Chương 1 NỘI DUNG 1. ĐẠI CƯƠNG BỆNH XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG 1. Dịch tễ Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT, SSc) được mô tả gần 3000 năm trước. Trong một thời gian dài, triệu chứng lâm sàng chủ yếu của XCBHT được mô tả là thương tổn da.
Tuy nhiên, sau đó, các nghiên cứu đã khẳng định bệnh XCBHT không chỉ có thương tổn da mà còn có những thương tổn cơ quan nội tạng khác: phổi, thận, hệ thống tiêu hóa, cơ xương khớp… [16], [17], [18], [19], [20], [21]. XCBHT phân bố rộng rãi khắp thế giới, có thể xuất hiện ở mọi chủng tộc, tỷ lệ lưu hành khoảng 31-88 trường hợp/ 1 triệu người, hay gặp ở độ tuổi 40-50 [18], [22]. Ở Việt Nam, bệnh XCBHT đứng thứ 2 sau lupus ban đỏ hệ thống trong nhóm bệnh tổ chức liên kết tự miễn. Tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ năm 2009 đến 2013 có 2296 lượt bệnh nhân XCB vào khám, chiếm 0,21% tổng số khám, tương ứng với 21,1% tổng số bệnh nhân bệnh tổ chức liên kết vào khám.
Số lượt bệnh nhân nhập viện là 353 lượt, chiếm 3,3% tổng lượt nhập viện và tương ứng với 34,8% số lượt bệnh nhân bệnh tổ chức liên kết phải nhập viện. Như vậy, mặc dù tỷ lệ bệnh không quá cao nhưng bệnh thường nặng, phải nhập viện điều trị, tỷ lệ tử vong cao [23]. Phân loại Theo phân loại hay sử dụng nhất, XCBHT được phân thành các thể lâm sàng sau [24]. - XCBHT thể lan toả (diffuse cutaneous systemic sclerosis - dcSSc): được đặc trưng bởi thương tổn dày da lan đến trên khuỷu tay và đầu gối.
Bệnh 4 nhân có nguy cơ cao xuất hiện thương tổn nội tạng, đặc biệt là thương tổn phổi, tim và thận. XCBHT thể lan toả tiến triển nhanh có tỷ lệ sống thấp hơn nhiều bệnh ung thư. Vì vậy, vấn đề quan trọng nhất trong thể này là chẩn đoán và quản lý sớm. - XCBHT thể giới hạn (limited cutaneous systemic sclerosis - lcSSc): được đặc trưng bởi thương tổn dày da bị giới hạn ở đầu ngón lan đến gần khuỷu tay và gần đầu gối.
Bệnh thường có biểu hiện mạch máu bao gồm hiện tượng Raynaud nặng, giãn mạch da và ít gặp hơn là tăng áp lực động mạch phổi (PAH - Pulmonary arterial hypertension). Thể bệnh này thường phối hợp với hội chứng CREST bao gồm lắng đọng calci ở da (calcinosis cutis), hiện tượng Raynaud (Raynaud phenomenon), rối loạn nhu động thực quản (Esophageal dysmotility), xơ cứng đầu ngón (Sclerodactyly) và giãn mạch (Telangiectasia). - XCBHT không có xơ cứng da (systemic sclerosis sine scleroderma): Đây là một thể hiếm gặp trong XCBHT và đặc trưng bởi biểu hiện mạch máu điển hình và xơ hoá nội tạng mà không có thương tổn da. Tiên lượng của thể này tương tự với thể giới hạn.
- XCBHT phối hợp với các bệnh tự miễn khác (Overlap syndromes): Bệnh nhân có một số biểu hiện của XCBHT (hoặc xơ cứng bì khu trú ít gặp hơn) phối hợp với biểu hiện của các bệnh tự miễn khác (lupus ban đỏ hệ thống, viêm bì cơ hoặc viêm khớp dạng thấp). Thể lâm sàng này đặt ra một vấn đề khó khăn trong điều trị và có thể phối hợp với nhiều cơ chế bệnh sinh phức tạp. Điều trị bệnh nhân overlap cần phải theo hướng dẫn điều trị phối hợp với bệnh đi kèm (viêm khớp, viêm cơ…). Diễn biến tự nhiên hay gặp của XCBHT được chia làm 3 dưới nhóm: giai đoạn sớm, giai đoạn trung gian và giai đoạn muộn.
