Luận văn thạc sĩ về nghiên cứu cấu tạo của dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon

• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đình Triệu
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Nghiên Cứu Cấu Tạo Dẫn Xuất Aryliden-p-toluensunfonylhidrazon
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2002
• Địa điểm: Hà Nội

• 1. CHƯƠNG 1: CẤU TẠO CỦA DÃY ARYLIĐEN
• 1.1. Cấu tạo của các dị vòng năm cạnh
• 1.2. Cấu tạo của dị vòng DITIIH
• 1.3. Tính chất của các dị vòng năm cạnh
• 1.4. Phản ứng thế electrophin
• 1.5. Phản ứng thế nucleophin và thế ØỐc
• 1.6. Tính chất phổ của các dị vòng thơm
• 1.7. Tính chất phổ của dị vòng năm cạnh
• 1.8. Tính chất phổ của dị vòng piridin
• 1.9. Tổng hợp và các tính chất phổ của các hidrazon
• 1.10. Các phương pháp tổng hợp hidrazon
• 1.11. Hoạt tính sinh học của các hidrazon
• 1.12. Kết quả và thảo luận
• 1.13. Tổng hợp các chất đầu
• 2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT ARYLIDEN-P- TOLUENSUNFONYLHIDRAZON
• 2.1. Tổng hợp p-bromanilin
• 2.2. Tổng hợp 5-nitrofurotoi
• 2.3. Tổng hợp 5-bromfurotoi
• 2.4. Tổng hợp 5-iotfurotoi
• 2.5. Tổng hợp các 5-arylfurotoi
• 2.6. Tổng hợp các hidrazon
• 2.7. Tổng hợp các arylsunfonylhidrazon chứa nhân dị vòng furan
• 2.8. Tổng hợp các arylsunfonylhidrazon chứa nhân dị vòng piridin
• 2.9. Tổng hợp các arylsunfonylhidrazon chứa nhân benzen
• 2.10. Quang phổ của các arylsunfonylhidrazon
• 2.11. Phổ hồng ngoại
• 2.12. Thử hoạt tính sinh học của một số hidrazon
• MỞ ĐẦU

I. Tổng quan về nghiên cứu cấu tạo dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon

Nghiên cứu về dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon là một lĩnh vực quan trọng trong khoa học tổng hợp. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc hóa học độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc hiểu rõ về cấu tạo và tính chất của chúng sẽ giúp phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn.

1.1. Định nghĩa và vai trò của arylidenptoluensunfonylhidrazon

Dẫn xuất aryliđenptoluensunfonylhidrazon là sản phẩm của phản ứng giữa aryl và hydrazon. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác, đặc biệt trong lĩnh vực dược phẩm.

1.2. Lịch sử nghiên cứu và phát triển

Nghiên cứu về hydrazon đã bắt đầu từ thế kỷ 19, nhưng đến nay, các dẫn xuất mới vẫn đang được phát triển. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng chúng có hoạt tính sinh học mạnh mẽ.

II. Thách thức trong nghiên cứu cấu tạo dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng việc nghiên cứu cấu tạo hóa học của các dẫn xuất này gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ ổn định của hợp chất, khả năng phản ứng và tính chọn lọc trong tổng hợp là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Độ ổn định của các dẫn xuất

Độ ổn định của dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của chúng. Các yếu tố như điện tích và sự phân bố electron có thể ảnh hưởng đến tính chất này.

2.2. Khả năng phản ứng và tính chọn lọc

Khả năng phản ứng của các dẫn xuất này với các tác nhân khác nhau là một thách thức lớn. Tính chọn lọc trong các phản ứng hóa học cũng cần được cải thiện để đạt được hiệu quả cao hơn.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon hiệu quả

Để tổng hợp dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon, nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển. Các phương pháp này không chỉ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp mà còn nâng cao hiệu suất sản phẩm cuối cùng.

