự deacetyl hóa của 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-
• 3.7.1. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.7.2. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.7.3. Tổng hợp 2-imino-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
• 3.8. TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
• 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 4.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN
• 4.2. VỀ TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZID
• 4.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYANOZYL)THIOSEMICARBAZON THẾ
• 4.4. VỀ SỰ DEACETYL HÓA MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMI-CARBAZON THẾ
• 4.5. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-IMINO-1,3-THIAZOL TỪ MỘT SỐ DẪN XUẤT 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
• 4.6. VỀ TỔNG HỢP 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ 3-ACETYLCOUMARIN (2,3,4,6-TETRA--O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
• 5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT ĐÃ CHUYỂN HÓA
• 6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu chuyển hóa 3 acetylcoumarin thiosemicarbazon

Nghiên cứu chuyển hóa 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon đang thu hút sự chú ý của các nhà hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có hoạt tính sinh học cao mà còn có ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực. 3-acetylcoumarin là một dẫn xuất quan trọng trong hóa học hữu cơ, có khả năng tạo ra nhiều hợp chất mới thông qua các phản ứng hóa học khác nhau. Thiosemicarbazon, với cấu trúc độc đáo, đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư.

1.1. Giới thiệu về 3 acetylcoumarin và thiosemicarbazon

3-acetylcoumarin là một hợp chất thuộc nhóm coumarin, có cấu trúc hóa học đặc trưng. Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất hữu cơ có khả năng tạo phức với nhiều kim loại, mang lại nhiều ứng dụng trong y học và nông nghiệp.

1.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu chuyển hóa

Nghiên cứu chuyển hóa 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của các hợp chất này mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc mới và các ứng dụng trong công nghiệp.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu chuyển hóa 3 acetylcoumarin

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu chuyển hóa 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon cũng gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là hiệu suất phản ứng thấp trong các phương pháp tổng hợp truyền thống. Ngoài ra, việc kiểm soát các điều kiện phản ứng để đạt được sản phẩm mong muốn cũng là một thách thức lớn.

2.1. Hiệu suất phản ứng thấp trong tổng hợp

Các phương pháp tổng hợp truyền thống thường yêu cầu thời gian dài và điều kiện khắc nghiệt, dẫn đến hiệu suất phản ứng không cao. Việc tìm kiếm các phương pháp mới để cải thiện hiệu suất là rất cần thiết.

2.2. Khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng

Kiểm soát các yếu tố như nhiệt độ, pH và thời gian phản ứng là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn. Sự thay đổi nhỏ trong các điều kiện này có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả cuối cùng.

III. Phương pháp tổng hợp 3 acetylcoumarin thiosemicarbazon hiệu quả

Để giải quyết các vấn đề trên, nhiều phương pháp tổng hợp mới đã được nghiên cứu. Một trong những phương pháp hiệu quả nhất là sử dụng công nghệ chiếu xạ vi sóng, giúp rút ngắn thời gian phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp.

3.1. Công nghệ chiếu xạ vi sóng trong tổng hợp

Công nghệ chiếu xạ vi sóng đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Phương pháp này giúp giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp đáng kể.

3.2. So sánh với các phương pháp truyền thống

So với các phương pháp truyền thống, công nghệ chiếu xạ vi sóng không chỉ tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu các phản ứng phụ, từ đó nâng cao chất lượng sản phẩm.

IV. Ứng dụng thực tiễn của 3 acetylcoumarin thiosemicarbazon

Các hợp chất 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon có nhiều ứng dụng trong y học và nông nghiệp. Chúng được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh như ung thư và nhiễm trùng.

4.1. Ứng dụng trong y học

3-acetylcoumarin thiosemicarbazon đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư. Những hợp chất này có thể trở thành các loại thuốc mới trong tương lai.

4.2. Ứng dụng trong nông nghiệp

Ngoài y học, các hợp chất này cũng có thể được sử dụng trong nông nghiệp để phát triển các loại thuốc trừ sâu và chất kích thích sinh trưởng cho cây trồng.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu chuyển hóa 3 acetylcoumarin

Nghiên cứu chuyển hóa 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon đang mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Với những tiến bộ trong công nghệ tổng hợp, hy vọng rằng các hợp chất này sẽ được ứng dụng rộng rãi hơn trong thực tiễn.

5.1. Tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu trong lĩnh vực này sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều phương pháp tổng hợp mới và các ứng dụng tiềm năng trong y học và nông nghiệp.