Nhiều nghiên cứu lấy mốc giai đoạn sớm của bệnh là trong vòng 3 năm từ khi bệnh khởi phát [8], 5 [12], [25]. Trong giai đoạn này, bệnh nhân XCBHT thể lan toả thường tiến triển dày da, cứng khớp, thương tổn đường tiêu hoá, bệnh phổi kẽ (ILD - Interstitial lung disease), bệnh tim và cơn kịch phát thận [8]. Dày da trong XCBHT thể lan toả thường bắt đầu thoái lui ở giai đoạn trung gian (3-6 năm) và đặc biệt ở giai đoạn muộn (> 6 năm). Ngược lại, dày da trong XCBHT thể giới hạn thường giới hạn ở các phần xa của chi trong nhiều năm.
Mặc dù thương tổn cứng khớp, ILD và cơn kịch phát thận hiếm gặp, biểu hiện PAH và kém hấp thu có thể gặp trong giai đoạn muộn (> 10 năm) mà không thường gặp trong giai đoạn sớm (< 5 năm) hay giai đoạn trung gian (5-10 năm) của XCBHT thể giới hạn [14], [18], [25]. Sinh bệnh học Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của XCBHT chưa được biết rõ nhưng nhiều nghiên cứu đã thống nhất bệnh gây ra bởi 3 yếu tố chính là tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể, rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn đến tăng sản xuất quá mức và lắng đọng các sợi xơ [1], [26]. Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng là do sự tăng sinh quá mức sợi collagen và các thành phần của tổ chức liên kết bởi nguyên bào sợi, trong đó collagen type V đóng vai trò chủ yếu trong sự cứng và xơ hóa của da [27]. Protocollagen prolin hydroxylase là enzym xúc tác sự chuyển prolin gắn peptid thành hydroxyprolin trong chất protocollagen, tiền chất của collagen.
Men này có vai trò sinh lý trong tổ chức phôi thai và quá trình liền sẹo nhưng tăng quá mức trong XCBHT [28], [29]. Các nghiên cứu đã đưa ra nhiều yếu tố góp phần vào cơ chế bệnh sinh của XCBHT như yếu tố hormon, môi trường, gen, miễn dịch, mạch máu. Yếu tố gen Vai trò của gen trong XCBHT được đề cập trong một số nghiên cứu về các gia đình có người bị bệnh và các cặp sinh đôi. Những người có họ hàng bậc 6 1 bị XCBHT thì nguy cơ mắc bệnh này cao gấp 13 lần so với quần thể chung và có xu hướng có các kháng thể đặc hiệu cho XCBHT.
Vài nghiên cứu đã chỉ ra sự kết hợp của HLA-DRB1*1302, DQB1*0604/0605 ở bệnh nhân có kháng thể fibrillarin, HLA SRB1*0301 ở bệnh nhân có kháng thể kháng Pm-Scl [30].Yếu tố hormon Ảnh hưởng của hormon giới tính đặc biệt là yếu tố nội tiết nữ có liên quan tới quá trình bệnh sinh của bệnh. Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường khởi phát bệnh sau khi sinh đẻ, thai nghén, xẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh nguyệt [31], [32]. Yếu tố môi trường Yếu tố môi trường, nghề nghiệp, dị ứng có liên quan đến bệnh sinh của bệnh XCBHT. Bệnh cũng hay gặp ở những công nhân tiếp xúc hàng ngày với các dung môi hữu cơ, axit, kiềm, sản xuất polivinyecloride.
Điều đáng quan tâm là bệnh XCBHT thường gặp ở những người bệnh mới được tiêm vaccine đậu mùa, thương hàn. hoặc sau khi chiếu tia rơnghen. Vai trò trực tiếp của yếu tố nhiễm trùng như cúm, viêm họng, viêm phổi. còn đang được bàn cãi [35].
Hiện tượng Raynaud và thương tổn mạch máu Hiện tượng Raynaud (Raynaud's phenomenon) được Raynaud quan sát và mô tả vào năm 1863 [36]. Hội chứng này gặp ở 97% số bệnh nhân XCB [37], [38]. Bản chất của hiện tượng này là sự rối loạn vận mạch khi tiếp xúc với tác nhân kích thích như lạnh, căng thẳng, thậm chí thay đổi nhiệt độ ở ngón tay và bàn tay, đôi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi, tai. Đây là biểu hiện 7 lâm sàng đặc trưng nhất trong các rối loạn chức năng mạch máu của XCBHT.
