Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BẠCH CẦU CẤP TRẺ EM 1. Lịch sử bệnh Năm 1825, Alfred Velpeau mô tả những ca lâm sàng có tăng bạch cầu kéo dài nhưng không có nhiễm trùng [82],[127]. Vào năm 1847, Virchow đã dùng thuật ngữ “bệnh bạch cầu” để mô tả những tình trạng trên.
Vào nửa sau của thế kỷ 19, Ernst Neumann ở Đức đã phân biệt được thể cấp tính và mạn tính của bệnh bạch cầu, cũng như các biến thể mà sau này được nhận ra là dòng tủy và dòng lympho. Vào năm 1900, Otto Naegeli đã phân biệt được nguyên tủy bào và nguyên bào lympho [119]. Vào đầu những năm 1950, thuốc 6-MP và vinblastine đã được ra đời và được FDA chấp nhận. Những thành công này đã khuyến khích Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ thành lập trung tâm phục vụ hóa trị liệu ung thư vào năm 1955.
Vào cuối những năm 1950, James Holland và cộng sự lý luận rằng tế bào ung thư cần kết hợp nhiều loại hóa trị để tránh đột biến và tái phát [52],[54]. Holland, Freireich, Frei, và các đồng nghiệp đã phát triển phác đồ kết hợp POMP (prednisone, vincristine, methotrexate và 6-MP) và đạt được một số ca lui bệnh lâu dài và chữa lành được bệnh bạch cầu dòng lympho ở trẻ em, khởi đầu kỷ nguyên mới của việc kết hợp hóa trị liệu [53]. Từ đó đến nay, các nhà khoa học không ngừng tìm kiếm các biện pháp điều trị tối ưu cho trẻ bị BCC. Tần suất mắc bệnh Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp vào khoảng 46,7 ca/1 triệu đối với các trẻ ở Châu Âu, dao động trong khoảng 30-60 ca/1 triệu.
Tại các nước thuộc vùng Tây và Đông Âu, có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn. Tần suất này dao động giữa các quốc gia khác nhau. Tần suất mắc bệnh từ 35 ca/1 triệu tại Israel và lên đến 60 ca/1 triệu tại Ý và Malta [13]. 3 Tại các nước Châu Âu, BCCDL chiếm khoảng 80% trong tất cả các bệnh bạch cầu cấp.
Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 40 ca/1 triệu trẻ tại các nước Tây Âu công nghiệp hóa, và tần suất từ 30-35 ca/1 triệu trẻ tại các nước Đông Âu, nhưng tỷ lệ này thấp hơn, dưới 20 ca/1 triệu trẻ ở các nước Châu Phi cận Sahara [39]. Tần suất này vẫn thấp hơn ở một vài địa điểm ở Nhật Bản, tần suất 21 ca/1 triệu trẻ ở Osaka, và thậm chí 17,1 và 16,4 ca/ 1 triệu trẻ ở Kanagawa và Miyagi [121]. Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 2500-3000 ca mắc mới BCCDL, với tỷ lệ khoảng 3,4 ca/100. Tỷ lệ mắc khác nhau trên thế giới, và tỷ lệ này bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như: chẩn đoán và báo cáo số liệu bệnh nhân khác nhau [162].
Đỉnh cao thường gặp ở trẻ từ 2-5 tuổi, và có sự khác biệt với bạch cầu cấp dòng tủy, không có đỉnh cao mắc bệnh. Nam mắc bệnh nhiều hơn nữ [176]. Theo một số nghiên cứu, tần suất bị bạch cầu cấp có xu hướng gia tăng. Tỷ lệ mắc tăng từ 25/1 triệu dân vào năm 1975 và tăng cho đến 41 ca/1 triệu dân vào năm 2015 [50].
Đối với BCCDT, chiếm tỷ lệ khoảng 20% trong tất cả các bệnh BCC, với tỷ lệ khoảng 5-9 ca/1 triệu trẻ hàng năm [138], và số lượng thống kê thô khoảng 2 tỷ trẻ em trên thế giới, nên số lượng mắc hàng năm khoảng 16. Tỷ lệ mắc hàng năm khác nhau trên thế giới, cũng như có sự khác biệt giữa các chủng tộc và giới tính. Tần suất bị BCCDT cũng khác nhau theo lứa tuổi, với tỷ lệ 18,4 ca trên 1 triệu dân đối với trẻ dưới 1 tuổi, 4,3 trên 1 triệu dân ở trẻ từ 5-9 tuổi, và 7,7 trên 1 triệu dân từ 10-14 tuổi [138]. Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm khác nhau rõ rệt giữa BCCDL và BCCDT, cũng như có sự khác nhau giữa các quốc gia trên thế giới.