3.1. Phương pháp tổng hợp truyền thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng các phản ứng giữa aryl và hydrazon. Tuy nhiên, hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm thường không cao.

3.2. Phương pháp tổng hợp hiện đại

Các phương pháp hiện đại như tổng hợp bằng xúc tác hoặc sử dụng công nghệ nano đang được nghiên cứu để cải thiện hiệu suất và độ tinh khiết của dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon.

IV. Ứng dụng thực tiễn của dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon trong y học

Các dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng khuẩn và kháng nấm. Nghiên cứu cho thấy chúng có hoạt tính sinh học mạnh mẽ, mở ra nhiều cơ hội mới trong điều trị bệnh.

4.1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm mạnh mẽ, làm cho chúng trở thành ứng viên tiềm năng cho các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong phát triển thuốc

Các hợp chất này đang được nghiên cứu để phát triển thành thuốc điều trị cho nhiều bệnh lý khác nhau, từ nhiễm trùng đến các bệnh lý mãn tính.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon

Nghiên cứu về dẫn xuất arylidenptoluensunfonylhidrazon đang mở ra nhiều triển vọng mới trong lĩnh vực khoa học tổng hợp và y học. Việc hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của chúng sẽ giúp phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn và ứng dụng rộng rãi hơn trong thực tiễn.

5.1. Tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu trong lĩnh vực này sẽ tiếp tục phát triển, với nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học và công nghiệp. Các phương pháp tổng hợp mới sẽ được phát triển để nâng cao hiệu quả.

5.2. Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của các phản ứng tổng hợp, cũng như khám phá thêm về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này.

Tổng quan nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, các hợp chất hidrazon và dẫn xuất aryliden-p-toluensulfonylhidrazon đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học và ứng dụng công nghiệp dược phẩm. Theo ước tính, các hợp chất này được sử dụng rộng rãi trong điều chế indol, pyrazol, oxazol, tetrazol và các hợp chất hữu cơ chứa nitơ khác, đồng thời có khả năng tạo phức với nhiều kim loại như Fe, Cu, Co, Ni, Al, Zn, góp phần phát triển thuốc thử phân tích và thuốc nhuộm. Tuy nhiên, nghiên cứu về cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này vẫn còn nhiều hạn chế, đặc biệt là các dẫn xuất chứa nhân dị vòng như furan, pirol, thiophen, piridin và phenyl.

Mục tiêu của luận văn là tổng hợp một dãy các aryliden-arylsulfonylhidrazon chứa nhân dị vòng đa dạng, nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu tạo phân tử với tính chất phổ (phổ khối, phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại) và đánh giá hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội trong giai đoạn 2000-2002, nhằm đóng góp vào việc phát triển các hợp chất hữu cơ có tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và công nghiệp hóa chất.

Kết quả nghiên cứu không chỉ làm rõ cơ chế phản ứng và đặc điểm cấu trúc của các hợp chất hidrazon mà còn cung cấp dữ liệu phổ học quan trọng, đồng thời xác định được các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm mạnh, góp phần mở rộng ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Thuyết orbital phân tử (MO): Giải thích cấu trúc electron và tính thơm của các dị vòng năm cạnh như furan, pirol, thiophen, cũng như dị vòng sáu cạnh piridin. Theo đó, các dị vòng này có hệ thống electron π liên hợp, thỏa mãn công thức tính thơm của Hückel với 6 electron π, tạo nên sự ổn định và đặc tính hóa học đặc trưng.
• Lý thuyết cộng hưởng và lai tạo cấu trúc: Mô tả sự phân bố điện tích và ảnh hưởng của các dạng cộng hưởng giới hạn đến tính chất hóa học của các dị vòng và dẫn xuất hidrazon.
• Mô hình phản ứng thế electrophin và nucleophin: Giải thích cơ chế phản ứng thế trên các dị vòng thơm, xác định vị trí ưu tiên tấn công của các tác nhân electrophin và nucleophin dựa trên phân bố mật độ electron và hiệu ứng cảm ứng của dị tố.
• Khái niệm phổ học (phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại, phổ khối): Sử dụng để phân tích cấu trúc và xác định các nhóm chức trong phân tử, đồng thời đánh giá mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp.