Tuy nhiên, hiện tượng Raynaud có thể gặp trên người bình thường. Trên các bệnh nhân bệnh hệ thống, hiện tượng này có thể diễn ra vài chục năm trước các biểu hiện khác. Các thương tổn mạch máu khác có thể gặp phải trên bệnh nhân XCBHT rất đa dạng: giãn mạch, thay đổi mao mạch vùng quanh móng [39], [40], sẹo rỗ đầu ngón, loét và tắc mạch đầu ngón, loét cẳng chân do rối loạn mạch máu và bệnh lý huyết khối. Trong các thương tổn mạch máu đầu ngón, loét và hoại tử là thương tổn nặng nề nhất, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống và khả năng lao động của bệnh nhân.
Thương tổn dày da Dày da là biểu hiện thường gặp nhất trong các thương tổn của XCBHT. Tình trạng này do sự tăng sinh và tích tụ quá mức collagen ở da. Tính lan tỏa của thương tổn da là tiêu chuẩn chủ yếu để phân thể lâm sàng. Mức độ nặng của thương tổn da cũng liên quan đến độ nặng của thương tổn nội tạng, tiên lượng bệnh và nguy cơ tàn tật [41], [42].1: Phương pháp dồn da đánh giá độ xơ cứng của da 8 Về lâm sàng, thương tổn da trong XCBHT rất phong phú.
Ngoài biểu hiện dày da và các thương tổn da liên quan đến dày da còn có nhiều thương tổn da khác độc lập với dày da [43]: Phù nề lan tỏa bàn tay-bàn chân, xơ cứng đầu ngón, dày da tiến triển, co cứng da tiến triển, bộ mặt đặc trưng, ngắn hãm lưỡi, calci hóa dưới da, co rút, tăng giảm sắc tố, da màu muối tiêu, ngứa… Ảnh 1.2: Thang điểm mRSS [44] Đánh giá độ nặng của thương tổn dày da có ý nghĩa rất quan trọng. Cho đến nay đã có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá thương tổn dày da, trong đó thang điểm mRSS (modified Rodnan skin score) ra đời từ năm 1979 và được cải tiến năm 1993 được sử dụng nhiều nhất [44], [45]. Theo thang điểm mRSS, tổng diện tích bề mặt da được phân chia thành 17 vị trí 9 khác nhau: ngón tay, bàn tay, cẳng tay, cánh tay, bàn chân, chân, đùi, mặt, ngực và bụng. Mỗi vùng, số điểm da được đánh giá bằng cách sờ nắn bằng tay.
Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0-3 bằng cách dồn da giữa ngón cái và ngón trỏ hoặc hai ngón tay cái. Điểm số da là 0 nếu không có thương tổn, là 1 nếu dày nhẹ, là 2 nếu dày vừa phải (dày da, không véo lên được nhưng vẫn di chuyển được) và là 3 nếu dày nặng (da bọc xương, dày da, không véo lên được và không di chuyển được). Tại mỗi vị trí giải phẫu điểm được tính là điểm đại diện của vị trí tức là điểm của vùng chiếm diện tích lớn nhất. Tổng số điểm da là tổng điểm của từng vị trí và điểm tối đa là 51.
Mức độ dày da nên được ghi chép cẩn thận trong tất cả các lần thăm khám. Thương tổn phổi Thương tổn phổi gặp 70% trên bệnh nhân XCBHT biểu hiện dưới 2 bệnh chính: bệnh phổi kẽ và tăng áp lực động mạch phổi. Hai bệnh có thể biểu hiện phối hợp hoặc riêng rẽ [18]. - Bệnh phổi kẽ (Interstitial lung disease - ILD) ILD là thương tổn phổi hay gặp nhất trên bệnh nhân XCBHT.
ILD/XCBHT bao gồm rất nhiều dưới nhóm về mô bệnh học, hay gặp nhất là viêm phế nang kẽ không đặc hiệu và viêm phế nang kẽ thông thường [46]. Bệnh nhân ILD/XCBHT tiên lượng tồi hơn bệnh nhân XCBHT không có thương tổn phổi.