Tỷ lệ sống toàn bộ sau 5 năm đối với BCCDL tại Brazil là 69,8% [101], và tỷ lệ này lên đến 94,3% tại bệnh viện nghiên cứu trẻ em tại St Jude, Mỹ [72]. Đối với BCCDT, tỷ lệ sống không bệnh sau 5 năm khá thấp, chiếm tỷ lệ 37,8% tại Brazil [101], lên đến 50% tại Nhật Bản [145]. Tại Bệnh viện Nhi đồng II, thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận của Bùi Thị Mỹ Hương, có 68 bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy từ 1/2011 đến tháng 5/2016. Tuổi trung bình 5,0 ± 3,9 tuổi [5].
4 Tại Bệnh viện Trung ương Huế và bệnh viện Sản Nhi Đà Nẵng, qua nghiên cứu số liệu trong vòng 5,5 năm (2014-2019), cho thấy bệnh BCCDL chiếm tỷ lệ 46,4%, bệnh BCCDT chiếm tỷ lệ 20,1% trong tất cả các bệnh ung thư nhập viện. Tỷ lệ nam/nữ lần lượt là 1,83/1 và 1,61/1 [115]. Tỷ lệ tử vong đối với BCCDL trong 10 năm từ 2008-2018 là 31,1% [89]. Tỷ lệ tái phát đối với BCCDL trong thời gian từ 2012 đến 2018 là 16,7% [170].
Đối với BCCDT, thời gian sống toàn bộ và sống không bệnh trong vòng 3 năm vẫn đạt tỷ lệ quá thấp, với tỷ lệ lần lượt là 23,2% và 20,2% [90]. Nguyên nhân gây bệnh Nguyên nhân gây bệnh bệnh bạch cầu cấp trẻ em vẫn chưa được xác định một cách chính xác. Có dưới 10% các trường hợp có thể giải thích nguyên nhân gây bệnh, và hơn 90% trường hợp vẫn chưa tìm được nguyên nhân gây bệnh [30]. Các giả thuyết về bệnh sinh bạch cầu cấp tập trung chủ yếu vào hai yếu tố chính là biến đổi di truyền và tác động của môi trường sống.
Vai trò của các yếu tố môi trường Tiếp xúc với bức xạ ion Tiếp xúc với bức xạ ion có thể dẫn đến các đột biến DNA, mất đoạn hoặc chuyển đoạn bằng cách gây ra đứt sợi đôi trong các tế bào gốc tạo máu theo cách phụ thuộc vào liều tác động. Bức xạ ion hóa tác động lên bạch cầu đã được xác nhận, nhất là sau các vụ ném bom nguyên tử trong chiến tranh thế giới thứ II [16]. Tiếp xúc với benzen, thuốc trừ sâu Phơi nhiễm cá nhân với các tác nhân gây ung thư, như thuốc trừ sâu, các sản phẩm xăng dầu, benzen, các kim loại nặng, được báo cáo làm tăng nguy cơ bị BCCDT [58]. Lối sống Bên cạnh việc tiếp xúc với hóa chất, lối sống có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển bệnh BCC.
Các nghiên cứu cho thấy thừa cân và hút thuốc làm tăng nguy cơ mắc BCC [33],[129]. Nồng độ cồn tích lũy của ba mẹ có thể làm tăng nguy cơ phát triển bạch cầu cấp ở trẻ em [155]. 5 Điều trị hóa chất trước đó Việc sử dụng hóa chất ở những bệnh nhân ung thư cũng là một trong những nguyên nhân gây nên ung thư thứ phát, trong đó có BCCDT. Đối với BCCDL, chưa có bằng chứng rõ ràng.