Các khái niệm chính bao gồm: dị vòng thơm, hidrazon, aryliden-p-toluensulfonylhidrazon, phản ứng thế electrophin, phản ứng thế nucleophin, phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại, phổ khối.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Dữ liệu được thu thập từ các phản ứng tổng hợp trong phòng thí nghiệm, kết quả phân tích phổ (UV-Vis, IR, MS) và thử nghiệm hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn và nấm.
• Phương pháp tổng hợp: Các hợp chất được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ andehit với arylhidrazin hoặc hidrazin trong môi trường kiềm, sử dụng xúc tác CH₃COONa, kiểm soát pH và nhiệt độ để tối ưu hiệu suất. Các dẫn xuất dị vòng được tổng hợp qua các bước halogen hóa, nitro hóa, và phản ứng ghép đôi diazoni.
• Phương pháp phân tích: Phổ tử ngoại được đo để xác định bước sóng hấp thụ cực đại và đánh giá sự liên hợp trong phân tử; phổ hồng ngoại dùng để xác định các nhóm chức và dao động đặc trưng; phổ khối giúp xác định công thức phân tử và cơ chế phân mảnh.
• Thử nghiệm hoạt tính sinh học: Thực hiện trên các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và nấm mốc với các nồng độ khác nhau (100 µg/ml, 50 µg/ml, 25 µg/ml, 12 µg/ml) để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC).
• Cỡ mẫu và timeline: Tổng hợp và phân tích hơn 30 hợp chất aryliden-p-toluensulfonylhidrazon chứa các nhân dị vòng khác nhau, tiến hành trong khoảng thời gian 18 tháng từ 2000 đến 2002.

Phương pháp chọn mẫu dựa trên tính đa dạng của nhân dị vòng và nhóm thế để đánh giá ảnh hưởng cấu trúc đến tính chất phổ và hoạt tính sinh học.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp thành công dãy aryliden-p-toluensulfonylhidrazon đa dạng
   Hơn 30 hợp chất được tổng hợp với hiệu suất từ 29% đến 75%, trong đó các hợp chất chứa nhân furan, thiophen và piridin có hiệu suất trung bình khoảng 40-70%. Ví dụ, 5-iotfufurol đạt hiệu suất 79%, 5-bromfufurol đạt 70%, và một số aryliden-p-toluensulfonylhidrazon chứa nhân furan có hiệu suất 45-75%.

2. Phân tích phổ tử ngoại cho thấy sự dịch chuyển hấp thụ cực đại về phía sóng dài khi tăng liên hợp
   Các hợp chất hidrazon có bước sóng hấp thụ cực đại (λ_max) tăng từ 222 nm (hidrazon không liên hợp) đến 385 nm (hidrazon có nhóm nitro phenyl liên hợp). Ví dụ, 5-nitrofufuryliden-p-toluensulfonylhidrazon có λ_max = 355 nm, trong khi 5-(p-nitrophenyl)fufuryliden-p-toluensulfonylhidrazon có λ_max = 385 nm.

3. Phổ hồng ngoại xác nhận sự chuyển hóa từ cacbonyl sang hidrazon
   Dao động đặc trưng của nhóm C=O (1740-1685 cm⁻¹) không còn xuất hiện, thay vào đó là dao động v_c=N (1650-1610 cm⁻¹) và dao động v_NH (3310-2850 cm⁻¹). Các dao động đặc trưng của nhân dị vòng và nhóm thế cũng được quan sát rõ ràng, chứng tỏ cấu trúc hidrazon được hình thành chính xác.

