Luận văn ThS: Tổng hợp, chuyển hóa 2-amino-4-aryl-4H-chromen-3-cacbonitril

Luận văn thạc sĩ Hóa hữu cơ trình bày phương pháp tổng hợp và chuyển hóa một số dẫn xuất 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril có hoạt tính sinh học.

• Tác giả: Lê Trần Tiệp
• Người hướng dẫn: TS. Phạm Văn Phong
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hóa Học Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Chuyển Hóa Một Số Hợp Chất 2-Amino-4-Aryl-4H-Chromen-3-Cacbonitril Thế
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất 2 amino 4H chromen

Hợp chất 2-amino-4H-chromen là một lớp hợp chất hữu cơ quan trọng trong lĩnh vực hóa học tổng hợp và dược học. Cấu trúc của chromen bao gồm một vòng benzene nối với một vòng pyran, tạo thành hệ thống heterocyclic có hoạt tính sinh học cao. Những năm gần đây, 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà hóa học do khả năng ứng dụng trong y học và công nghệ. Việc nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa những hợp chất này nhằm tạo ra các dẫn xuất mới có hoạt tính dược học cao hơn.

1.1. Cấu trúc và đặc điểm của chromen

Chromen là một hệ thống heterocyclic bao gồm một vòng benzene ghép với vòng pyran. Cấu trúc này cung cấp nền tảng ổn định cho việc tính năng được tích lũy từ các nhóm thay thế. Nhóm amino ở vị trí 2 và nhóm cacbonitril ở vị trí 3 đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hoạt tính của hợp chất.

1.2. Hoạt tính sinh học của 2 amino 4H chromen

Các hợp chất 2-amino-4H-chromen thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như chống oxy hóa, chống viêm và chống lại các tế bào ung thư. Hoạt tính dược học của những hợp chất này phụ thuộc vào bản chất và vị trí của các nhóm thay thế aryl. Điều này làm cho việc tổng hợp các dẫn xuất có các nhóm thay thế khác nhau trở nên hết sức cần thiết.

II. Phương pháp tổng hợp 2 amino 4H chromen

Có nhiều phương pháp tổng hợp hiện đại được sử dụng để tạo ra hợp chất 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril với hiệu suất cao. Một trong những tiến bộ đáng chú ý là sử dụng chất lỏng ion (ionic liquid) như 2-hydroxy ethyl amoni axetat làm dung môi. Chất lỏng ion cung cấp những lợi ích về môi trường, tính tái sử dụng, và cải thiện hiệu suất phản ứng. Các phương pháp này thường kết hợp các thành phần như resorcinol, aldehyde, và malononitrile dưới điều kiện tối ưu để tạo ra các dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril.

2.1. Sử dụng chất lỏng ion trong tổng hợp

Chất lỏng ion là những hợp chất muối ở dạng lỏng ở nhiệt độ phòng, hoạt động như dung môi xanh hiệu quả. 2-hydroxy ethyl amoni axetat đặc biệt hữu ích trong tổng hợp chromen vì khả năng hòa tan cao, thân thiện với môi trường, và tính tái sử dụng. Việc sử dụng chất lỏng ion không chỉ cải thiện hiệu suất mà còn giảm thiểu tác hại môi trường.

2.2. Các bước phản ứng chính

Tổng hợp 2-amino-4H-chromen thường bao gồm phản ứng một nồi giữa resorcinol, aldehyde thơm, và malononitrile. Các nhóm aryl khác nhau như phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-clorophenyl, và 3-nitrophenyl có thể được thêm vào để tạo dẫn xuất. Điều kiện tối ưu và chất lỏng ion tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng tổng hợp này.

III. Chuyển hóa thành các dẫn xuất pyrazol

Một ứng dụng quan trọng của 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril là chuyển hóa thành các hợp chất pyrazol phức tạp hơn, đặc biệt là 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol. Quá trình này liên quan đến phản ứng với các tác nhân thích hợp như hydrazin hay các dẫn xuất hydrazine. Chuyển hóa này tạo ra các dẫn xuất mới với những tính chất sinh học được cải thiện. Những hợp chất pyrazol này có thể tiếp tục được chuyển hóa để tạo ra các sản phẩm cuối cùng phục vụ cho các ứng dụng dược học và công nghiệp.

3.1. Phản ứng tạo vòng pyrazol

Chuyển hóa 2-amino-4H-chromen thành 1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol thông qua phản ứng với hydrazin derivatives. Phản ứng này là một chuyển hóa chọn lọc tạo ra vòng pyrazol 5 nguyên tử. Các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian, và dung môi ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất chuyển hóa và tính chất của sản phẩm.

3.2. Các dẫn xuất pyrazol với nhóm aryl khác nhau

Bằng cách sử dụng những 2-amino-4-aryl-4H-chromen khác nhau làm chất xuất phát, có thể tạo ra một loạt dẫn xuất 3-amino-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol với các nhóm thay thế khác nhau. Mỗi dẫn xuất pyrazol có hoạt tính sinh học khác nhau, cho phép tối ưu hóa cho các ứng dụng cụ thể.

IV. Bảo vệ nhóm chức và ứng dụng trong tổng hợp carbohydrat

Bảo vệ nhóm chức là một kỹ thuật quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nhằm ngăn chặn phản ứng không mong muốn. Trong bối cảnh tổng hợp 2-amino-4H-chromen, kỹ thuật này được sử dụng để bảo vệ nhóm hydroxy từ các tương tác không mong muốn. Một ứng dụng nổi bật là việc chuyển hóa 3-amino-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol thành các hợp chất kết hợp carbohydrat thông qua việc tạo imines với 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4-furanose. Những hợp chất hybrid này kết hợp lợi ích của cả hai loại phân tử và có tiềm năng ứng dụng trong phát triển dược phẩm và nghiên cứu sinh học.