Nguy cơ và thời gian phát triển BCCDT thứ phát khác nhau tùy thuộc vào loại hóa chất sử dụng. Nhóm ung thư thứ phát BCCDT thường phát triển sau 3-5 năm tiếp xúc với hóa chất, mặc dầu có một số ca được báo cáo 10-12 năm sau đó [22]. Cả liều tích lũy cũng như thời gian tiếp xúc với các hóa chất có mối liên hệ với sự phát triển thứ phát BCCDT [97]. Thêm vào đó, một thành phần quan trọng làm tăng nguy cơ đối với các đột biến ngoại sinh là khả năng của người bị phơi nhiễm để chuyển hóa hoặc giải độc các hợp chất đó dựa trên nền tảng bộ gen của họ [163].
Nhiễm virus Một số virus, đặc biệt là nhóm retro-virus, được phát hiện là nguyên nhân gây ung thư ở các động vật thí nghiệm, bao gồm cả bạch cầu cấp [23]. Tuy nhiên, vẫn chưa có chứng minh rõ ràng về retro-virus gây nên bạch cầu cấp dòng tủy ở người. Vai trò của các biến đổi di truyền Các tổn thương di truyền gây ra các biến đổi ác tính vẫn chưa được hiểu rõ. Việc xác định và làm sáng tỏ các hậu quả chức năng của chuyển đoạn t(15;17) trong bạch cầu cấp tiền tủy bào đã khơi lên niềm hy vọng cho những thể khác của bạch cầu cấp, đặc biệt là những chuyển đoạn như t(8;21) trong bệnh BCCDT hay t(9;22) trong bệnh BCCDL, những tổn thương di truyền tương tự có thể được xác định để giải thích sinh lý bệnh và nhắm mục tiêu cho các điều trị cụ thể [135].
Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, một biến đổi di truyền đơn lẽ không đủ để tiến triển thành bạch cầu cấp, thay vào đó cần có một loạt các biến đổi di truyền. Các biến đổi di truyền này nhằm vào các gen liên quan đến các quá trình tế bào khác nhau [72]. Một số hội chứng di truyền làm tăng tỷ lệ nhiễm BCC. Các hội chứng đó bao gồm: hội chứng Down, hội chứng Klinefelter, hội chứng Patau, hội chứng Shwachman, hội chứng Kostman, hội chứng thất điều-giãn mạch, hội chứng thiếu máu Fanconi, hội chứng Li-Fraumeni, u xơ thần kinh [69].
Chi tiết các biến đổi gen sẽ trình bày ở phần 1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH BẠCH CẦU CẤP 1. Đặc điểm lâm sàng Các biểu hiện lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp liên quan đến ba cơ chế bệnh lý chính: tủy xương bị suy do sự thâm nhiễm quá mức của các tế bào non ác tính (blast), sự thâm nhiễm tế bào non ác tính đến các cơ quan, mô, và các tế bào u giải phóng ra các cytokine gây nên các biểu hiện toàn thân. Các triệu chứng tủy xương bị suy Hội chứng thiếu máu Lâm sàng trẻ mệt mỏi, đau đầu, ăn uống kém, ít tập trung, hay ngủ gà, hoạt động chân tay không hiệu quả.
Thăm khám thấy da xanh xao, niêm mạc mắt nhợt nhạt, lòng bàn tay nhợt hoặc rất nhợt. Nếu trẻ thiếu máu nặng, có thể nghe tiếng thổi tâm thu rõ ở vùng trước tim [65]. Hội chứng xuất huyết Có thể biểu hiện dưới nhiều hình thái khác nhau: Bầm tím (50%), đốm xuất huyết (42%), xuất huyết dưới da (26%), xuất huyết niêm mạc, chảy máu lợi (25%) [37],[128]. Một số trường hợp xuất hiện xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết phổi hay xuất huyết hệ thần kinh trung ương.
Sốt và nhiễm khuẩn Nhiễm trùng gặp trong 49% trường hợp, trong đó nhiễm trùng đường hô hấp chiếm tỷ lệ 22%, nhiễm trùng đường tiểu chiếm tỷ lệ 20% và đau họng gặp trong 11% [37]. Các triệu chứng do tăng sinh ác tính và thâm nhiễm Tế bào ung thư có thể xâm nhập vào bất cứ cơ quan nào trong cơ thể, gây ra các rối loạn về cấu trúc và chức năng của cơ quan đó và gây ra các triệu chứng lâm sàng liên quan như: Gan, lách, hạch lớn. Đau nhức xương. Thâm nhiễm da, niêm mạc.