4. Hoạt tính sinh học nổi bật của một số hợp chất chứa nhóm nitro
   5-nitrofufuryliden-p-toluensulfonylhidrazon thể hiện hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm mạnh, ức chế được 7/8 loại vi sinh vật thử nghiệm với MIC thấp. Các hợp chất khác như 2-thienyliđen-p-toluensulfonylhidrazon và benzyliđen-p-toluensulfonylhidrazon cũng có hoạt tính kháng vi sinh vật nhưng ở mức độ thấp hơn, cho thấy cấu trúc phân tử và nhóm thế ảnh hưởng rõ rệt đến hoạt tính sinh học.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân của sự dịch chuyển bước sóng hấp thụ trong phổ tử ngoại được giải thích bởi sự tăng cường liên hợp π trong phân tử khi nhóm thế có khả năng liên hợp như nitro phenyl được gắn vào nhân dị vòng. Điều này làm giảm năng lượng chuyển tiếp electron, dẫn đến bước sóng hấp thụ dài hơn. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về ảnh hưởng của nhóm thế lên phổ tử ngoại của hợp chất hữu cơ.

Phổ hồng ngoại cho thấy sự biến đổi rõ rệt từ nhóm cacbonyl sang nhóm azometin (C=N), chứng tỏ phản ứng ngưng tụ diễn ra hiệu quả và sản phẩm thu được có cấu trúc mong muốn. Sự xuất hiện các dao động đặc trưng của nhóm sulfonyl và nhân dị vòng cũng xác nhận tính đa dạng cấu trúc của các hợp chất tổng hợp.

Hoạt tính sinh học mạnh của các hợp chất chứa nhóm nitro phù hợp với báo cáo của ngành về vai trò của nhóm nitro trong tăng cường khả năng kháng khuẩn và kháng nấm. Sự khác biệt về hoạt tính giữa các hợp chất cũng phản ánh ảnh hưởng của nhân dị vòng và nhóm thế đến khả năng tương tác với vi sinh vật, mở ra hướng nghiên cứu phát triển thuốc mới.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu suất tổng hợp các hợp chất, bảng tổng hợp bước sóng hấp thụ cực đại và MIC của các hợp chất thử nghiệm, giúp minh họa rõ ràng mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tăng cường nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất hidrazon có nhóm thế nitro và halogen
   Để nâng cao hoạt tính sinh học, cần mở rộng tổng hợp các hợp chất chứa nhóm nitro, brom, iot với nhân dị vòng đa dạng, tập trung vào tối ưu hóa điều kiện phản ứng nhằm tăng hiệu suất trên 75%. Thời gian thực hiện dự kiến 12-18 tháng, do các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ đảm nhiệm.

2. Phát triển phương pháp phân tích phổ hiện đại kết hợp với mô phỏng tính toán
   Áp dụng phổ NMR, phổ Raman và mô phỏng lý thuyết để phân tích cấu trúc chi tiết và dự đoán tính chất vật lý hóa học, giúp hiểu sâu hơn về mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính. Thời gian thực hiện 6-12 tháng, phối hợp giữa phòng thí nghiệm và nhóm chuyên gia tính toán.

3. Mở rộng thử nghiệm hoạt tính sinh học trên đa dạng chủng vi sinh vật và mô hình tế bào
   Thực hiện đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng đa dạng hơn, đồng thời thử nghiệm độc tính và hiệu quả trên mô hình tế bào để đánh giá tiềm năng dược phẩm. Thời gian 12 tháng, phối hợp với phòng thí nghiệm sinh học phân tử.

4. Ứng dụng các hợp chất tổng hợp trong phát triển thuốc thử phân tích và thuốc nhuộm
   Khai thác khả năng tạo phức với kim loại và màu sắc đặc trưng của các hợp chất để phát triển thuốc thử phân tích và thuốc nhuộm mới, tăng giá trị ứng dụng công nghiệp. Thời gian 12-24 tháng, phối hợp với các doanh nghiệp hóa chất và dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ và dược phẩm
   Có thể sử dụng kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc để phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, phục vụ nghiên cứu thuốc kháng khuẩn, kháng nấm.