5.2. Khuyến nghị cho nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện hiệu suất tổng hợp và khám phá thêm nhiều ứng dụng mới cho các hợp chất 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các dẫn xuất chứa hợp phần monosaccaride ngày càng thu hút sự quan tâm do hoạt tính sinh học đa dạng và tiềm năng ứng dụng rộng rãi. Đặc biệt, các hợp chất thiosemicarbazon monosaccaride thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư và chống sốt rét. Coumarin và các dẫn xuất của nó cũng là nhóm hợp chất quan trọng với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp, như chống đông máu, chống virus HIV, và làm phụ gia thực phẩm. Luận văn tập trung nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phương pháp chiếu xạ lò vi sóng gia dụng, nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp và mở rộng dãy hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng.

Mục tiêu nghiên cứu bao gồm tổng hợp các dẫn xuất 3-acetylcoumarin, tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid, tổng hợp các thiosemicarbazon thế, tổng hợp các hợp chất 2-imino-1,3-thiazol và 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ các dẫn xuất trên, đồng thời khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất thu được. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong giai đoạn 2013-2014, góp phần phát triển phương pháp tổng hợp nhanh, hiệu quả và thân thiện môi trường cho các hợp chất hữu cơ có giá trị sinh học.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Hóa học thiosemicarbazon: Thiosemicarbazon là hợp chất chứa nhóm chức -NH-C=S-NH2, có khả năng tạo phức với kim loại và thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Các phản ứng ngưng tụ với aldehyd và keton tạo thành thiosemicarbazon, đồng thời có thể đóng vòng tạo các hợp chất dị vòng như thiadiazol, thiazol.

• Hóa học coumarin và dẫn xuất: Coumarin là hợp chất thơm có vòng lacton, dễ tham gia các phản ứng thế electrophil và nucleophil, được tổng hợp bằng các phương pháp Perkin, Pesmann, Knoevenagel. Dẫn xuất coumarin glycoside có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt trong y học.

• Phương pháp tổng hợp bằng chiếu xạ lò vi sóng: Sử dụng năng lượng vi sóng để tăng tốc phản ứng tổng hợp, rút ngắn thời gian từ 2-3 giờ xuống còn khoảng 40 phút, đồng thời nâng cao hiệu suất phản ứng lên 68-90%.

Các khái niệm chính bao gồm: thiosemicarbazid, thiosemicarbazon, coumarin glycoside, phản ứng deacetyl hóa, tổng hợp dị vòng 2-imino-1,3-thiazol và 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp trong phòng thí nghiệm, sử dụng các hóa chất chuẩn và thiết bị hiện đại như máy phổ FTIR, phổ NMR (1H, 13C), phổ MS để xác định cấu trúc sản phẩm. Cỡ mẫu phản ứng thường là 1-2 mmol, lựa chọn phương pháp chiếu xạ lò vi sóng nhằm tối ưu thời gian và hiệu suất.

Phương pháp phân tích bao gồm:

• Phân tích phổ hồng ngoại (IR) để xác định nhóm chức.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon (1H NMR, 13C NMR) để xác định cấu trúc phân tử chi tiết.
• Phổ khối (MS) để xác định khối lượng phân tử và cấu trúc phân mảnh.
• Đo điểm nóng chảy để đánh giá độ tinh khiết sản phẩm.

Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 12 tháng, từ tổng hợp tiền chất, thực hiện phản ứng tổng hợp, tinh chế sản phẩm đến phân tích và đánh giá hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp dẫn xuất 3-acetylcoumarin: Hiệu suất tổng hợp đạt từ 50-55%, với các dẫn xuất 3-acetylcoumarin, 6-chloro-3-acetylcoumarin và 6-bromo-3-acetylcoumarin có điểm nóng chảy lần lượt là 114-115°C, 213-214°C và 230-231°C.

2. Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid: Phản ứng cộng hợp hydrazin hydrat với isothiocyanat galactopyranosyl trong dicloromethan đạt hiệu suất 50%, sản phẩm có điểm nóng chảy 197-198°C, tan tốt trong dung môi hữu cơ phân cực.

3. Tổng hợp các dẫn xuất thiosemicarbazon thế: Ngưng tụ thiosemicarbazid với các dẫn xuất 3-acetylcoumarin thế trong methanol khan dưới chiếu xạ lò vi sóng cho hiệu suất 45-60%, điểm nóng chảy từ 158-243°C. Phổ IR xác nhận sự có mặt của các nhóm chức đặc trưng như C=O ester (1743-1749 cm⁻¹), C=N (1600-1620 cm⁻¹), C=S (1370-1382 cm⁻¹).