4.1. Chiến lược bảo vệ nhóm hydroxy

Bảo vệ nhóm hydroxy trong 2-amino-4H-chromen thường được thực hiện bằng cách tạo những acetal hoặc ether tạm thời. Nhóm 7-hydroxy của chromen có hoạt tính cao và cần được bảo vệ trong các phản ứng tiếp theo. Việc sử dụng các reagent bảo vệ phù hợp đảm bảo rằng chỉ những nhóm chức mong muốn mới tham gia phản ứng.

4.2. Tổng hợp hợp chất hybrid chromen carbohydrat

Hợp chất hybrid được tạo thành bằng cách nối 3-amino-4-aryl-1,4-dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol với các sugar derivatives thông qua liên kết imine. Chuyển hóa này tạo ra các phân tử với hoạt tính sinh học đa dạng hơn. Những hợp chất kết hợp này có tiềm năng trong phát triển vaccine và chẩn đoán bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con ngƣời và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đƣơc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con ngƣời và động vật. Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang đƣợc nhiều nhà hóa học chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trò nhƣ làm dung môi hữu cơ lại vừa có thể đóng vai trò nhƣ xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn rất nhiều ƣu điểm nhƣ không gây cháy, khó bay hơi.

Các hợp chất 4H-chromen đƣợc phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông qua sự nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không bền, đặc biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli tƣơng ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ các pyranoflavonoid. Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thƣ….

Nƣớc ta là một nƣớc nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mƣa nhiều, khí hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều đƣợc cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là oligo-hoặc polisaccarit. Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc tƣơng tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit đƣợc gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử.

Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất đƣợc quan tâm hiện nay. Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng nhƣ nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3- 9 cacbonitril +Tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4- dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol. + Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- furanose +Tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3- c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- furanose]imin. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C.

Chất lỏng ion lần đầu tiên đƣợc biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới đƣợc quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó đƣợc xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng nhƣ nƣớc. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ.

Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng nhƣ dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trƣờng khiến chùng ngày càng đƣợc chú ý. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trƣờng, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cƣờng tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò nhƣ một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trƣờng hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thƣờng.

Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion đƣợc sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn nhƣ một số quá trình xảy ra không giải thích đƣợc hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân. Cấu trúc của một số các chất lỏng thƣờng gặp 11 Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thƣờng gặp. Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL đƣợc phân làm 3 nhóm chính:  Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation nhƣ imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,.

Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với các nucleophin.  Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dƣơng là photpho.  Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dƣơng là nguyên tử lƣu huỳnh. Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều nhƣ : acetat (CH3COO-); trifloro-acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2,.

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1. Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó đƣợc đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen và 4H-chromen (Hình 1.

O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Hình 1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã đƣợc báo cáo trong rất nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất đƣợc báo cáo bao gồm 5,7- dimetoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả hai đều đƣợc phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh.

12 CH3 CH3 CH3 O O CH3 O CH3 O O O H3C H3C 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H- chromen Hình 1. 2 Trái ngƣợc với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thƣờng và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này đƣợc phân lập. 7- hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà đƣợc thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis.

Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) đƣợc phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dƣơng. CH3 CH3 O O O H3 C CH3 CH3 HO O H3C CH3 CH3 O O O H3C O Hình 1. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen Hình 1.

Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã đƣợc phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đƣờng ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã đƣợc chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.

CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 CH3 O O H3C O H3C CH3 13 Hình 1. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen đƣợc phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali.

O N NC OH CH3 O CH3 Hình 1. Cromakalim Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động nhƣ là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cƣờng bộ nhớ và chức năng học tập. Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5- dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã đƣợc sử dụng nhƣ là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng nhƣ để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ.

Những phƣơng pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau đây là tóm tắt các phƣơng pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất cả các phƣơng pháp này đều đã đƣợc sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4H-chromen khác nhau. 14 OH R2 CHO NC acid/base R1 + R2 + CN CN O NH2 R1 Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bƣớc đầu hình thành sản phẩm ngƣng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm.

Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H- chromen. Al2O3 NC CN CHO CH2Cl NC 2 CN + CN 2 OH 0,5h 64% NH2 O Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó đƣợc sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phƣơng pháp này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian.

Một ví dụ về ba thành phần ngƣng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4H-chromen. X X CO Et CO2Et Cl MeCOCH2CO2Et Ac2O, H2SO4 2 Na, Et2O 95% OH COMe O CH3 X , 84% OH Phản ứng ngƣng tụ hai bƣớc của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nƣớc của hợp chất trung gian thu đƣợc trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4H-chromen.

COAr H N COPh OH Ac2O,AcOH + 2h, 89% OH O O X X 15 Rƣợu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lƣu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H- chromen hiệu suất cao. OH CH2OH 1700C, 24h + H2C OAc 40% OH O Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phƣơng pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lƣợng dƣ vinyl acetat, dƣới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nƣớc từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình. CH2Br CO2CH3 + - Toluen + Ph3P -C H-CO2CH3 57-580 OCOPh O Ph 6h, 98% Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.

X X AcOH t0, 1h O 79% O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã đƣợc chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on.