2. Giảng viên và sinh viên ngành hóa học, dược học
   Tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp tổng hợp hidrazon, phân tích phổ và ứng dụng trong nghiên cứu hóa học hữu cơ, giúp nâng cao kiến thức chuyên môn và kỹ năng thực hành.

3. Doanh nghiệp sản xuất hóa chất và dược phẩm
   Có thể áp dụng quy trình tổng hợp và đánh giá hoạt tính để phát triển sản phẩm mới, đặc biệt trong lĩnh vực thuốc thử phân tích và thuốc nhuộm công nghiệp.

4. Phòng thí nghiệm phân tích và kiểm nghiệm
   Sử dụng dữ liệu phổ học và phương pháp phân tích để xác định cấu trúc và chất lượng các hợp chất hữu cơ phức tạp, hỗ trợ công tác kiểm nghiệm và nghiên cứu phát triển.

Câu hỏi thường gặp

1. Hidrazon là gì và tại sao nó quan trọng trong hóa học hữu cơ?
   Hidrazon là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ giữa andehit hoặc xeton với hidrazin hoặc arylhidrazin. Chúng là trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học và ứng dụng trong dược phẩm, thuốc nhuộm.

2. Phương pháp tổng hợp aryliden-p-toluensulfonylhidrazon được thực hiện như thế nào?
   Phương pháp chính là ngưng tụ andehit dị vòng với arylhidrazin trong môi trường kiềm có xúc tác CH₃COONa, kiểm soát pH và nhiệt độ để tối ưu hiệu suất, sau đó tinh chế sản phẩm qua kết tinh.

3. Các nhóm thế như nitro và halogen ảnh hưởng thế nào đến hoạt tính sinh học của hidrazon?
   Nhóm nitro và halogen làm tăng khả năng kháng khuẩn, kháng nấm nhờ tăng tính liên hợp và khả năng tương tác với vi sinh vật, dẫn đến hoạt tính sinh học mạnh hơn so với các hợp chất không có nhóm thế này.

4. Tại sao phổ tử ngoại của các hợp chất hidrazon có sự dịch chuyển bước sóng hấp thụ?
   Sự dịch chuyển này do sự tăng cường liên hợp π trong phân tử khi nhóm thế có khả năng liên hợp được gắn vào nhân dị vòng, làm giảm năng lượng chuyển tiếp electron, dẫn đến bước sóng hấp thụ dài hơn.

5. Hoạt tính sinh học của các hợp chất được đánh giá như thế nào trong nghiên cứu?
   Hoạt tính được đánh giá qua thử nghiệm ức chế sự phát triển của các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương và nấm mốc ở nhiều nồng độ khác nhau, xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) để so sánh hiệu quả.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công hơn 30 hợp chất aryliden-p-toluensulfonylhidrazon chứa nhân dị vòng furan, pirol, thiophen, piridin và phenyl với hiệu suất từ 29% đến 79%.
• Phân tích phổ tử ngoại, hồng ngoại và phổ khối xác nhận cấu trúc và mối quan hệ giữa cấu tạo phân tử với tính chất phổ của các hợp chất.
• Một số hợp chất chứa nhóm nitro thể hiện hoạt tính sinh học mạnh, có khả năng kháng khuẩn và kháng nấm vượt trội.
• Kết quả nghiên cứu góp phần làm rõ cơ chế phản ứng, đặc điểm cấu trúc và tiềm năng ứng dụng của các hợp chất hidrazon trong dược phẩm và công nghiệp hóa chất.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu tổng hợp, phân tích phổ hiện đại và thử nghiệm hoạt tính sinh học để phát triển các hợp chất có giá trị ứng dụng cao hơn.

Tiếp theo, cần triển khai nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động sinh học và phát triển quy trình tổng hợp quy mô lớn. Mời các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm hợp tác để ứng dụng kết quả nghiên cứu vào thực tiễn.