4. Phản ứng deacetyl hóa: Sử dụng natri methylat trong methanol, hiệu suất sản phẩm deacetyl đạt 30-40%. Phổ IR cho thấy sự biến mất của băng sóng C=O ester trong vùng 1743-1749 cm⁻¹ và xuất hiện băng sóng O–H mạnh ở 3300-3388 cm⁻¹, chứng tỏ thành công của phản ứng.

5. Tổng hợp hợp chất dị vòng 2-imino-1,3-thiazol và 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol: Phản ứng giữa thiosemicarbazon và ω-bromoacetophenon trong điều kiện hồi lưu với CH3COONa cho các sản phẩm dị vòng với hiệu suất 50-55%. Phổ IR và NMR xác nhận cấu trúc, đặc biệt sự biến mất của nhóm NH và sự xuất hiện của nhóm C=N trong vùng 1600-1611 cm⁻¹.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất 3-acetylcoumarin và thiosemicarbazon thế đạt mức cao so với phương pháp cổ điển, nhờ ứng dụng chiếu xạ lò vi sóng giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 2-3 giờ xuống còn 40 phút. Kết quả phổ IR, NMR và MS đồng nhất với cấu trúc dự kiến, chứng tỏ tính chính xác của phương pháp phân tích.

Phản ứng deacetyl hóa thành công mở ra khả năng điều chỉnh tính chất vật lý và hóa học của các dẫn xuất, tăng khả năng hòa tan và tiềm năng sinh học. Việc tổng hợp các hợp chất dị vòng 2-imino-1,3-thiazol và 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ thiosemicarbazon thể hiện sự đa dạng hóa cấu trúc, góp phần mở rộng dãy hợp chất có thể ứng dụng trong y học và công nghiệp.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, hiệu suất và thời gian phản ứng được cải thiện rõ rệt, đồng thời phương pháp sử dụng lò vi sóng thân thiện môi trường hơn. Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ hiệu suất phản ứng theo thời gian và bảng so sánh phổ IR, NMR của các sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Ứng dụng rộng rãi phương pháp chiếu xạ lò vi sóng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp nhằm nâng cao hiệu suất và giảm thời gian phản ứng, đặc biệt trong nghiên cứu các dẫn xuất có hoạt tính sinh học.

2. Mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon và các hợp chất dị vòng tổng hợp được, tập trung vào kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư, nhằm phát triển thuốc mới.

3. Phát triển quy trình deacetyl hóa tối ưu để điều chỉnh tính chất vật lý của hợp chất, tăng khả năng hòa tan và sinh khả dụng, phục vụ cho ứng dụng dược phẩm.

4. Khuyến khích hợp tác liên ngành giữa hóa học hữu cơ, sinh học phân tử và dược học để đánh giá toàn diện tiềm năng ứng dụng của các hợp chất tổng hợp.

Các giải pháp trên nên được thực hiện trong vòng 2-3 năm tiếp theo, với sự phối hợp của các phòng thí nghiệm nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm nhằm thúc đẩy chuyển giao công nghệ.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Tìm hiểu phương pháp tổng hợp mới, kỹ thuật chiếu xạ lò vi sóng và ứng dụng trong tổng hợp các dẫn xuất coumarin và thiosemicarbazon.

2. Chuyên gia dược học và sinh học phân tử: Khai thác tiềm năng hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp, phát triển thuốc kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học, dược học: Tham khảo quy trình tổng hợp, phân tích cấu trúc bằng phổ IR, NMR, MS và phương pháp deacetyl hóa.

4. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất: Áp dụng quy trình tổng hợp nhanh, hiệu quả, thân thiện môi trường để phát triển sản phẩm mới có giá trị kinh tế và y học.

Câu hỏi thường gặp

1. Phương pháp chiếu xạ lò vi sóng có ưu điểm gì so với phương pháp truyền thống?
   Phương pháp này rút ngắn thời gian phản ứng từ 2-3 giờ xuống còn khoảng 40 phút, đồng thời nâng cao hiệu suất phản ứng lên 68-90%, giúp tiết kiệm năng lượng và giảm phát thải môi trường.

2. Các dẫn xuất 3-acetylcoumarin thiosemicarbazon có hoạt tính sinh học như thế nào?
   Chúng thể hiện hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư tiềm năng nhờ cấu trúc chứa nhóm monosaccaride và thiosemicarbazon, giúp tăng khả năng hòa tan và tương tác sinh học.

3. Phản ứng deacetyl hóa có vai trò gì trong nghiên cứu này?
   Deacetyl hóa giúp loại bỏ nhóm acetyl trên vòng đường, làm tăng tính phân cực và khả năng hòa tan của hợp chất, từ đó cải thiện tính chất dược lý và sinh khả dụng.

4. Làm thế nào để xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp?
   Sử dụng phổ hồng ngoại (IR) để xác định nhóm chức, phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon (1H NMR, 13C NMR) để xác định cấu trúc chi tiết, và phổ khối (MS) để xác định khối lượng phân tử.

5. Có thể áp dụng quy trình tổng hợp này cho các hợp chất khác không?
   Có, phương pháp chiếu xạ lò vi sóng và các kỹ thuật tổng hợp được mô tả có thể áp dụng cho nhiều loại hợp chất hữu cơ phức tạp khác, đặc biệt các dẫn xuất monosaccaride và hợp chất dị vòng.

Kết luận

• Đã phát triển thành công quy trình tổng hợp nhanh các dẫn xuất 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon bằng chiếu xạ lò vi sóng với hiệu suất 45-60%.
• Tổng hợp và xác định cấu trúc thành công (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và các hợp chất dị vòng 2-imino-1,3-thiazol, 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.
• Phản ứng deacetyl hóa thành công giúp điều chỉnh tính chất vật lý và hóa học của các dẫn xuất, mở rộng tiềm năng ứng dụng.
• Kết quả phân tích phổ IR, NMR, MS đồng nhất với cấu trúc dự kiến, đảm bảo độ tin cậy của phương pháp tổng hợp và phân tích.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu hoạt tính sinh học và ứng dụng công nghiệp trong 2-3 năm tới, đồng thời khuyến khích hợp tác liên ngành để phát triển sản phẩm mới.

Luận văn là tài liệu tham khảo quý giá cho các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm, góp phần thúc đẩy phát triển khoa học và công nghệ trong nước.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Người ta đã biết rằng, hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất có chứa hợp phần monosaccaride đã và đang thu hút được sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những dẫn xuất của chúng thể hiện những hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử có hệ thống liên hợp, điển hình là các hợp chất kiều thiosemicarbazon của monosaccaride. Thiosemicarbazon là lớp các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [27], kháng virut [32], chống ung thư [16,17],chống sốt rét [31], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Bên cạnh đó, hợp chất chúng còn được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học như tinh thể học, hóa học siêu phân tử, và ngành quang điện tử [30].

Ngoài ra, các hợp chất dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại [13,29]. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v. Chính vì vậy mà ngày nay càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon khác nhau đã và đang được tổng hợp và nghiên cứu tính chất. Các thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B.

Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Như người ta đã biết phương pháp cổ điển để tổng hợp các thiosemicarbazon trước đây là đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng, phương pháp này cần thời gian phản ứng khoảng 2-3 giờ và hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây một số các hợp chất thiosemicarbazon đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng. Phản ứng được tiến hành trong thời gian phản ứng chỉ khoảng 35-40 phút, hiệu suất phản ứng đạt 68-90% [23,28,29].

Với mục đích góp phần nghiên cứu về lĩnh vực hoá học của các monosaccaride và hợp chất thiosemicarbazon, trong luận văn này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon khác nhau bằng phương pháp chiếu xạ sử dụng lò vi sóng gia dụng. Để đạt mục đích này, luận văn đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: • Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin. • Tổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid. • Tổng hợp một số dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon.

• Tổng hợp một số hợp chất dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (-D- galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Tổng hợp một số 2-imino-1,3-thiazol từ các dẫn xuất của 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin (2,3,4,6-tetra- O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon. • Thử hoạt tính kháng khuẩn của dãy hợp chất đã tổng hợp được.

TỔNG QUAN TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT Isothiocyanat là những hợp chất có khả năng chống nấm và diệt khuẩn. Do có khả năng hoạt động hóa học cao nên isothiocyanat được dùng làm chất đầu để điều chế các hợp chất hữu cơ khác, trong đó có các dị vòng chứa lưu huỳnh. Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S.

Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophil tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophil của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử carbon sẽ mang điện tích dương. Khi tác nhân nucleophil tấn công vào nguyên tử carbon mang điện tích dương phần của phân tử isothiocyanat, đồng thời nguyên tử nitơ bị proton hóa, trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS. Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.

Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N [18,20]. - + + - R N C S R N C S R N C S Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm keton có nhân thơm. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride. TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.

TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ CÁC GLYCOSYL THIOSEMICARBAZID 1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid 1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [18]. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH4 Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di hoặc tri của thiosemicarbazid [23].

Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [26]: TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sunfide Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc di thiosemicarbazid [27]. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4- triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng.

Bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [32]. Tính chất của thiosemicarbazid 1. Phản ứng với các aldehyd Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất carbonyl. Sản phẩm ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon [17,19,24,25].

TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD (Tetrametylthiuram disulfide). Với CS2, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol.

Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-800C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thành dẫn xuất thiadiazol. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.

Phương trình phản ứng như sau: Tetramethylthiuram disulfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydro peroxyde, natri nitrit. Sơ đồ phản ứng như sau: oxy hóa R NH C SNa R NH C S S C R S S S Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau: TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không có proton như DMF, dioxan. Tính chất của các glycosyl thiosemicarbazid Các glycosyl thiosemicarbazid có tính chất hóa học tương tự như thiosemicarbazid.

Các glycosyl thiosemicarbazid có thể phản ứng với các hợp chất carbonyl để tạo sản phẩm gọi là thiosemicarbazon [26,31,32]. Ví dụ: OH OH H OH R OH H H OH H + O C OH H H R HO HN C NH NH2 R' HO HN C NH N C H OH H OH S R' S Các dẫn xuất thiosemicarbazon của aldehyd và keton là các chất đầu quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng [18,21,23,28,33,34]. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất Coumarin là một lớp hợp chất phát sinh trong thực vật, có mặt ở rất nhiều loại cây như: đậu Tonka, cây oải hương, cỏ ngọt, cam thảo,.

Sự có mặt của coumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Trong tự nhiên, coumarin thường tồn tại ở các dạng dẫn xuất: 7- hydroxy coumarin, 6,7-dihydroxy-4- metylcoumarin, 7-metoxycoumarin,. Coumarin và các dẫn xuất của nó là những hợp chất khá hoạt động, thích hợp cho nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ, ứng dụng để làm phụ gia thực phẩm, mỹ phẩm, tác nhân nhạy quang, phẩm màu laser,. Và gần đây, người ta thấy rằng chúng còn có khả năng chống virus HIV.

Về mặt hoá học, coumarin có thể ở dạng tự do hoặc kết hợp với đường glucose để tạo ra các dẫn xuất coumarin glycoside. Trong y học, coumarin glycoside thể hiện hoạt tính chống nấm, chống khối u, chống đông máu. Dicoumaron, waranin được sử dụng nhiều nhất làm thuốc chữa răng miệng. TIEU LUAN MOI download : [e-mail] Sinh tổng hợp của coumarin ở thực vật thông qua sự thuỷ phân, glyco phân và đóng vòng của acid cinamic.

Trong phòng thí nghiệm, các coumarin được tổng hợp bằng phương pháp Perkin, Pesmann và Knoevenagel. Phƣơng pháp tổng hợp coumarin và dẫn xuất 1. Tổng hợp coumarin từ aldehyd salicylic và ester hay anhydrid của acid carboxylic (Phương pháp Perkin) Một phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp coumarin và dẫn xuất là tác dụng của aldehyd salicylic thế và anhdryd acetic với xúc tác natri acetat. Phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất của coumarin.

Bên cạnh đó, phản ứng của aldehyd salicylic với ester malonat cũng dẫn tới sự tạo thành dẫn xuất coumarin CHO CH3COONa + (CH 3CO)2O H = 70% OH t0 O O 1. Tổng hợp coumarin và dẫn xuất từ các phenol tác dụng 1,3-keto ester (Phương pháp Pesmann) Phương pháp ngưng tụ điển hình giữa các phenol và 1,3-keto ester với sự có mặt của tác nhân ngưng tụ (H2SO4 đặc, AlCl3 khan, .) sẽ thu được sản phẩm chứa vòng coumarin. Điều đáng lưu ý nhất là phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ theo cấu tạo của phenol và loại xúc tác. HO CH3 C6H5NO 2 + CH3COCH2COOC2H5 AlCl3 khan O O Phản ứng này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác.

Ví dụ, với resorcinol- một phenol có khả năng phản ứng cao, người ta có thể tiến hành trong điều kiện êm dịu hơn. TIEU LUAN MOI download : skknchat@gmail.